Tumores do intestino grosso

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Prof.ª Berenice - dia 05/10/17
Patologia do Intestino: TUMORES
Os tumores intestinais são divididos em:
	Pólipos não neoplásicos;
Lesões epiteliais neoplásicas;
Lesões mesenquimais;
Linfomas.
	
Pólipos não-neoplásicos: 
Pólipos hiperplásicos;
Pólipos hamartomatosos: pólipos juvenis;
Pólipos de Peutz-Jeghers;
Pólipos inflamatórios;
Pólipos linfoides.
Lesões epiteliais neoplásicas:
Benignas: adenomas;
Malignas: adenocarcinoma, tumor carcinoide, carcinoma da zona anal.
Lesões mesenquimais:
Tumores estromais gastrointestinais (GIST);
Outras lesões benignas: lipoma, neuroma, angioma;
Sarcoma de Kaposi.
Linfoma
	Tumores do intestino grosso
A maioria é de origem epitelial. O epitélio intestinal está sempre se renovando por conta da abrasividade, por passagem de fezes, e esta regeneração constante é um dos motivos pelo qual as neoplasias acontecem com frequência;
Local mais comum das neoplasias primárias do corpo humano;
O câncer colorretal ocupa o 2º lugar entre as mortes por câncer, atrás apenas do carcinoma broncogênico;
O adenocarcinoma corresponde à maioria dos cânceres colorretais, cerca de 70% das lesões malignas do TGI. No próprio TGI, o local mais comum de ocorrerem neoplasias é o intestino. Por isso, é importante saber reconhecer e interpretar tais lesões.
	PÓLIPOS
São lesões elevadas acima da mucosa, formando uma massa tumoral benigna;
Podem ser sésseis ou pediculados;
Acredita-se que a maioria deles começa como lesões sésseis e, por conta do seu crescimento, acabam tracionando uma haste, formando pedículos. Mas existem alguns pólipos pediculados bem pequenos também. É importante diferenciar se a lesão é séssil ou pediculada.
	Pólipos não neoplásicos
Classificam-se em: 
Pólipos hiperplásicos;
Pólipos hamartomatosos, que se dividem em juvenis e de Peutz-Jeghers;
Pólipos inflamatórios;
Pólipos linfoides.
	a) Pólipos Hiperplásicos:
São pólipos epiteliais pequenos, com menos de 5 mm;
Ocorrem principalmente entre a 6ª e a 7ª décadas de vida;
Os pólipos são possíveis de serem diferenciados pela endoscopia e pela colonoscopia;
São hemisféricos, lisos, geralmente possuem haste e ficam nas partes mais altas das pregas mucosas;
Na maioria das vezes, podem ser múltiplos;
Mais da metade dos casos ocorrem na porção retossigmoide.
Na própria colonoscopia, quando se visualiza o pólipo, o colonoscopista faz uma alça e retira o pólipo para análise anatomopatológica. Eles são pequenos e podem ser retirados no momento do exame.
Os pólipos hiperplásicos formam glândulas, na maioria das vezes, e possuem muitas células caliciformes. Configuram um aspecto serrilhado à glândula. Diferentemente, as glândulas intestinais possuem uma luz lisa. Os núcleos devem ser todos do mesmo tamanho na posição basal da glândula, normocorados, sem atipias.
	Existe um tipo de pólipo que se assemelha ao hiperplásico e que é pré-neoplásico - o adenoma serrilhado. Ele é parecido, mas apresenta atipias, com menos células caliciformes. É importante diferenciar porque o pólipo hiperplásico não evolui para um carcinoma. O adenoma serrilhado é fruto de uma mutação genética e o paciente pode ter vários.
b) Pólipos Hamartomatosos
Hamartomas são malformações de um órgão. São proliferações, glândulas distendidas, entre outras alterações, que podem acontecer em qualquer parte do corpo. No cólon, têm-se os pólipos hamartomatosos.
Pólipos juvenis: 
Malformações ocais do epitélio e da lâmina própria. Isto significa que o tecido conjuntivo também se prolifera, não só o epitélio;
Esporádicos ou associados à Síndrome da Polipose Juvenil, neste caso com alterações genéticas associadas;
Acometem crianças menores de 5 anos geralmente;
Lesões volumosas, arredondadas, lisas ou lobuladas. É possível fazer a hipótese diagnóstica pela colonoscopia. 
Hastes de até 2 cm de comprimento.
Se os pólipos ocorrerem em adultos, são chamados de pólipos de retenção. Eles são semelhantes aos pólipos hamartomatosos, mas não recebem o nome de juvenis. 
À microscopia, as glândulas são dilatadas e com muito tecido conjuntivo. Isto afasta a hipótese de tumor epitelial. Os tumores epiteliais têm proliferação do epitélio, que não é o caso aqui. Há também a presença de vasos com sangue, congestos.
Pólipos de Peutz-Jeghers
Síndrome dominante autossômica com múltiplos pólipos hamartomatosos;
Melanose (hiperpigmentação) ao redor dos lábios, em mucosa oral, face, genitália e superfícies palmares das mãos;
Pólipos geralmente maiores e pediculados, com contorno lobulado. Sua característica de crescer e não ulcerar os classifica como lesão benigna. Tumores malignos crescem rapidamente, ulcerando e necrosando. 
No exame de colonoscopia, quando este tipo de pólipo é enviado à análise anatomopatológica, é importante infomar as outras manifestações que o paciente apresenta, principalmente as clínicas, como a melanose.
(1) (2)
(1) Melanose. (2) À microscopia, presença de tecido conjuntivo e músculo liso bem desenvolvido, com um pedículo. As glândulas são normais, revestidas por epitélio intestinal. Algumas podem ser ricas em células caliciformes (que confere a coloração mais branca). Não tem potencial maligno, isto é, não se transforma em um carcinoma; mas estes pacientes tem um alto risco de desenvolver tumores malignos em outros sítios.
O diagnóstico dos pacientes portadores dessa síndrome deve ser feito o mais cedo possível e eles devem ser acompanhados, para o caso de desenvolverem tumores.
c) Pólipos inflamatórios
Podem ser chamados de pseudopólipos, como aqueles da colite ulcerativa;
São fragmentos de mucosa em regeneração (como na colite), muito inflamada ou circundada por ulceração (como na Doença de Crohn);
Não são pólipos verdadeiros do epitélio, são uma alteração inflamatória que formam estruturas polipoides em pacientes com doença intestinal inflamatória de longa duração;
Quando ocorre proliferação de tecido linfoide, formam-se centros germinativos (assemelhando-se a linfonodos) no meio da mucosa, são os chamados pólipos linfoides. Na colonoscopia, ou em peças cirúrgicas, os pólipos linfoides aparecem como pontos brancos, mais claros que a mucosa normal. À microscopia, observam-se folículos linfoides grandes e hiperplásicos, também chamados de hiperplasia nodular linfoide.
LESÕES EPITELIAIS NEOPLÁSICAS
Lembrando que nem todas as lesões neoplásicas são malignas. Algumas delas são benignas. As lesões epiteliais benignas, que podem ser pré-malignas, são os adenomas. 
	Adenomas
Têm tamanho variado, com lesões bem pequenas ou maiores, sésseis, com mais de 10 cm;
Prevalência: 
20 a 30 % antes dos 40 anos
40 a 50 % após os 60 (mais prevalente)
Homens e mulheres são afetados igualmente;
Predisposição familiar: como há mutação genética associada, os familiares devem fazer exames preventivos.
 
