RESUMO BIOQUIMICA VIAS REGULATÓRIAS

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Aluno(a): Amanda Cristina Kundzins
INTRODUÇÃO AO METABOLISMO
A hidrólise de ATP fornece a energia necessária para sintetizar. Glicose é imprescindível para algumas células(tecido muscular e hepático) liberar a glicose do glicogênio para essas células não morrerem. Para utilizar a glicose como via de energia, se utiliza uma via metabólica. As reações de oxidação geralmente ocorrem dentro da matriz mitocondrial.
Catabolismo: Consumo de moléculas mais complexas em mais simples
Anabolismo: Produção(biossíntese) transformação de moléculas mais simples em mais complexas com uso de ATP. 
• Vários açúcares diferentes da glicose são importantes no metabolismo dos vertebrados. Entre eles estão: frutose, galactose e a manose.
Metabolismo de Carboidratos
Para obterem ATP a partir de glicose, todas as células lançam mão de sua oxidação parcial a piruvato. Nas células anaeróbicas, a oxidação pára neste ponto. A conversão de glicose a piruvato permite aproveitar apenas uma parcela da energia total da glicose. Nas células aeróbicas, entretanto, o piruvato é subsequentemente oxidado, trazendo, naturalmente, um enorme ganho na produção de ATP. A etapa inicial da oxidação da glicose (até piruvato) ocorre através de uma sequência 2 de reações denominada glicólise, uma via metabólica que se processa no citosol. Seus produtos são ATP, (H + e ) , recebido por coenzimas, e piruvato.
Destinos do Piruvato: Em condições aeróbicas, o primeiro passo para a oxidação total do piruvato é a sua conversão a acetil – CoA. Nas células eucarióticas, o piruvato do citossol entra na mitocôndria, onde é transformado em acetil – CoA, conectando, portanto, a glicólise e o ciclo de Krebs. O piruvato é convertido a acetil – CoA, através de uma descarboxilação oxidativa,
Transportadores:
SGLT1: Transportador de sódio e glicose. Que o sódio see movimente. Transporte ativo secundário, dimunui o gradiente de concentração, ou seja, a tendência é sair.
GLUT-5: (muito importante) único que não entra na glicose. Capta frutose do lumen do intestino.
GLUT-2: Os três monossacarídeos podem ser transportados pro meio circulante, transporta para o plasma sanguíneo(glicose, galactose, frutose). Esses receptores são transporte passivo, difusão facilitada de dentro para fora ou de fora para dentro.
GLICÓLISE
A glicose entra dentro da célula logo ela é fosforilada formando glicose 6 fosfato, já unindo quem faz isso é a hexocinase e há um gasto de ATP. Glicose 6 fosfato sofre ação de uma isomerase para formação de frutose 6 fosfato. A frutose 6 fostato é transformada em frutose 1,6 bifosfato pela PFK1 há também gasto de ATP. A frutose 1,6 bifosfato também será transformada em gliceraldeido 3fosfato e até aqui é a fase preparatória pois há o gasto de 2 ATPS. Logo depois do gliceraldeido 3fosfato vai ser transformado em 1,3 bifosfoglicerato que será transformado em 3 fosfoglicerato e depois em 2 fosfoglicerado em seguida Fosfenol Piruvato que é o PEP. Quando o gliceraldeido 3P vai transformar em 1,3 bifosfoglicerato eu tenho a formação de 2NADH. E quando transforma 1,3 bifosfoglicerato em 3 Fosfoglicerato ocorre a formação de 2ATPs. Seguindo ainda, o Fosfenol piruvato será transformado em Piruvato pela enzima Piruvado Cinase. E ocorre a formação de 2ATPs. Sendo assim na fase preparatória há o gasto de 2ATPs, e na fase compensatória eu produzo 4ATPs e como tive 2 de gasto terei o lucro de 2Atps e 2Nadh. O piruvato tem alguns destinos e um deles é a mitocôndria, se a célula não tiver mitocôndria( como eritrócitos ) há formação de acido lático, pois preciso diminuir a quantidade de NADH formado pois formou NADH anteriormente, e esse NADH precisa levar esses elétrons para cadeia transportadora de elétrons mas o eritrócito não tem mitocôndria, e é preciso levar esses elétrons, pois o NADH em grande quantidade ele acaba sendo toxico para célula, e para diminuir esses eritrócitos pegam os elétrons do NADH e jogam no piruvado e com isso formará o LACTATO.
