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Aula 4 - RESPOSTA INFLAMATÓRIA

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RESPOSTA 
INFLAMATÓRIA
IMUNOLOGIA
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
• A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões
teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos,
proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular,
local de infecção ou lesão.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
• Os leucócitos (Neutrófilos, Eosinófilos, Basófilos, Monócitos e Linfócitos) e
as proteínas plasmáticas normalmente circulam no sangue e são recrutados
para os locais de infecção e lesão, onde eles realizam várias funções efetoras
que servem para matar os microrganismos e iniciar o reparo do tecido
danificado.
• Tipicamente, o leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os
locais de inflamação aguda é o neutrófilo (medeiam as fases iniciais das
reações inflamatórias), mas os monócitos sanguíneos, que se tornam
macrófagos no tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo e
podem se tornar a população dominante em algumas reações.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
• Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais inflamatórios,
incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda. A
distribuição destes componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios
é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos
infectados ou danificados.
• Essas alterações abrangemmudanças no fluxo sanguíneo para o tecido atribuídas à
dilatação arteriolar, adesividade aumentada dos leucócitos circulantes para o
revestimento endotelial das vênulas e permeabilidade aumentada dos capilares e
vênulas às proteínas plasmáticas e fluidos.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
• Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas
mediadoras inicialmente derivadas das células residentes nestes tecidos,
tais como os mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à
estimulação por PAMP e DAMP.
• Àmedida que o processo inflamatório se desenvolve, os mediadores podem
ser derivados de leucócitos ativados que chegaram recentemente e de
proteínas do complemento.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
• A inflamação aguda pode se desenvolver emminutos a horas e durar por dias.
• A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a
infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela
envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação
crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com
angiogênese e fibrose.
• Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o sistema
imune adaptativo também pode estar envolvido porque as citocinas produzidas pelas
célulasT são potentes indutores da inflamação.
• Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano
tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais, que é uma
resposta crítica para a resposta inflamatória aguda;
* CITOCINA = termo genérico empregado para designar um extenso grupo de
moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante um
desencadeamento das respostas imunes.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
• Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células
dendríticas, embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e
algumas células epiteliais, também possam produzi-las.
• A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem
(ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de
citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem
em locais distantes (ação endócrina).
• Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são funcionalmente
únicas. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo,
assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações.
CITOCINAS
CITOCINAS
• As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo
inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e
limitando as respostas imunes inatas.
• Três das citocinas pró-inflamatórias mais importantes do sistema imune
inato sãoTNF, IL-1 e IL-6.
FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF)
• O fator de necrose tumoral (TNF) é um mediador da resposta inflamatória aguda a
bactérias e outros microrganismos infecciosos.
• O nome desta citocina deriva de sua identificação original como uma substância
sérica (fator) que causava necrose tumoral, agora conhecido como o resultado da
inflamação e trombose de vasos sanguíneos tumorais.
• O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β intimamente
relacionado, e também denominado linfotoxina.
• OTNF é produzido por macrófagos, células dendríticas
e outros tipos celulares.
Interleucina-1
• A interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem
ações similares ao TNF. A principal fonte celular de IL-1, assim como de TNF, são os
fagócitos monoculares ativados.
• Diferentemente do TNF, a IL-1 também é produzida por muitos tipos celulares
diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais (p. ex.,
queratinócitos) e células endoteliais.
• Existem duas formas de IL-1, chamadas de IL-1α e IL-1β, que têm menos de 30% de
homologia, mas se ligam aos mesmos receptores celulares e desempenham as mesmas
atividades biológicas. A principal forma biologicamente ativa e secretada é a IL-1β.
Interleucina-6
• A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que
têm ambos os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma
variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a
produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de
célulasT produtoras de IL-17.
• A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais
vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em
resposta a IL-1 eTNF.
Outras Citocinas Produzidas durante as 
Respostas Imunes Inatas
• A IL-12 secretada pelas células dendríticas e macrófagos, que estimula a
produção de INF-γ pelas células NK e células T, aumenta a citotoxicidade
mediada pela célula NK eCTL e promove a diferenciação das célulasTH1;
• A IL-15 desempenha importantes funções de estimulação do crescimento e
sobrevivência para ambas as células NK e células;
• IL-18 aumenta as funções das células NK, similar à IL-12.
Recrutamento Celular - Infeccção
• O recrutamento de grande número de neutrófilos, seguido pelos monócitos, do
sangue para os tecidos tipicamente ocorre como parte da resposta inflamatória
aguda às infecções e lesão tecidual.
• As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e quimiocinas, todas secretadas nos locais de
infecção ou lesão tecidual, têm múltiplos efeitos nas células endoteliais
vasculares, leucócitos e medula óssea, que juntos aumentam a chegada local
das células que podem lutar contra as infecções e reparar os tecidos
Ingestão e Morte de Microrganismos 
por Fagócitos Ativados
• Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção
ingerem microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose,
destruindo-os.
• A fagocitose é um processo ativo, dependente de energia de englobamento
de grandes partículas (> 0,5 μm em diâmetro) pelas vesículas. As vesículas
fagocíticas se fundem com lisossomas, onde as partículas ingeridas são
destruídas. Desse modo, os mecanismos de morte, que poderiam
potencialmente danificar o fagócito, são isolados do resto da célula.