	Pólipos adenomatosos são divididos em 3 subtipos com base na arquitetura epitelial:
Adenomas tubulares
Adenomas vilosos
Adenomas túbulovilosos
Antigamente, eram usadas porcentagens para determinar qual tipo de adenoma era mais prevalente. Hoje, este tipo de mensuração não existe mais, ela é feita a olho. Os adenomas são resultado da displasia proliferativa epitelial (presença de atipia nuclear, p.ex.) e podem variar de baixo a alto grau.
O adenoma pode evoluir para um carcinoma e seu risco de malignidade correlaciona-se com 3 características do pólipo:
Tamanho do pólipo: quanto maior o pólipo, maior o risco de malignidade;
Arquitetura histológica: quanto mais viloso for o pólipo, maior o risco. O padrão tubular é mais benigno; 
Gravidade da displasia epitelial: displasias de alto grau evoluem mais como carcinomas
 (1) (2)
(1) Podemos observar que é pediculado, com superfície lobulada. Os pólipos não neoplásicos têm superfície lisa. A superfície cheia de “gominhos” é sugestiva de adenoma. (2) Ao corte, observa-se o pedículo, que é constituído por um eixo de tecido conjuntivo. A “cabeça” do pólipo tem glândulas proliferadas.
a) Adenoma Tubular
 
