introdução à farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica

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FARMACOLOGIA
Introdução e Farmacocinética
A farmacologia não é uma disciplina muito cumulativa, no sentido de que não existe uma ordem determinada de se estudar cada tópico da matéria. Não é necessário saber sobre antibióticos, por exemplo, para se estudar corticoides; ou conhecer anti-hipertensivos para estudar hipoglicemiantes. Entretanto, existem alguns conceitos que servem como base para o estudo de qualquer classe farmacológica. Esses conceitos encontram-se no que se chama por farmacocinética e farmacodinâmica. Na farmacocinética, estuda-se o caminho que um fármaco percorre desde quando entra no corpo até sua eliminação. Na farmacodinâmica, estudam-se os princípios básicos de funcionamento dos fármacos, ou seja, a maneira como eles atuam para gerar efeito. Em outras palavras, a farmacocinética é o estudo do que o corpo faz com o fármaco e, a farmacodinâmica, o estudo do que o fármaco faz com o corpo. 
O que é fármaco? Fármaco (ou droga) é qualquer substância de estrutura química conhecida que, quando administrada a um organismo vivo, produz algum efeito biológico benéfico ou não. Substâncias que produzem algum efeito benéfico são estudadas na farmacologia médica. Substâncias que são puramente danosas e produzem somente efeitos maléficos (tóxicos ou venenos) são estudadas na toxicologia. A distinção entre essas duas categorias nem sempre é tão clara, levando-se em conta que qualquer substância é potencialmente capaz de gerar efeitos indesejados, dependendo de variáveis como a quantidade administrada e a capacidade do organismo de eliminar a substância com o tempo. O termo droga é um sinônimo de fármaco, mas devido ao estigma social em torno da palavra, “droga” é vista como uma substância ilegal, de abuso ou que altera o nível de consciência.
O que é medicamento? Medicamento é a associação de um ou de mais fármacos (que, neste caso, são chamados princípios ativos) com outras substâncias, como excipientes, conservantes e solventes, que tornam o seu uso mais conveniente. Estas outras substâncias podem prolongar o tempo de liberação do fármaco no organismo, por exemplo, ou então podem facilitar sua absorção, tornando o efeito mais rápido: são substâncias inertes funcionalmente que ajudam a regular como o fármaco é recebido pelo corpo. É isto que se encontra na farmácia, os medicamentos: preparos farmacêuticos que contêm, na sua composição, um ou mais fármacos. 
O que é remédio? Remédio é qualquer dispositivo usado na tentativa de curar uma doença ou de aliviar um sintoma, que pode ser tanto um medicamento quanto uma massagem, uma conversa ou mesmo um placebo. É comum que os termos fármaco, medicamento e remédio sejam considerados sinônimos, mas farmacologicamente, existem essas diferenças.
Antes de tratar da farmacocinética, é importante conhecer os compartimentos do corpo. A água total do organismo representa de 50 a 70% do peso corporal e distribui-se por diversos compartimentos. Primeiramente, o líquido do compartimento intracelular (ou meio intracelular) corresponde a 30 a 40% da água total. Ainda, existem as modalidades de líquido do meio extracelular (os líquidos que estão fora das células do corpo), as quais divididem-se em:
Líquido intersticial, que é o tecido conjuntivo que permeia as células do corpo e corresponde a 16% da água; 
Líquido intravascular, que são os vasos sanguíneos, da circulação sanguínea, representando 5% do total; 
Líquido transcelular, que são as cavidades isoladas dos outros compartimentos por uma barreira celular, que inclui o líquor do SNC, o líquido intraocular dos olhos, o líquido pleural dos pulmões, o sinovial das articulações, o peritoneal do abdome e as secreções digestivas do TGI, correspondendo a 2,5%; 
Por fim, tem-se a linfa, dos vasos linfáticos, que corresponde a 1,2% do total.