Neutrófilos e macrófagos expressam
receptores que reconhecem
especificamente microrganismos, e a
ligação dos microrganismos a esses
receptores é o primeiro passo na
fagocitose.
Consequências Sistêmicas e Patológicas da 
Inflamação
• TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a respostaimune inata à infecção ou dano
tecidual têm efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e
são responsáveis por muitas das manifestações clínicas da infecção e da
doença inflamatória.
Febre
• TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal
(febre).
• Essas citocinas são assim chamadas de pirogênios (i.e., agentes causadores de febre
derivados do hospedeiro, para distingui-las do LPS, que foi considerado um pirogênio
exógeno [derivado de microrganismo]).
*LPS� endotoxina que provoca forte resposta do sist. imune. Macrófagos, monócitos,
células dendriticas e linf B que entram em contato com o LPS promovem respostas
inflamatórias (febre, vasodilatação e secreções)
Reagentes Fígado
• IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda,
incluindo CRP, SAP e fibrinogênio, que são secretados no sangue.
• Níveis elevados dos reagentes de fase aguda são comumente usados
clinicamente como sinais de infecção ou outros processos inflamatórios.
SINAIS DA INFLAMAÇÃO
• CALOR
• DOR
• RUBOR
• EDEMA
• PERDA DA FUNÇÃO
• Fase Irritativa: é a fase que perdura por toda a inflamação, caracterizada pela liberação
demediadores químicos decorrente da ação do agente agressor nos tecidos.
• FaseVascular: consiste no aumento da permeabilidade do vaso e vasodilatação.
• Fase Exudativa: caracterizado pela formação de exsudato celular e plasmático, oriundo
do aumento da permeabilidade do vaso.
• Fase Degenerativa-Necrótica: fase em que evidenciam células mortas, necrosadas e
produtos de degeneração.
• Fase produtiva-reparativa: multiplicação de células e reparação tecidual. O local
lesionado pode regenerar (mesmo tipo de célula) ou cicatrizar (tecido fibroso). Essa é a
fase final que visa recompor o tecido lesionado.
FASES 
PROCESSO INFLAMATÓRIO
FASES 
PROCESSO INFLAMATÓRIO
1. Lesão;
2. Liberação de subst. Vasoconstritoras (tromboxonaA2 e prostaglandinas);
3. Cascata de coagulação: plaquetas � formam coágulo e liberam fatores 
quimiotáxicos para atração de outras células;
4. Vasodilação (liberação histamina) e aumento da permeabilidade vascular �
quimiotaxia (migração de neutrófilos para local da ferida);
5. Neutrófilos (primeiras células >concentração celular 
– 24h após lesão)
FASES 
PROCESSO INFLAMATÓRIO
6. Neutrófilos substituídos por macrófagos � 48/96h da lesão (antes dos
fibroblastos migrarem). Secretam citocinas e fatores de crescimento
(PDGF) � fazem angiogênese, fibroplasia, síntese de matriz extracelular
� fase proliferativa;
7. Fase proliferativa� 4 dias após lesão� epitelização, angiogênese, tecido
granulação e deposição de colágeno� vai até 14 dia após lesão;
8. O TGF-β� ativação fibroblastos a produzirem colágeno tipo I e promover
contração da ferida
9. Fase remodelamento� deposição organizada de colágeno� colágeno tipo
III (fino) é reabsorvido e substituído por colágeno mais espesso e organizado
ao longo das linhas de tensão� aumento força tênsil;
FASES 
PROCESSO INFLAMATÓRIO
PASSO A PASSO
APOPTOSE
• Apoptose, conhecida como "morte celular programada“ (a definição correta é
"morte celular não seguida de autólise") é um tipo de "autodestruição celular" que
ocorre de forma ordenada e demanda energia para a sua execução
(diferentemente da necrose).
• Está relacionada com a manutenção da homeostase e com a regulação fisiológica
do tamanho dos tecidos, mas pode também ser causada por um estímulo
patológico (como a lesão ao DNA celular).
• O termo é derivado do grego, que se referia à queda das folhas das árvores no
outono - um exemplo de morte programada fisiológica e apropriada que também
implica renovação.
NECROSE
• Necrose (do grego νεκρός, "morto", νέκρωσις, "morte, processo que leva à morte"") é
o estado de morte de um tecido ou parte dele em um organismo vivo.
• A necrose é uma morte de um grupo de células, ocorrendo a perda da permeabilidade,
possui resposta inflamatória, células ficam tumeficadas. A necrose é sempre um
processo patológico e desordenado de morte celular (diferente da apoptose) causado
por fatores que levam à lesão celular irreversível e consequente morte celular.
• Alguns exemplos destes fatores são hipóxia/isquemia, agentes químicos tóxicos ou
agentes biológicos que causem dano direto ou desencadeiem resposta imunológica
danosa, como fungos, bactérias e vírus. A necrose pode ser diferenciada em vários
tipos, e cada um está associado a determinado tipo de agente lesivo e determinadas
características teciduais após a necrose.
Obrigada!

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