O adenoma tubularfaz túbulos. Há vários túbulos. Neste aumento, é possível observar displasia celular. Núcleos normais são achatados e ocupam a posição basal da célula. Neste corte, os núcleos estão hipercorados e proliferados. Outra característica é a diminuição das células caliciformes. Trata-se de uma displasia de baixo grau. A imagem pequena é o intestino com o pólipo (que foi aumentado). Não é possível ver seu pedículo. 
(1) 
(1) Em pequeno aumento, os túbulos são vistos. (2) Em maior aumento, é possível observar a displasia de baixo grau. Apesar de haver proliferação nuclear, os núcleos ainda estão baixos. A displasia também deve ser observada pela formação glandular. Elas formam túbulos homogêneos. Com a progressão da displasia, as glândulas passam a ser mais tortuosas. Ocorre alteração nuclear, mas também da arquitetura glandular. 
(2) 
b) Adenoma viloso
(1) (2)
(1) Na macroscopia, parecem uma couve-flor. (2) Este adenoma viloso não apresenta pedículo, é um pólipo séssil (mas eles podem ser pediculares também). Quanto mais viloso, maior o risco de evolução para um carcinoma. Quando apresenta muitas vilosidades, este pólipo merece mais atenção. Quando há vilos e túbulos, e a maior parte é tubular, ele é classificado como túbuloviloso. O risco de desenvolvimento de carcinoma não é necessariamente no pólipo viloso, mas o paciente tem mais riscos e deve fazer colonoscopia com maior frequência. 
Algumas áreas de displasia são muito discretas, por isso comparar com áreas normais pode ajudar no diagnóstico. Na porção inalterada, cada célula possui um núcleo. Na porção displásica, observa-se uma pseudoestratificação, não deixando dúvidas de sua atipia.
 
Essa conformação diferencia-se do carcinoma (não invasiva) porque, apesar da proliferação nuclear, os vilos são regulares, mantêm uma arquitetura mais homogênea. O carcinoma, que é invasivo, é muito heterogêneo (“glândulas loucas”).
 
Núcleos pseudoestratificados bem irregulares (o normal são núcleos basais).
Carcinoma intramucoso: as células displásicas invadem a lâmina própria ou até a mucosa, mas não a camada muscular submucosa. Está restrito à mucosa. O prognóstico é bem diferente e o tratamento também.
Adenocarcinoma invasivo: invasão abaixo da muscular da mucosa, inclusive no pedículo.
(A) Aqui seria um carcinoma in situ, que não invadiu nem a lâmina própria. (B) Carcinoma intramucoso. (C) Carcinoma invasivo
	Manifestações clínicas
Adenomas colorretais tubulares e túbulo-vilosos podem ser totalmente assintomáticos, por isso a importância da colonoscopia. Em alguns países, a colonoscopia já é indicada anualmente ou de dois em dois anos a pacientes com mais de 60 anos, principalmente àqueles com histórico familiar;
Muitos são descobertos durante avaliação para anemia ou sangramento oculto nas fezes;
Adenomas vilosos são mais sintomáticos e com frequência são descobertos devido a sangramento retal óbvio. Na maioria das vezes, o paciente sofre de diarreia crônica, é indicada a colonoscopia e o pólipo é descoberto.
Polipose adenomatosa familiar (PAF)
Distúrbio dominante autossômico em que o paciente apresenta mais de 100 pólipos, em alguns casos até 2000 pólipos em toda a superfície do cólon;
Mutações do gene da Adenomatose Polipose Coli (gene APC). Esta mutação também pode estar presente em carcinomas;
Geralmente, são pacientes jovens;
Frequência de progressão para adenocarcinoma do cólon de 100 %.
500 a 2.500 adenomas colônicos que recobrem a superfície mucosa - neste caso, o tratamento é colectomia total;
São necessários 100 pólipos para fazer o diagnóstico de PAF. Não é possível analisar microscopicamente todos os pólipos, mas alguns são analisados;
O mais importante é examinar o tecido adiposo e procurar linfonodos. Se em nenhum deles houver metástase, é mais provável que sejam somente adenomas. Se algum linfonodo tiver metástase, o paciente possui carcinoma e os pólipos devem ser avaliados até encontrar de onde se origina o carcinoma. 
 