Existem várias formas de simplificar esses compartimentos no estudo da farmacocinética, para entender o caminho que o fármaco percorre no corpo. O ideal é considerar os principais compartimentos: intravascular, correspondente aos vasos sanguíneos, chamado de compartimento central; o meio intersticial, formado pelo tecido conjuntivo entre as células e o meio intracelular, os quais, juntos, podem ser chamados de compartimento periférico. 
A farmacocinética pode ser dividida em 4 etapas: absorção, distribuição, metabolização (ou biotransformação) e eliminação (ou excreção). Antes que o processo comece, é preciso que o fármaco seja administrado de alguma forma no organismo, e isso pode ser feito de várias maneiras, que são as vias de administração de um fármaco.
	Via oral (VO): também conhecida como “uso interno”, é a forma mais comum, quando o fármaco é administrado pela boca e deglutido;
	Via sublingual (SL): administrado pela boca sem ser deglutido, é absorvido pela própria boca;
	Retal: pelo ânus, na forma de supositório;
	Injeção: quando se perfura, ativamente, as barreiras impostas pela pele e pela mucosa. Dentro dessa categoria, existem outras, que são:
	Intravenosa (IV) ou endovenosa (EV);
	Intramuscular (IM): dentro do músculo;
	Subcutânea (SC): por baixo da pele, ou seja, na hipoderme;
	Intraóssea: dentro da medula óssea;
	Intra-arterial: diretamente na artéria;
	Epidural (extradural, peridural): no espaço epidural das meninges no SN;
	Subaracnoidea (intratecal): no espaço subaracnoide das meninges;
	Intra-articular (intrassinovial): nas articulações sinoviais;
	Intraocular;
	Intradérmica: não deve ser confundida com a subcutânea porque, neste caso, o fármaco é administrado diretamente dentro da derme (não abaixo dela como na SC). Geralmente, são quantidades mínimas usadas para testes diagnósticos, como o PPD da tuberculose;
	Inalatória: o fármaco é administrado pela inspiração, sendo absorvido nos pulmões;
	Superfícies epiteliais:
	Pele: a administração pode ser cutânea, ou seja, por cremes e pomadas; e transdérmica, por adesivos de ação prolongada;
	Mucosa nasal;
	Córnea;
	Vagina.
Embora as vias de superfícies epiteliais sejam usadas, na maioria das vezes, de forma tópica (efeito no local da administração), elas apresentam um grau de absorção sistêmica. As vias em laranja podem ser chamadas de vias enterais, o que significa que a absorção é feita no TGI: no estômago e no intestino no caso da via oral; na boca, no caso da via sublingual e no reto, no caso da retal. O termo enteral pode significar intestino, mas o significado mais amplo corresponde ao TGI como um todo, incluindo boca e reto. Mesmo assim, é comum que “enteral” seja associado somente à via oral e isso pode acontecer por dois motivos: primeiramente, a via oral é a mais usada e a mais conveniente na administração dos medicamentos; em segundo lugar, há uma discordância entre os autores, que consideram a via oral como a única enteral por entender que a maior importância desse conceito é definir se há o efeito da primeira passagem hepática ou não. Este efeito, de fato, só ocorre na via oral (acontecendo parcialmente na via retal e quase inexistente na via sublingual). Todas as outras formas podem ser chamadas de vias parenterais, isto é, a absorção não é feita no TGI. Na prática, alguns autores usam o termo para se referir somente às vias por injeção ou mesmo, especificamente, às três principais vias injetáveis: a intravenosa, a intramuscular e a subcutânea. Isso acontece porque estas são as vias parenterais mais usadas e por certa confusão com o termo “nutrição parenteral”. A nutrição parenteral é feita por IV, uma vez que macromoléculas, como os nutrientes, não poderiam ser administradas por nenhuma das outras vias consideradas parenterais. 
