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RESPOSTA INFLAMATÓRIA IMUNOLOGIA RESPOSTA INFLAMATÓRIA • A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão. RESPOSTA INFLAMATÓRIA • Os leucócitos (Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos, Monócitos e Linfócitos) e as proteínas plasmáticas normalmente circulam no sangue e são recrutados para os locais de infecção e lesão, onde eles realizam várias funções efetoras que servem para matar os microrganismos e iniciar o reparo do tecido danificado. • Tipicamente, o leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda é o neutrófilo (medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias), mas os monócitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo e podem se tornar a população dominante em algumas reações. RESPOSTA INFLAMATÓRIA • Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais inflamatórios, incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda. A distribuição destes componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos infectados ou danificados. • Essas alterações abrangemmudanças no fluxo sanguíneo para o tecido atribuídas à dilatação arteriolar, adesividade aumentada dos leucócitos circulantes para o revestimento endotelial das vênulas e permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas às proteínas plasmáticas e fluidos. RESPOSTA INFLAMATÓRIA • Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas das células residentes nestes tecidos, tais como os mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e DAMP. • Àmedida que o processo inflamatório se desenvolve, os mediadores podem ser derivados de leucócitos ativados que chegaram recentemente e de proteínas do complemento. RESPOSTA INFLAMATÓRIA • A inflamação aguda pode se desenvolver emminutos a horas e durar por dias. • A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose. • Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o sistema imune adaptativo também pode estar envolvido porque as citocinas produzidas pelas célulasT são potentes indutores da inflamação. • Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais, que é uma resposta crítica para a resposta inflamatória aguda; * CITOCINA = termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante um desencadeamento das respostas imunes. RESPOSTA INFLAMATÓRIA • Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas, embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las. • A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação endócrina). • Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são funcionalmente únicas. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações. CITOCINAS CITOCINAS • As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas. • Três das citocinas pró-inflamatórias mais importantes do sistema imune inato sãoTNF, IL-1 e IL-6. FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF) • O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos. • O nome desta citocina deriva de sua identificação original como uma substância sérica (fator) que causava necrose tumoral, agora conhecido como o resultado da inflamação e trombose de vasos sanguíneos tumorais. • O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β intimamente relacionado, e também denominado linfotoxina. • OTNF é produzido por macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. Interleucina-1 • A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações similares ao TNF. A principal fonte celular de IL-1, assim como de TNF, são os fagócitos monoculares ativados. • Diferentemente do TNF, a IL-1 também é produzida por muitos tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais (p. ex., queratinócitos) e células endoteliais. • Existem duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β, que têm menos de 30% de homologia, mas se ligam aos mesmos receptores celulares e desempenham as mesmas atividades biológicas. A principal forma biologicamente ativa e secretada é a IL-1β. Interleucina-6 • A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que têm ambos os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de célulasT produtoras de IL-17. • A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 eTNF. Outras Citocinas Produzidas durante as Respostas Imunes Inatas • A IL-12 secretada pelas células dendríticas e macrófagos, que estimula a produção de INF-γ pelas células NK e células T, aumenta a citotoxicidade mediada pela célula NK eCTL e promove a diferenciação das célulasTH1; • A IL-15 desempenha importantes funções de estimulação do crescimento e sobrevivência para ambas as células NK e células; • IL-18 aumenta as funções das células NK, similar à IL-12. Recrutamento Celular - Infeccção • O recrutamento de grande número de neutrófilos, seguido pelos monócitos, do sangue para os tecidos tipicamente ocorre como parte da resposta inflamatória aguda às infecções e lesão tecidual. • As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e quimiocinas, todas secretadas nos locais de infecção ou lesão tecidual, têm múltiplos efeitos nas células endoteliais vasculares, leucócitos e medula óssea, que juntos aumentam a chegada local das células que podem lutar contra as infecções e reparar os tecidos