CARCINOMA COLORRETAL
	Epidemiologia, etiologia e patogenia: 
98% são adenocarcinomas (glandulares);
A maioria origina-se em pólipos, como o adenoma;
Responsável por cerca de 10 % das mortes por câncer nos EUA;
Incidência máxima ocorre entre 60 e 70 anos. Em pacientes mais jovens, está mais associado com colite ulcerativa ou com PAF (alterações pré-existentes);
Menos de 20 % antes dos 50 anos;
Brasil: estimativa para 2016, 16.660 casos novos em homens e 17.620 em mulheres.
Os pacientes que desenvolvem carcinoma têm predisposição genética para tanto, mas alguns fatores de risco também estão associados ao seu desenvolvimento:
Dieta, obesidade e sedentarismo;
Fatores dietéticos que receberam maior risco para o câncer são: 
Ingestão excessiva de energia em comparação com as necessidades;
Baixa ingestão de fibras vegetais inabsorvíveis: lentificação do trânsito intestinal;
Alta ingestão de carboidratos refinados e gorduras, principalmente gordura animal.
O paciente que consome baixo conteúdo de fibras tem um trânsito intestinal mais lento
Menor massa fecal
Aumento do tempo de trânsito fecal no intestino
Flora bacteriana alterada do TGI
A flora alterada libera subprodutos oxidativos do metabolismo bacteriano tóxicos à mucosa
Devido ao fluxo lento, os metabólitos são mantidos em contato com a mucosa colônica por maiores períodos de tempo. 
Então, o paciente já tem predisposição genética e ainda tem sua mucosa intestinal exposta a metabólitos tóxicos. Por isso, a alimentação é grande influenciadora do aparecimento do câncer de cólon. 
Com relação à alteração genética, existem duas vias descritas:
Via APC/β-catenina: explica a evolução do adenoma para o carcinoma;
Via de instabilidade microssatélite: não houve, necessariamente, um adenoma anterior - pode evoluir diretamente para um carcinoma. Defeito no reparo de erro de pareamento do DNA
Ambas envolvem acúmulo gradual de mutações múltiplas e fatores de risco associados (má-alimentação, tabagismo, etilismo, adenoma pré-existente), porém com diferentes genes envolvidos. 
Via APC/ β-catenina: adenoma carcinoma
Para desenvolver um adenoma, o indivíduo precisa ter uma mutação hereditária ou adquirida em que ocorre a perda de um gene APC, que está presente no braço longo do cromossomo 21 (5q21). 
Somada a esta mutação, pode acontecer outra no mesmo gene - no APC β-catenina. Este gene se liga a um gene supressor tumoral, p. ex., a ciclina D1. Se o APC β-catenina estiver mutado, a ciclina D1 não tem aonde se ligar, alterando o ciclo celular. O APC não é um gene supressor tumoral, ele se liga a um supressor tumoral para que este possa fazer sua função de supressão. Na falta do APC, o supressor tumoral não funciona. Mas mesmo com duas mutações, a mucosa ainda está inalterada. 
A partir disso, se ocorrerem mutações em um proto-oncogene (p. ex., K-RAS), o adenoma se desenvolve, mas ainda é uma lesão neoplásica benigna. 
Com mais algumas alterações, como nos genes TP53, SMAD 2 e 4, entre outros, o carcinoma se desenvolve. 
Então, são sequências de mutações que primeiro vão levar a uma alteração benigna da mucosa que progredirá para um carcinoma.
Via de instabilidade microssatélite:
Aqui, as alterações não estão relacionadas ao gene APC. As mutações ocorrem em genes de reparo. 
Não terá adenoma tubular/viloso antes do carcinoma. A lesão que pode preceder o carcinoma, nesta via, é o adenoma serrilhado. O adenoma serrilhado é o que se assemelha ao pólipo hiperplásico, não neoplásico. A diferença é que ele apresenta displasia neste caso. 
Se sofrer outra mutação, pode evoluir para o carcinoma.
Então, o adenoma tubular/viloso faz parte de uma via e o adenoma serrilhado faz parte de outra. É importante saber de onde surgiu o carcinoma, acompanhar a família do paciente. O prognóstico e o tratamento serão diferentes em cada uma das vias. Existem medicações específicas para cada carcinoma. 
Morfologia
A morfologia não diferencia a via de origem do carcinoma. A diferença é genética. 
Lesõesanulares e circulares, que afetam toda a mucosa e sua luz;
Margens elevadas e duras, com área central ulcerada;
Luz estreitada ou totalmente obstruída;
Intestino proximal pode ficar distendido por conta do acúmulo de fezes.
 (1) (2)
(1) Lesão ulcerada com bordos elevados. (2) Lesão no ceco, característica de adenocarcinoma (vegetante ou ulcerada).
Aqui, não se observa o padrão glandular organizado. As glândulas estão muito desorganizadas no adenocarcinoma. Ele é invasivo, infiltra-se pelo tecido conjuntivo, glândulas sem forma bem-definida, umas dilatadas, outras pequenas. O tecido, ao redor, faz uma fibrose para tentar conter o tumor, o que recebe o nome de desmoplasia. A resposta desmoplásica que dá o aspecto duro aos tumores.
 