Administrado o fármaco por alguma via, ocorre a primeira etapa da farmacocinética: a absorção. O objetivo desta etapa é fazer o fármaco atingir a circulação sanguínea, ou seja, chegar ao compartimento central porque só assim ele vai poder se distribuir pelo corpo. A não ser que seja administrado diretamente na circulação, existe uma barreira celular a qual se interpõem entre o sítio de administraçãoe o meio intravascular. Podem ser as células da parede gastrointestinal, no caso da via oral; ou da mucosa nasal, dos alvéolos pulmonares, da pele etc. O fármaco precisa de uma estratégia para atravessar a membrana celular de alguma forma, e esta pode acontecer de três modos:
Difusão passiva, diretamente pela membrana das células; 
Por transporte mediado por proteínas de superfície da membrana, que pode ser por difusão facilitada, um processo passivo, a favor do gradiente de concentração da substância ou por transporte ativo, que acontece a partir de bombas movidas por ATP, ou seja, com gasto de energia, independente do gradiente de concentração. Nestes dois últimos casos, é preciso que a molécula do fármaco seja reconhecida por alguma proteína de superfície dessas células, mas isso raramente acontece. 
Normalmente, o fármaco precisa seguir pela difusão passiva, passando sozinho através da membrana. Para entender esse processo, devem-se levar em conta duas características da membrana celular. A membrana é uma bicamada lipídica e dela advém a primeira característica necessária para o fármaco ultrapassar com facilidade: ele deve ser lipofílico, ou seja, ser solúvel em meios lipídicos. Se ele for hidrofílico, pode até tentar atravessar pelos pequenos poros que existem para a passagem de água, mas essa área de superfície não se compara à área total da membrana. Ao mesmo tempo, o fármaco não pode ser lipofílico demais (ou hidrofóbico demais) se não ele não se dilui o mínimo necessário na água que banha a superfície celular e não conseguiria sequer se aproximar delas para atravessá-las. A segunda questão é que a membrana das células é, em geral, polarizada, isto é, apresenta um potencial elétrico de repouso, com cargas positivas na face externa e cargas mais negativas na face interna. A maioria dos fármacos é um ácido fraco ou uma base fraca e isso significa que eles podem se apresentar de duas formas distintas: uma forma ionizada (com carga elétrica) e uma forma não-ionizada (sem carga ou neutra). As moléculas na forma ionizada, independentemente de serem positivas ou negativas, têm dificuldade em transpassar a membrana, uma vez que ela funcionaria como uma barreira elétrica. A face positiva externa repele moléculas positivamente carregadas e a face negativa interna repele moléculas negativamente carregadas, então independentemente da carga da molécula, ela seria repelida. 
O que define que a molécula vai estar na forma ionizada ou na forma não-ionizada? Lembrando que os fármacos são, em sua maioria, ácidos ou bases fracos, o hidrogênio tem um papel muito importante. Como ele tende a perder facilmente seu único elétron, é comum encontrá-lo na forma iônica, isto é, positivamente carregado: o íon H+. No organismo, o H+ é como uma “batata quente”, que fica sendo jogada de uma molécula para outra e disso, são possíveis duas conclusões. Os ácidos são os doadores de H+ e as bases são os receptores de H+. Entretanto, a natureza do fármaco pode se diferenciar do meio aonde ele vai ser administrado, que é o líquido que banha a célula (o qual também pode ser ácido ou básico). O pKa da molécula do fármaco define se ele é ácido ou básico, enquanto que no meio, o que define é o pH. Ou seja, o pKa é a acidez da substância e o pH é a acidez da solução aquosa aonde ela vai se diluir. O pH significa a potência do hidrogênio naquele meio, no sentido da afinidade que o meio tem com os prótons de H+. O valor neutro corresponde ao pH igual a 7 (nem ácido nem básico). Qualquer valor abaixo disso significa que a potência ou a afinidade do H+, nesse meio, é menor e, por isso, ele vai se comportar como um doador de prótons (quer se ver “livre” de hidrogênio). Um meio com valores de pH > 7 significa que a potência do H+ é maior, o que significa que o meio é um receptor de hidrogênio (gosta e quer H+). O mesmo vale para os fármacos: quanto menor o pKa, mais ácido é; e quanto maior o pKa, mais básico. 