REGULAÇÃO DA PIRUVATO CINASE
A piruvato cinase tem como função transformar fosfenol piruvato em piruvato e isso ocorre na glicólise. A glicólise ocorre em estado alimentado, então quem vai modular tudo isso será a insulina, a insulina quando é liberada ativa uma fosfatase e a fosfatase vai desfosforilar piruvato cinase deixando-a ativa, ela quando ativa transforma fosfenol piruvato em piruvato, além disso, há moduladores, essa é por meio de uma regulação covalentemente reversível. O ATP, ACETIL-COA, seguindo a logica fisiológica do nossos corpo, o ATP em grande quantidade será um modulador negativo porque vai indicar para piruvato cinase que já tem muito ATP produzido e ela precisa dar uma parada. O ADP, AMP serão moduladores POSITIVOS que indicarão para piruvato cinase que está em falta e precisa voltar a produção, pois diminuiu a quantidade de ATP. Quando entra o estado de jejum ocorre a liberação de glucagon, que ativará uma cinase e ela vai fosforilar a piruvato cinase e fosforliando-a vai tornar inativa. No estado alimentado ou no estado de jejum não há como ocorrer ciclos fúteis.
REGULAÇÃO HEXOCINASE 
Quando está em estado alimentado aumenta minha quantidade de glicose na corrente sanguinea e por gradiente de concentração essa glicose vai passar da corrente sanguínea para dentro da célula pelo transportador GLUT-2, essa glicose vai ser um modulador positivo que vai fazer com que a hexocinase saia de dentro do núcleo da célula, ela vai sair do seu sitio regulatório e vai para o citosol e no citosol ela vai fosforilar a glicose formando glicose 6 fosfato e seguindo a via da glicólise formando frutose 6 fosfato. A frutose 6 fosfato vai ser um sinal para que a hexocinase volte para dentro do núcleo novamente e volte para seu sitio regulador GKRP. 
REGULAÇÃO GLICOSE 6 FOSFATASE
Essa enzima tem sua principal função no estado da gliconeogênese. Essa enzima fica ancorada na membrana do reticulo endoplasmático das células, e quando está no estado de jejum o corpo está fazendo gliconeogenese/glicogenolise promove a formação de glicose 6 fosfato. Como? Quando degrado por exemplo glicogênio, quando a minha glicogênio fosforilase dedraga o glicogênio formando glicose 6 fosfado, ai vem a fosfoglicomutase transforma a glicose 1 fosfato em glicose 6 fosfato. A glicose 6 fosfato entra pelo transportador pra dentro do reticulo endoplasmático ela estando dentro desse reticulo passa pela glicose 6 fosfatase que está ancorada na membrana interna do reticulo endoplasmático passando por ela vai ser retirado o fosfato. A glicose sem o fosfato agora pode sair de dentro da célula por gradiente de concentração por meio do GLUT-2 esse açúcar vai sair e servir de combustível para os demais tecidos. 
REGULAÇÃO COMPLEXO PFK1/FB-PASE1 E PFK2/FB-PASE2
A regulação delas é modulada pela insulina e glugacon.
Quando está no estado de jejum o pâncreas libera glucagon na corrente sanguínea, e consequentemente ativa uma PKA que vai fosforilar o complexo PFK2/FB-PASE2 quando isso acontece é inativado a PFK2 e ativo FB-PASE2 quando FB-PASE2 é ativada ela transforma frutose 2,6 bifosfato em frutose 6 fostato. Ou seja, estou diminuindo a quantidade de frutose 2,6 bifosfato e diminuindo inativa PFK1 pois frutose 2,6 bifosfato é o principal modulador da PFK1 e Fb-pase1 quando diminui frutose 2,6 bifosfato inibo PFK1 e desse modo não pode transformar grutose 6 fosfato em frutose 1,6 bifosfato e assim cessando a glicólise. A diminuição da frutose 2,6 bifosfato ativa Fbpase1 e da sentido a gliconeogenese.
 No estado alimentado o pâncreas libera insulina que ativará uma fosfatase que irá desfosforilar o complexo PFK2/FB-PASE2 de modo que irá ativar PFK2 e inativar FB-PASE2 de modo que aumentará os níveis de frutose 2,6 bifosfato, pois PFK2 estando ativa vai transformar frutose 6 fosfato em frutose 2,6 bifosfato esses níveis estando elevados ativa a enzima PFK1 que transformará frutose 6 fosfato em frutose 1,6 bifosfato dando sentido de glicólise, e além disso frutose 2,6 bifosfato em grande quantidadeinibirá Fb-pase1. 
