Aula 6 Fisiologia da resposta imune

Prévia do material em texto

Fisiologia da resposta 
imune
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS, ATIVAÇÃO DE
LINFÓCITOS
Conceitos
Anticorpos: Os anticorpos são proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à
exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos. Os anticorpos são incrivelmente
diversos e específicos em suas habilidades de reconhecer estruturas moleculares estranhas e
constituem os mediadores da imunidade humoral contra todas as classes de microrganismos.
Antígenos: As substâncias geradas ou que foram reconhecidas pelos anticorpos foram, são,
denominadas antígenos.
Sorologia: O estudo dos anticorpos e suas reações com antígenos é, portanto, classicamente
chamado de sorologia.
Anticorpos, moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e receptores de
antígeno da célula T são as três classes de moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para
se ligar aos antígenos.
Destas três, os anticorpos foram os primeiros a serem descobertos,reconhecem a grande
variedade de estruturas antigênicas, mostram grande habilidade em discriminar entre diferentes
antígenos e se ligam a antígenos com maior força.
Complexo Maior de Histocompatibilidade
MHC 
Grupo de genes encontrados nos mamíferos
Seus produtos desempenham um papel no reconhecimento do próprio e do não próprio
FUNCIONA COMO UMA ESTRUTURA APRESENTADORA DE ANTÍGENO
Síntese Anticorpos e ação
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em
duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como
receptores de antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e
espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos.
O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas
ativa esses linfócitos a iniciarem uma resposta imune humoral. As células B ativadas se
diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos de mesma especificidade do receptor do
antígeno. As formas secretadas dos anticorpos estão presentes no plasma (a porção fluida do
sangue), nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da
imunidade humoral, esses anticorpos secretados se ligam aos antígenos e disparam vários
mecanismos efetores que eliminam os antígenos.
Síntese Anticorpos e ação
A eliminação do antígeno frequentemente necessita da interação do anticorpo com outros
componentes do sistema imune, incluindo moléculas tais como proteínas do complemento e
células que incluem fagócitos e eosinófilos.
As funções efetoras mediadas por anticorpo incluem: neutralização dos microrganismos ou
produtos microbianos tóxicos; ativação do sistema complemento; opsonização dos patógenos
para fagocitose aumentada (C3b – sistema complemento); citotoxicidade mediada por célula e
dependente de anticorpo, pela qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise
pelas células do sistema imune inato; e ativação de mastócito mediada por anticorpo para
expelir vermes parasitas.
Síntese Anticorpos e ação
Um homem adulto e saudável, com 70 kg, produz cerca 2 a 3 g de anticorpos a cada dia. Quase
dois terços destes correspondem a um anticorpo chamado de IgA, que é produzido por células B
ativadas e plasmócitos nas paredes dos tratos gastrintestinal e respiratório e é ativamente
transportado através das células epiteliais para os lúmens destes tratos. A grande quantidade de
IgA produzida reflete as amplas áreas de superfície destes órgãos.
Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se
diferenciam em células secretoras de anticorpos.
Estágios na maturação do linfócito B são mostrados com mudanças na produção das cadeias pesadas
e leves de Ig. As cadeias pesadas de IgM são mostradas em vermelho, as cadeias pesadas de IgD
estão em azul e as cadeias leves em verde.
Características dos Antígenos Biológicos
Todas as funções dos anticorpos são dependentes de sua habilidade em se ligar especificamente
a antígenos. Abordaremos agora a natureza dos antígenos e como eles são reconhecidos pelos
anticorpos.
Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de
anticorpo ou receptor de célula T. Os anticorpos podem reconhecer como antígenos
praticamente todos os tipos de moléculas biológicas, incluindo simples metabólitos
intermediários, açúcares, lipídios, autacoides e hormônios, bem como macromoléculas tais
como carboidratos complexos, fosfolipídios, ácidos nucleicos e proteínas. Isso se contrapõe às
células T, que reconhecem principalmente peptídios
Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos,
somente alguns deles são capazes de ativar os linfócitos.
Moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos.
Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes
humorais, porque a ativação da célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos sejam
mantidos juntos (ligação cruzada).
Características dos Antígenos Biológicos
Agentes químicos pequenos, tais como dinitrofenol, podem se ligar aos anticorpos e são,
portanto, antígenos, mas não podem ativar as células B por si só (i.e., eles não são
imunogênicos).