Por ser um ácido ou uma base fracos, o fármaco pode se apresentar de duas formas: uma forma ionizada e uma não-ionizada. Se o fármaco for um ácido qualquer (chamado genericamente de “A”), a relação entre as duas formas é a seguinte: HA ↔ A- + H+. HA é o ácido ligado ao hidrogênio (ou forma protonada) e, quando ocorre a dissociação, há a formação de um ânion originário do ácido, e o H+ fica separado. Se o fármaco for uma base qualquer, a relação é a seguinte: BH+ ↔ B + H+.
No caso do ácido, a forma protonada é eletricamente neutra; enquanto que, na base, a forma protonada é eletricamente carregada. A base só fica neutra quando se dissocia do H+. Já que o ácido é um doador de prótons, ele “prefere” estar dissociado do hidrogênio, ficando assim, carregado (vira um ânion). O contrário vale para a base: como a substância básica é uma receptora de prótons, ao receber o íon H+, ela fica carregada eletricamente (forma protonada). 
Mas o que define se as substâncias ficarão na forma protonada ou não? O pH do meio em que se está. As reações são reversíveis. No caso de um ácido forte, a forma dissociada prevaleceria; e com uma base forte, a forma associada prevaleceria. Como os fármacos são bases e ácidos fracos, isso significa que uma parte das suas moléculas ficará na forma protonada e uma parte, na forma dissociada. Um ácido fraco que tiver sido administrado em um meio ácido (como o estômago, pela via oral, que tem o pH muito ácido) deseja muito doar seus prótons, mas o meio não está disposto a recebê-los, já que também é ácido (inclusive, o meio tentará doar seus H+ para as moléculas que chegaram). Sendo assim, a forma associada do fármaco prevalece. Como essa é a forma eletricamente neutra (não-ionizada), há maior facilidade em atravessar a membrana celular (a substância precisa ser neutra para não sofrer repulsão das cargas da membrana celular). Ao atravessar a célula e chegar ao sangue, que é um meio mais básico (pH entre 7,35-7,45), o ácido finalmente pode se livrar dos H+, passando para sua forma dissociada (carregada). Por isso, o fármaco não consegue voltar de onde veio. Então, em um meio mais ácido, ele permanece como HA; e, no meio mais básico, dissocia-se e vira um ânion. Esse processo é chamado de sequestro iônico e, o fato de a substância não voltar de onde veio é chamado de aprisionamento iônico. Por isso, geralmente a via oral é uma boa opção para fármacos ácidos, já que serão bem absorvidos no estômago. O contrário acontece com as bases: chegando ao suco gástrico, que é ácido, elas recebem os prótons e ficam na forma protonada (carregada), sendo incapaz de atravessar a barreira celular gástrica e, por isso, não seriam bem absorvidas no estômago. 
A maior parte da absorção da via oral é feita no intestino delgado, mesmo para os fármacos ácidos, uma vez que a área de absorção intestinal é muito maior do que a área gástrica. Por isso, qualquer substância que acelere o esvaziamento gástrico (prócinéticos como a metoclopramida) aumenta a velocidade na absorção da via oral e o que retarda o esvaziamento, reduz a velocidade de absorção, mesmo para um fármaco ácido. Mas esse aprisionamento iônico é importante também em outros momentos da farmacocinética: é o caso da eliminação. Se o rim está tentando eliminar um fármaco básico, por exemplo, e a urina se encontra muito alcalina, o fármaco básico vai querer receber prótons, mas o meio básico da urina não está disposto a doar os seus. A substância prevalece, então, na sua forma dissociada (forma B neutra), sendo então reabsorvida pelo organismo antes da sua eliminação. O mesmo acontece se o fármaco a ser eliminado for um ácido e a urina se encontrar mais ácida do que o sangue: ele fica sendo reabsorvido (forma HA neutra), tornando a sua eliminação mais difícil. Esse processo todo, chamado partição pelo pH, só é relevante quando há uma diferença significativa entre o pH dos dois meios envolvidos. 