GLICOGENÓLISE
No estado de jejum o pâncreas vai liberar glucagon que irá para corrente sanguínea de modo que ativará a glicogênio fosfatase que irá clivar ligações ALFA(1-4) e formará resíduos de glicose 1 fosfato, essa glicose 1 fosfato pela ação da fosfoglicomutase irá ser convertida em glicose 6 fosfato e isso faz com que a glicose saia da célula para corrente sanguínea. 
GLICOGENESE
No estado alimentado o pâncreas libera insulina na corrente sanguínea, e por grandiente de concentração vai pra dentro da célula onde a hexocinase transforma a glicose em glicose 6 fosfato, pela ação da enzima fosfoglicomutase vai transformar glicose 6 fosfato em glicose 1 fosfato, a UDP- glicose que é um transportador vai transportar essa glicose 1 fosfato pra glicogenina, que é a base da estrutura do glicogênio e também uma enzima, e vai ligando nela, e quando não tiver mais espaço irá transportar para glicogênio sintase que é onde vai ocorrer o processo de formação final desse glicogênio. 
GLICONEOGENESE
A maioria das etapas da gliconeogênese usa as mesmas enzimas que catalizam o processo da glicólise, porém, o fluxo de carbonos, é claro, é na direção reversa. Entretanto, em três pontos as reações da glicólise são irreversíveis in vivo (por liberarem energia livre em forma de calor: conversão de glicose em glicose 6-fosfato pela hexoquinase, a fosforilação da frutose 6-fosfato em frutose 1,6-bisfosfato pela fosfofrutoquinase-1 e a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato pela piruvato quinase. Para contornar essas barreiras energéticas, reações e enzimas especiais são necessárias em três desvios. Glicolise do sentido inverso. Transforma lactato que os eritrócitos produzem, o piruvado, glicerol para a formação de uma nova glicose. Existem algumas reações de contorno, a primeira reação de contorno ocorre por duas enzimas, a primeira transforma o fosfenol piruvato em piruvato novamente, ocorre pela piruvato carboxilase que transforma o piruvato em oxaloacetato. E a PEP carboxilase que transforma o oxaloacetato em fosfenol piruvato, ela segue todas as reações que são reações reversíveis, até chegar na PFK1/FBPASE1 que a segunda reação é promovida pela frutose fosfatase a fbpase1 transforma frutose 1,6 bifosfato em frutose 6 fosfato novamente. A frutose 6 fosfato vai seguir a via sendo transformada em glicose 6 fosfato por uma isomerase é uma reação reversível, e a terceira reação de contorno é mediada pela glicose 6 fosfatase e assim transformo glicose 6 fosfato em glicose e posso permitir a saída dela pra corrente sanguínea para que sirva de combustível para os outros tecidos. 
CICLO DO ÁCIDO CITRICO
Ciclo de Krebs:
Necessita de O2 pra acontecer
Ocorre na mitocôndria
Porta de entrada do piruvato -> Forma Acetil-Coa
Acetil-Coa entrada da maioria de combustíveis no ciclo
O ciclo é reguçado nas (3) enzimas que catalisam reações exergônicas.
Piruvato Descarboxilase 
Citrato Cintase 
Isocitrato Desidrogenase
Alfa Cetoglutarato
Ciclo de Krebs O piruvato proveniente de glicose origina acetil-CoA mitocondrial. Além da glicose, vários aminoácidos produzem piruvato e, portanto, acetil-CoA, ao serem degradados. A acetil-CoA pode, portanto, ser originária de carboidratos, aminoácidos e ácidos graxos e, qualquer que seja sua proveniência, será totalmente oxidada a CO2 pelo ciclo de Krebs, com a concomitante produção de coenzimas reduzidas. O ciclo de Krebs inicia-se com a condensação de acetil – CoA e oxaloacetato, formando citrato, uma reação catalisada pelo citrato sintase. O citrato é isomerizado a isocitrato por ação da aconitase, com a formação intermediária de cis-aconitato. A isocitrato desidrogenase catalisa a oxidação de isocitrato a α-cetoglutrato, com redução de NDA+ e liberação de CO2. O α-cetoglutrato é então transformado a succinil-CoA, numa reação catalisada pela α-cetoglutrato desidrogenase, um complexo enzimático semelhante ao complexo piruvato desidrogenase. A succinil – CoA sintetase catalisa a transformação de succinil – CoA a succinato, numa reação que forma GTP (guanosina trifosfato), a partir de GDP (guanosina difosfato) e P. O GTP tem o mesmo nível energético do ATP e, portanto, a formação de GTP equivale à formação de ATP: o GTP pode reagir com ADP, dando ATP e regenerando GDP, por