Para gerar anticorpos específicos para esses agentes químicos pequenos, os imunologistas
comumente ligam múltiplas cópias destas pequenas moléculas a uma proteína ou polissacarídio
antes da imunização.
Nestes casos, a pequena molécula química é chamada de hapteno e a molécula grande à qual
ele está conjugado é denominada carreador. O complexo hapteno-carreador, ao contrário do
hapteno livre, pode agir como um imunógeno.
Características dos Antígenos Biológicos
Macromoléculas, tais como proteínas, polissacarídios e ácidos nucleicos, normalmente são
muito maiores do que a região de ligação do antígeno de uma molécula de anticorpo. Dessa
maneira, qualquer anticorpo se liga a somente uma porção da macromolécula, que é chamada
de determinante ou um epítopo.
Macromoléculas contêm tipicamente múltiplos determinantes, alguns dos quais podem ser
repetidos e cada um, por definição, pode estar ligado por um anticorpo. A presença de múltiplos
determinantes idênticos em um antígeno é referida como polivalência ou multivalência.
Os antígenos polivalentes podem induzir o agrupamento do receptor da célula B e, assim, iniciar
o processo de ativação da célula B.
Características dos Antígenos Biológicos
Características dos Antígenos Biológicos
A organização espacial de diferentes epítopos em uma única molécula de proteína pode
influenciar a ligação dos anticorpos de várias maneiras. Quando os determinantes estão bem
separados, duas ou mais moléculas de anticorpo podem ser ligadas ao mesmo antígeno
proteico, sem influenciar cada um; tais determinantes são ditos serem não sobrepostos.
Quando dois determinantes estão próximos um do outro, a ligação do anticorpo ao primeiro
determinante pode causar uma interferência estérica com a ligação do anticorpo ao segundo;
tais determinantes são ditos estarem sobrepostos.
Em raros casos, a ligação de um anticorpo pode causar uma alteração conformacional na
estrutura do antígeno, influenciando positiva ou negativamente a ligação de um segundo
anticorpo a outro local na proteína por outros meios além do impedimento estérico. Essas
interações são chamadas de efeitos aloestéricos.
Características dos Antígenos Biológicos
Qualquer forma ou superfície disponível em uma molécula que possa ser reconhecida por um
anticorpo constitui um determinante antigênico ou epítopo.
Os determinantes antigênicos podem ser delineados em qualquer tipo de composto, incluindo,
mas não restrito a, carboidratos, proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. No caso das proteínas, a
formação de algunsdeterminantes depende somente da estrutura primária e a formação de
outros determinantes reflete a estrutura terciária ou conformação (forma)
Características Relacionadas com o
Reconhecimento do Antígeno
Os anticorpos são capazes de reconhecer especificamente uma grande variedade de antígenos
com afinidades variadas. Todas as características do reconhecimento do antígeno refletem as
propriedades das regiões V do anticorpo.
Características Relacionadas com o 
Reconhecimento do Antígeno
Especificidade
Os anticorpos podem ser notavelmente específicos para os antígenos, diferenciando entre
pequenas distinções na estrutura química.
Diversidade
A habilidade dos anticorpos em qualquer indivíduo de se ligar especificamente a um grande
número de diferentes antígenos é um reflexo da diversidade do anticorpo, e a coleção total de
anticorpos com diferentes especificidades representa o repertório do anticorpo.
Características Relacionadas com o 
Reconhecimento do Antígeno
Maturação de Afinidade
A habilidade dos anticorpos em neutralizar toxinas e microrganismos infecciosos é dependente da
firme ligação dos anticorpos. A firme ligação é alcançada pelas interações de alta afinidade e alta
avidez. O mecanismo para a geração de anticorpos de alta afinidade envolve sutis mudanças na
estrutura das regiões V dos anticorpos durante as respostas imunes humorais dependentes de célula
T aos antígenos proteicos.
Essas alterações acontecem por um processo de mutação somática em linfócitos B estimulados pelo
antígeno e que gera novas estruturas no domínio V, algumas das quais se ligam ao antígeno com
maior afinidade do que o fazem os domínios originais.
Aquelas células B produzindo anticorpos de maior afinidade se ligam preferencialmente ao antígeno
e, como resultado da seleção, se tornam células B dominantes com cada exposição subsequente ao
antígeno. Este processo, chamado de maturação da afinidade, resulta em um aumento na afinidade
média de ligação dos anticorpos para um antígeno à medida que a resposta imune evolui.