Na próxima etapa a ser falada, a de distribuição, isso não é tão relevante uma vez que o pH do sangue é equivalente ao dos tecidos. Neste caso, prevalece a condição de o fármaco serlipofílico ou não. Tal definição depende da distribuição dos elétrons presentes nas moléculas dessas substâncias. Se a distribuição for desigual, a molécula terá polos elétricos distintos, sendo chamada de polar. Isso não significa que ela seja eletricamente carregada. A água, por exemplo, é uma molécula polar eletricamente neutra. As substâncias polares dissolvem-se bem na água e, por isso, são chamadas de hidrofílicas. Já as moléculas apolares não se dissolvem bem na água (hidrofóbicas), porém dissolvem-se bem em meios apolares, tal como o meio lipídico das membranas celulares, sendo chamadas assim de lipofílicas.
Como a absorção é a etapa em que o fármaco tenta chegar ao sangue, existe uma variável muito importante: qual a fração do que foi administrado vai, efetivamente, chegar à circulação? A isso, dá-se o nome de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é total (ou seja, 100%) quando o fármaco é administrado diretamente na circulação, como pela via IV. Pelas outras vias de administração, a porcentagem varia. O principal exemplo disso é um fenômeno que acontece na via oral: quando absorvido pelo intestino, o fármaco não cai direto na circulação sistêmica (aonde se quer chegar) - ele vai para a circulação porta-hepática, sendo levado ao fígado antes de circular pelo resto do corpo. No fígado, existe a possibilidade de ele ser metabolizado (ou biotransformado, que corresponde à terceira etapa da farmacocinética) antes que a absorção propriamente dita se complete. Isso pode alterar o efeito do fármaco porque, ao ser metabolizado, ele pode ser inativado: o chamado efeito da primeira passagem hepática. Dessa forma, a biodisponibilidade deve ser considerada como a fração ativa do fármaco que chega à circulação sistêmica. A velocidade de absorção também influencia no processo. Um fármaco que seja administrado por uma via que o absorva muito rapidamente vai apresentar um pico de concentração na circulação, podendo atingir o máximo da sua biodisponibilidade possível para esta dose. É o que acontece na administração IV por bolus, em que o fármaco é lançado todo de uma vez na circulação. Agora, quando administrado aos poucos, como pela via IV por bomba de infusão ou por adesivos cutâneos, as demais etapas da farmacocinética acontecerão junto com a absorção (ou antes do seu término) de modo que não haja pico de concentração na circulação, reduzindo o limite de biodisponibilidade. 
Exemplificando: 100 mg de um fármaco qualquer foram administrados via oral. Se 70% dessa quantidade for absorvida no TGI e 20% for inativada pela metabolização hepática, tem-se que 50% da quantidade inicial (isto é, 50 mg) representará a fração ativa a chegar na circulação sistêmica. Neste caso, o fármaco apresentou uma biodisponibilidade de 50% por via oral. É possível evitar o efeito da primeira passagem hepática utilizando outras vias de administração. A via sublingual, por exemplo, faz com que o fármaco caia diretamente na circulação sistêmica, por ser drenado pela veia cava superior. Pela via retal, esse desvio é parcial: às vezes, as veias hemorroidais da porção inferior do reto drenam direto para a veia cava inferior, atingindo a circulação sistêmica. Mas a porção inferior do reto drena também para a veia porta e, então, uma parte do fármaco será exposta ao efeito da primeira passagem. 
Farmacodinâmica
É o estudo de como os fármacos atuam no corpo. Mas como um fármaco pode atuar apenas em um local específico do organismo, por mais que seja sempre distribuído a várias partes do corpo? Acontece que a maioria dos fármacos, da mesma forma que as substâncias endógenas (isto é, as que são naturalmente encontradas no organismo), funcionam como ligandos (ou ligantes). Vale lembrar que não são todos os fármacos nem substâncias endógenas que atuam dessa forma. Mas o termo ligandos refere-se ao fato de que precisa haver algum lugar aonde o fármaco possa se ligar para gerar um efeito. O efeito de um ligando não depende dele próprio, mas sim do receptor com o qual ele pode interagir. Um receptor é uma macromolécula de reconhecimento para um mediador químico, que gera uma resposta pré-determinada sempre que ativado. 