ação da nucleosídio difosfato quinase. A succinato desidrogenase é a única enzima do ciclo de Krebs que é parte integrante da membrana interna da mitocôndria: as demais estão em forma solúvel na matriz mitocondrial. O fumarato é hidratado a malato pela furmarase. Por fim o malato é oxidado a oxaloacetato pela acao 7 da malato desidrogenase e formação de NADH. Como o oxaloacetato é sempre regenerado ao final de cada volta, o ciclo de Krebs pode oxidar acetil-CoA continuamente, sem gasto efetivo de oxaloacetato. Embora o ciclo de Krebs produza diretamente apenas 1 ATP, contribui para a formação de grande parte do ATP produzido pela célula, pois a energia da oxidação da acetil-CoA é conservada sob a forma de coenzimas reduzidas e, posteriormente, usada para síntese de ATP. A oxidação das coenzimas é obrigatoriamente feita pela cadeia de transporte de elétrons e, portanto, o ciclo de Krebs, ao contrário da glicose, só pode funcionar em condições aeróbicas. Os compostos intermediários do ciclo de Krebs podem ser utilizados como precursores em vias biossintéticas: oxaloacetato e α-cetoglutarato vão formar 8 respectivamente aspartato e glutamato. A eventual retirada desses intermediários pode ser compensada por reações que permitem restabelecer o seu nível. Entre essas reações, que são chamadas de anapleróticas por serem reações de preenchimento, a mais importante é a que leva à formação de oxaloacetato a partir do piruvato e que é catalisada pela piruvato carboxilase. O oxaloacetato além de ser um intermediário do ciclo de Krebs, participa também da gliconeogênese.
PIRUVATO DESIDROGENASE
Oxidação do piruvato liberando Acetil-Coa e Co2 é realizada por um complexo de enzimas: Complexo piruvato desidrogenase
Ele é regulado de dois modos. Primeiro inibe acetil-coa e Nadh vao inibir segundo piruvato desidrogenase passa por fosforilação e desfosforilação. Quando tá desfosforilada o complexo está ativo e quando está fosforilada o complexo está inativo. A piruvato desidrogenase é inibida por seus produtos acetil-coa e nadh. A piruvato desidrogenase é inativada por fosforilação e ativada por desfosforilação. Uma fosfatase é estimulada por ions Mg2+ e Ca2+. A quinase é estimulada por ATP e NADH e acetil-coa e inibida por COASH, NAD, ADP.
CITRATO SINTASE 
Primeira enzima regulatória do ciclo de Krebs. Utiliza 2 substratos diferentes o oxaloacetato e a acetil coa. O oxaloacetato liga-se primeiramente a enzima que o induz alterações conformacionais que criam o local de ligações para acetil-coa Citrato sintase acido oxaloacetato formando citrato após isso o citrato perde agua pela desidratação catalisada pela enzima aconitase gerando isocitrato.
ALFA CETOGLUTARATO
Alfa cetoglutarato é um dos transportadores de azota mais importnte em vias metabólicas. O alfa cetoglutarato é transaminado junto com a glutamina para formar neurotransmissor excitatório glutamato. Libertado por vários tipos de células em meio estresse oxidativo celular diminuindo os níveis de peroxido de hidrogênio sendo convertido em succinato em meio a cultura celular. Ele está relacionado com succinil-coa é uma enzima alosterica. 
Moduladores:
ATP 
ACETIL-COA
NADH
Moduladores negativos evitam a superprodução. 
ADP/AMP
COA
NAD
Quando diminui a produção de Acetil-Coa, Nadh eles voltam a produzir. São moduladores positivos.
Regulação Ciclo Ácido Cítrico 
 A principal regulação não começa no ciclo, começa no complexo da PDH(piruvato desidrogenase) onde meu ATP, ACETIL COA e NADH são moduladores alostéricos positivos, isso tudo seguindo a lógica fisiológica, ou seja as vias tanto da glicólise quanto do ciclo do acido cítrico visam a formação de energia na forma de ATP e portanto se eu tenho grande quantidade de ATP formadoele vai ser um sinal as enzimas do ciclo dizendo a elas para que freem isso tudo para evitar a superprodução, quando meus níveis de ATP diminuírem, ou seja, estou aumentando AMP/ADP eles serão sinais que dirão a essas enzimas para que voltem a trabalhar novamente. Além disso o ATP em grande quantidade vai ativar uma cinase, e a cinase vai fosforilar o complexo PDH deixando-o mais inativo ainda
CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS
Quantos prótons serão bombeados? Serão bombeados 10 protons para o espaço intermembrana. 