Apresentação de antígenos aos
Linfócitos T
LINFÓCITOS T
Linfócitos T supressores: produzem mensageiros químicos que inibem a atividade das células b e t quando
a infecção acaba;
Linfócitos T de memória: Sobrevivem por longos períodos (20 anos ou mais, sem estimulação antigênica).
Após ativação, alguns linfócitos diferenciam-se em linfócitos de memória
Linfócitos T reguladores: São células T que evitam as doenças autoimunes.
Apresentação de antígenos aos
Linfócitos T
As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções por microrganismos intracelulares e
ativar outras células, tais como os macrófagos e os linfócitos B.
É impossível que as poucas células T específicas patrulhem constantemente todos os possíveis
tecidos nos quais os antígenos possam entrar ou ser produzidos. A solução para este problema
requer um sistema especializado para capturar antígenos e trazê-los aos órgãos linfoides, onde
circulam células T e podem ser iniciadas respostas. As células especializadas que capturam e
apresentam antígenos e ativam linfócitos T são chamadas células apresentadoras de antígenos
(APCs).
Apresentação de antígenos aos
Linfócitos T
As funções da maioria dos linfócitos T requer que eles interajam com outras células, que podem
ser células dendríticas, macrófagos, linfócitos B, ou qualquer célula hospedeira infectada. Para
garantir que as células T interajam com outras células e não com os antígenos solúveis, os
receptores de antígenos de células T são desenhados de modo a enxergar antígenos
apresentados por moléculas de superfície celular e não antígenos em microrganismos ou
antígenos que estão livres na circulação ou em fluidos extracelulares. Isto está em forte
contraste com os linfócitos B, cujos receptores de antígeno e produtos de secreção, os
anticorpos, são capazes de reconhecer antígenos em superfícies microbianas e antígenos
solúveis, bem como antígenos associados a células.
A tarefa de apresentar os antígenos associados às células hospedeiras para reconhecimento por
células T CD4+ e CD8+ é realizado por proteínas especializadas denominadas complexo principal
de histocompatibilidade (MHC), moléculas que são expressas na superfície das células
hospedeiras.
Apresentação de antígenos aos
Linfócitos T
As diferentes células T devem ser capazes de responder a antígenos microbianos em diferentes
compartimentos celulares. Por exemplo, a defesa contra vírus na circulação tem de ser mediada
por anticorpos e a produção dos anticorpos mais eficazes requer a participação das células T
auxiliares CD4+.
Porém, se o mesmo vírus infectar uma célula de tecido, ele se torna inacessível ao anticorpo e
sua erradicação requer que os linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) matem células infectadas e
eliminem o reservatório de infecção. Esta dicotomia existe, pois as APCs lidam com os antígenos
derivados de locais extracelulares ou intracelulares e apresentam-nos para as diferentes classes
de células T de maneiras diferentes. As moléculas do MHC possuem um papel crítico na
segregação de antígenos a partir do exterior versus interior das células e na apresentação para
as diferentes populações de células T.
A captura de antígenos e de apresentação para as 
células T é um processo especializado essencial para 
desencadear respostas de células T
Propriedades de antígenos reconhecidas 
por linfócitos T
As primeiras experiências revelaram que as formas físico-químicas
dos antígenos reconhecidos por células T são diferentes daquelas
reconhecidas por linfócitos B e anticorpos, e este conhecimento
conduziu à descoberta de como os antígenos são enxergados pelas
células T. Vários recursos de reconhecimento de antígeno são
exclusivos aos linfócitos T
(complexo maior de 
histocompatibilidade) 
Propriedades de antígenos reconhecidas 
por linfócitos T
Os receptores de antígenos de células T CD4+
e CD8+ são específicos para antígenos
peptídicos que são apresentados por
moléculas do MHC.
Os receptores de células T (TCRs) evoluíram
para serem específicos para moléculas do
MHC, cuja função normal consiste em
apresentar peptídios.
Propriedades de antígenos reconhecidas 
por linfócitos T
Uma única célula T é capaz de reconhecer um peptídio específico,
apresentado por apenas uma de um grande número de moléculas do
MHC diferentes que existem. Este fenômeno é chamado de restrição
do MHC.
Captura de antígenos e funções das células
apresentadoras de antígenos
Diferentes tipos de células atuam como APCs para ativar as células T
imaturas ou células T efetoras previamente diferenciadas. As células
dendríticas são as APCs mais eficazes para a ativação de células T
imaturas e, portanto, para iniciar as respostas de células T. Os
macrófagos e os linfócitos B também atuam como APCs, mas
principalmente para as células T auxiliares CD4+ previamente
ativadas e não para células T imaturas.