Tumor infiltrando a submucosa. Presença de glândulas de vários tamanhos, às vezes dilatadas. O tumor também invade a rede vascular e perineural.
 
 (1) (2)
(1) Invasão da camada muscular. (2) Núcleos das glândulas típicos de adenocarcinoma (displásicos, proliferados, pseudoestratificados). Carcinomas epidermoides são diferentes porque não formam estruturas glandulares, são blocos sólidos de células indiferenciadas.
 (1) (2)
Atingindo o tecido adiposo. Mesmo quando muito diferenciadas, ainda preservam o aspecto glandular (não parece muito, mas enfim). 
No canal anal, no cólon distal, existe uma junção do epitélio glandular com o epitélio escamoso que pode originar um carcinoma pela diferenciação das células escamosas, o carcinoma adenoescamoso. É importante diferenciar porque o tratamento é diferente. Primeiro, realiza-se radioterapia ou quimioterapia antes da ressecção cirúrgica (a partir de um resultado de biópsia);
Canal anorretal também pode apresentar subgrupo distinto de tumores em que predomina o carcinoma epidermóide (comum na pele).
Considerações clínicas
Podem permanecem assintomáticos por anos.
Sintomas manifestam-se insidiosamente.
No carcinoma de ceco e do cólon direito, o paciente pode apresentar fadiga, fraqueza.
Lado esquerdo: sangramento oculto, modificações nos hábitos intestinais, dor em cólica no QIE.
No reto e no sigmoide as lesões são mais infiltrativas do que as lesões proximais, ao ser feito o diagnóstico.
Propagam-se por extensão direta para as estruturas adjacentes, podem invadir diversas camadas;
Metástases através dos vasos linfáticos e sanguíneos;
Gânglios linfáticos regionais: toda a cadeia de linfonodos deve ser analisada para ver se houve acometimento metastático;
Fígado;
Pulmões;
Ossos.
Os dois fatores prognósticos mais importantes são a profundidade de invasão, isto é, até que camada o tumor infiltra e a presença de metástases linfáticas.
Tumor carcinóide
Originários de células que geram compostos bioativos (hormônios);
Podem aparecer ao longo da mucosa do TGI;
As células endócrinas são abundantes em outros órgãos como pulmões, pâncreas e fígado;
É muito comum no apêndice cecal;
É benigno, mas tem potencial maligno.
Aparência sólida e amarelada ao corte
Histologia:
Células são semelhantes, monótonas;
Citoplasma granular, róseo e escasso e núcleo pontilhado com áreas escuras e claras (núcleo em sal com pimenta), redondo-ovalado;
Na imunohistoquímica, são positivos para os marcadores cromogranina A, sinaptofisina e enolase. Somente a análise imunohistoquímica confirma o diagnóstico.
Outros tumores do cólon menos comuns:
Linfoma
Tumores mesenquimais:
Lipoma
Leiomioma
Leiomiossarcoma