O NAD vai levar os elétrons para o complexo 1 e esses elétrons vão percorrer por centro de ferro e enxofre, criando uma energia que faz com que sejam bombeados 4 protons da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana continuando esses elétrons serão levados para coenzima Q. A coenzima Q vai levar esses elétrons para o complexo 3 eles vao percorrer pelos centros de ferro e enxofre, criando uma energia que vai fazer com que sejam bombeados mais quatro prótons para o espaço intermebrana, continuando o fluxo dos elétrons, os elétrons que passaram pelo complexo 3 vao ser levados para o citocromo C, ele pegará os elétrons e leva-los ao complexo 4 chegando ao complexo 4 eles vao percorrer por centros de ferro e enxofre criando uma energia que faz com que sejam bombeados 2 protons para espaço intermembrana, além disso esses elétrons serão captados pelo O2 e formando duas moléculas de água(h2O) Tudo isso é no NAD.
O FADH se for pelo complexo 2 onde o succinato vai ser transformado em fumarato havendo a formação de FADH2 e portanto a liberação de elétrons, esses elétrons passam pelo centro de ferro e enxofre e serão levados a coenzima Q A coenzima Q vai levar esses elétrons para o complexo 3 eles vao percorrer pelos centros de ferro e enxofre, criando uma energia que vai fazer com que sejam bombeados mais quatro prótons para o espaço intermebrana, continuando o fluxo dos elétrons, os elétrons que passaram pelo complexo 3 vao ser levados para o citocromo C, ele pegará os elétrons e leva-los ao complexo 4 chegando ao complexo 4 eles vao percorrer por centros de ferro e enxofre criando uma energia que faz com que sejam bombeados 2 protons para espaço intermembrana, além disso esses elétrons serão captados pelo O2 e formando duas moléculas de água(h2O)
Ocorre na membrana mitocondrial interna.
Qual a importância da força próton motriz? A força próton-motriz é representada pela passagem dos prtons pela ATP-sintase em direção a matriz mitocondrial. A passagem dos prótons através da enzima permite alteração da conformação de cada uma das 3 subunidades catalíticas da enzima e consequentemente a síntese de ATP. Sem o fluxo de prótons através da enzima não ocorre a síntese de ATP através desse processo.
INIBIÇÃO DA CADEIA TRANSPORTADORA DE ELETRONS.
Alguns compostos como o cianeto e o monóxido de carbono são conhecidos como inibidores da CTE. A exposição a esses compostos causa a inibição da fosforilação oxidativa de forma indireta, e interrompe o fluxo de elétrons, não a um gradiente para a síntese de ATP pela ATP-SINTASE. 
O que acontece se bloqueia a cadeia transportadora de elétrons? Isso iria aumentar os níveis de NADH o que é ruim, não há força protomotriz e o ATP sintase não funciona, não havendo ATP formado.
 C1- Recebe elétrons do NADH pela FMN que transfere para proteínas ferro-enxofre que transfere para coenzima Q. O complexo 1 bombeia 4H+ para o espaço intermembrana. 
C2- Recebe elétrons do FADH2 do succinato que vira fumarato, após isso, o c2 transfere via proteínas ferro-enxofre para coenzima Q e transfere para o citocromo C que transfere para C4.
C3- Bombeia 4H+ e o C4 bombeia 2h+
C4- No final transfere os elétrons para o O2 e forma água. H2O 
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
A fosforilação oxidativa é mediada pela enzima ATP SINTASE ela está intimamente ligada a cadeia transportadora de elétrons, ela precisa da força protomotriz que é gerada pela CTE para fazer a catalise rotacional que ocorre da seguinte forma: 3 protons passam por dentro da ATP sintase e faz com que ocorra a primeira rotação e desse modo gera um sitio beta vazio, um sitio beta ADP instável e um sitio Beta ATP estável com liberação de ATP. Alem disso é necessário a entrada dos substratos imprescindíveis para síntese de ATP que são o ADP e Pi(fosfato). O ADP é gerado no citosol e pelo transportador co transporte antiporte é jogado para dentro da matriz mitocondrial e o ATP é lançado para fora em direção ao citosol. Já o fosfato entra para matriz mitocondrial pelo transportador co transporte simporte onde ele aproveita a entrada de um próton em direção a matriz mitocondrial. 
Lançadeira de elétrons: lança os elétrons para dentro do citosol, lança os NADH para dentro pois NADH em excesso é tóxico efeito da lançadeira é permitir que ele bombeie esses 10 protons e lá continue lançando e produzindo elétrons.