Captura de antígenos e funções das células
apresentadoras de antígenos
As células dendríticas, macrófagos e linfócitos B expressam moléculas do MHC de classe II e de
outras moléculas envolvidas na estimulação das células T e são, portanto, capazes de ativar os
linfócitos T CD4+.
Por este motivo, estes três tipos de células têm sido chamados APCs profissionais; no entanto,
este termo é por vezes utilizado para se referir apenas às células dendríticas, porque este é o
único tipo de célula cuja principal função é capturar e apresentar antígenos e única APC capaz
de iniciar respostas primárias de células T.
Captura de antígenos e funções das células
apresentadoras de antígenos
As APCs apresentam complexos peptídio-MHC, para o reconhecimento por células T e também
proporcionam estímulos adicionais, que são necessários para as respostas completas das células
T  segundos sinais  As moléculas ligadas às membranas dasAPCs destinadas a ativar as
células T são chamadas coestimuladoras, pois funcionam em conjunto com o antígeno para
estimular as células T. As APCs também secretam citocinas que desempenham papéis críticos na
diferenciação de células T em células efetoras.
A função de apresentação de antígenos das APCs é aumentada pela exposição a produtos
microbianos  as células dendríticas e macrófagos expressam receptores tipo Toll e outros
sensores microbianos que respondem a microrganismos através do aumento da expressão de
moléculas do MHC e de coestimuladores, melhorando a eficiência da apresentação de antígenos
e ativando as APCs para produzirem citocinas, todas as quais estimulam respostas de células T
 adjuvantes (produtos de microrganismos).
Captura de antígenos e funções das células
apresentadoras de antígenos
As APCs que apresentam antígenos às células T também recebem sinais destes linfócitos que
melhoram sua função de apresentação de antígenos. Em particular, as células T CD4+, que são
ativadas por reconhecimento de antígeno e coestimulação, expressam moléculas de superfície,
particularmente uma denominada ligante CD40 (CD154) que se liga à CD40 das células
dendríticas e macrófagos, e as células T secretam citocinas tais como interferon-γ (IFN-γ), que se
ligam aos seus receptores nestas APCs.
Papel das Células Dendríticas na Captura
e Apresentação de Antígenos
Papel das Células Dendríticas na Captura
e Apresentação de Antígenos
As respostas primárias de células T imaturas são iniciadas nos órgãos linfoides secundários, aos
quais microrganismos e antígenos proteicos são transportados após serem recolhidos a partir da
sua via de entrada. As rotas comuns através das quais os antígenos estranhos, tais como
microrganismos, entram em um hospedeiro são a pele e o epitélio do sistema respiratório e
gastrintestinal.
As células mais capazes de captar, transportar e 
apresentar antígenos para as células T são 
as células dendríticas.
Funções de outras Células Apresentadoras de
Antígenos
Nas respostas imunes mediadas por células, os macrófagos apresentam os antígenos de
microrganismos fagocitados para células T efetoras, que respondem ativando os macrófagos
para matar os microrganismos. Este processo é fundamental para a imunidade mediada por
células e hipersensibilidade do tipo retardada.
Os monócitos circulantes são capazes de migrar para qualquer local de infecção e inflamação,
onde se diferenciam em macrófagos e fagocitam e destroem microrganismos. As células T CD4+
reconhecem os antígenos microbianos apresentados pelos macrófagos e geram sinais que
intensificam as atividades microbicidas destes macrófagos.
Funções de outras Células Apresentadoras de
Antígenos
Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B internalizam as
proteínas antigênicas e apresentam peptídios derivados destas
proteínas para células T auxiliares.
Esta função de apresentação de antígenos das células B é essencial
para a produção de anticorpos dependente de células T auxiliares.
Funções de outras Células Apresentadoras de
Antígenos
Todas as células nucleadas são capazes de apresentar peptídios
derivados de proteínas antigênicas citossólicas para CTL CD8+.
Funções de outras Células Apresentadoras de
Antígenos
Outros tipos de células que expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar
antígenos a células T incluem as células endoteliais e algumas células epiteliais.
As células endoteliais vasculares podem apresentar antígenos às células T do sangue que
aderem às paredes dos vasos, e este processo pode contribuir para o recrutamento e ativação de
células T efetoras em reações imunes mediadas por células.
Obrigada!