Ingestão e Morte de Microrganismos por Fagócitos Ativados • Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose, destruindo-os. • A fagocitose é um processo ativo, dependente de energia de englobamento de grandes partículas (> 0,5 μm em diâmetro) pelas vesículas. As vesículas fagocíticas se fundem com lisossomas, onde as partículas ingeridas são destruídas. Desse modo, os mecanismos de morte, que poderiam potencialmente danificar o fagócito, são isolados do resto da célula. Neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem especificamente microrganismos, e a ligação dos microrganismos a esses receptores é o primeiro passo na fagocitose. Consequências Sistêmicas e Patológicas da Inflamação • TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a respostaimune inata à infecção ou dano tecidual têm efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitas das manifestações clínicas da infecção e da doença inflamatória. Febre • TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal (febre). • Essas citocinas são assim chamadas de pirogênios (i.e., agentes causadores de febre derivados do hospedeiro, para distingui-las do LPS, que foi considerado um pirogênio exógeno [derivado de microrganismo]). *LPS� endotoxina que provoca forte resposta do sist. imune. Macrófagos, monócitos, células dendriticas e linf B que entram em contato com o LPS promovem respostas inflamatórias (febre, vasodilatação e secreções) Reagentes Fígado • IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda, incluindo CRP, SAP e fibrinogênio, que são secretados no sangue. • Níveis elevados dos reagentes de fase aguda são comumente usados clinicamente como sinais de infecção ou outros processos inflamatórios. SINAIS DA INFLAMAÇÃO • CALOR • DOR • RUBOR • EDEMA • PERDA DA FUNÇÃO • Fase Irritativa: é a fase que perdura por toda a inflamação, caracterizada pela liberação demediadores químicos decorrente da ação do agente agressor nos tecidos. • FaseVascular: consiste no aumento da permeabilidade do vaso e vasodilatação. • Fase Exudativa: caracterizado pela formação de exsudato celular e plasmático, oriundo do aumento da permeabilidade do vaso. • Fase Degenerativa-Necrótica: fase em que evidenciam células mortas, necrosadas e produtos de degeneração. • Fase produtiva-reparativa: multiplicação de células e reparação tecidual. O local lesionado pode regenerar (mesmo tipo de célula) ou cicatrizar (tecido fibroso). Essa é a fase final que visa recompor o tecido lesionado. FASES PROCESSO INFLAMATÓRIO FASES PROCESSO INFLAMATÓRIO 1. Lesão; 2. Liberação de subst. Vasoconstritoras (tromboxonaA2 e prostaglandinas); 3. Cascata de coagulação: plaquetas � formam coágulo e liberam fatores quimiotáxicos para atração de outras células; 4. Vasodilação (liberação histamina) e aumento da permeabilidade vascular � quimiotaxia (migração de neutrófilos para local da ferida); 5. Neutrófilos (primeiras células >concentração celular – 24h após lesão) FASES PROCESSO INFLAMATÓRIO 6. Neutrófilos substituídos por macrófagos � 48/96h da lesão (antes dos fibroblastos migrarem). Secretam citocinas e fatores de crescimento (PDGF) � fazem angiogênese, fibroplasia, síntese de matriz extracelular � fase proliferativa; 7. Fase proliferativa� 4 dias após lesão� epitelização, angiogênese, tecido granulação e deposição de colágeno� vai até 14 dia após lesão; 8. O TGF-β� ativação fibroblastos a produzirem colágeno tipo I e promover contração da ferida 9. Fase remodelamento� deposição organizada de colágeno� colágeno tipo III (fino) é reabsorvido e substituído por colágeno mais espesso e organizado ao longo das linhas de tensão� aumento força tênsil; FASES PROCESSO INFLAMATÓRIO PASSO A PASSO APOPTOSE • Apoptose, conhecida como "morte celular programada“ (a definição correta é "morte celular não seguida de autólise") é um tipo de "autodestruição celular" que ocorre de forma ordenada e demanda energia para a sua execução (diferentemente da necrose). • Está relacionada com a manutenção da homeostase e com a regulação fisiológica do tamanho dos tecidos, mas pode também ser causada por um estímulo patológico (como a lesão ao DNA celular). • O termo é derivado do grego, que se referia à queda das folhas das árvores no outono - um exemplo de morte programada fisiológica e apropriada que também implica renovação. NECROSE • Necrose (do grego νεκρός, "morto", νέκρωσις, "morte, processo que leva à morte"") é o estado de morte de um tecido ou parte dele em um organismo vivo. • A necrose é uma morte de um grupo de células, ocorrendo a perda da permeabilidade, possui resposta inflamatória, células ficam tumeficadas. A necrose é sempre um processo patológico e desordenado de morte celular (diferente da apoptose) causado por fatores que levam à lesão celular irreversível e consequente morte celular. • Alguns exemplos destes fatores são hipóxia/isquemia, agentes químicos tóxicos ou agentes biológicos que causem dano direto ou desencadeiem resposta imunológica danosa, como fungos, bactérias e vírus. A necrose pode ser diferenciada em vários tipos, e cada um está associado a determinado tipo de agente lesivo e determinadas características teciduais após a necrose. Obrigada!
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