Cada célula possui infindáveis receptores na superfície da membrana plasmática, ou mesmo em seu interior. E é assim que funciona a maioria dos fármacos: agindo como ligando. A ação de um fármaco depende dos receptores com os quais ele pode interagir. Qualquer outro ligando que interaja da mesma forma com aquele receptor, vai gerar basicamente a mesma resposta. Para tornar o entendimento deste conceito mais simples, alguns autores usam a analogia “chave e fechadura”, como se o ligando fosse uma chave que “abrisse” o receptor, este representado pela fechadura. Mas essa comparação não pode ser pensada como abrir a fechadura de uma porta, uma vez que não se trata, necessariamente, de ganhar acesso a algum lugar: trata-se de ativar uma resposta. Deve-se pensar que o receptor é uma caixa lacrada, que contem uma espécie de botão, de alavanca dentro. Quando uma chave abre a fechadura dessa caixa, são ativados mecanismos automáticos que causam uma mudança na sua alavanca. 
Em alguns casos, o receptor possui uma resposta de “tudo ou nada”, como um interruptor de liga e desliga. Ou ele está ligado, o que corresponde ao estado ativado, ou está desligado, representando o estado inativado. Nesses casos, que é o que ocorre com os canais iônicos dependentes de ligantes: a caixa permanece aberta e seu interruptor, no modo ligado só enquanto a chave estiver presente. Basta retirar a chave para que o interruptor se desligue e a caixa, automaticamente, volte a se fechar; ou seja, a presença do ligante é necessária para que a ação seja mantida. 
Já outros receptores apresentam o que seria mais compatível a uma alavanca com diferentes graduações, significando que o receptor pode ter variações quanto à intensidade da resposta. O que pode acontecer é que a alavanca não necessariamente permanece no zero quando está em repouso. Ela pode apresentar um efeito basal, também conhecida como ação fisiológica. Quando uma chave abre a fechadura dessa caixa, a alavanca sobe até certo ponto, o qual nem sempre é o ponto máximo, podendo até mesmo se reduzir em relação àquele nível basal. A alavanca pode não retornar ao seu estado basal imediatamente após a retirada da chave, podendo permanecer estável por um tempo e retornar aos poucos para o estado de repouso (ou retornar imediatamente, dependendo do receptor). A partir de toda essa alegoria, fica mais simples entender os conceitos de agonismo e de antagonismo. 
Um ligando agonista seria uma chave que, ao se ligar ao receptor, causa uma ativação dessa alavanca, desencadeando o mecanismo de resposta do receptor. No sistema de liga-desliga, o agonista ativa o efeito do receptor e pronto. Agora, no caso de um receptor com graduações de respostas, com intensidades diferentes, acontece diferente. Cada receptor tem dois estados opostos: um estado ativo, chamado Ra (ou R*) e um estado inativo, chamado de Ri (ou R). Alguns autores chamam, erroneamente, esse estado de estado de repouso, mas o estado de repouso pode ser o estado inativo ou não, uma vez que muitos receptores apresentam uma atividade basal. 
Na metáfora da alavanca, o estado inativo corresponde a quando a alavanca está no modo desligado. O estado ativo é quando ela está ligada ao máximo. Neste conceito, um agonista é um ligando que gera, no receptor, uma preferência pelo estado ativo, ou seja, que desvia a alavanca para seu estado máximo de ativação. É muito raro existir um ligante que gere uma preferência de 100% pelo estado ativo, conduzindo sozinho à potência máxima do receptor. Na prática, são chamados de agonistas parciais somente aqueles que geram uma ativação bem fraca do receptor, embora seja válido o questionamento de que todos os agonistas seriam parciais. O que deve ser entendido é que, quando se fala em agonista parcial, a resposta gerada por ele é discreta. Enquanto que, um agonista o qual gera uma resposta mais intensa échamado de agonista total.
Se a preferência gerada pelo ligando é pelo estado inativo do receptor, tem-se o conceito de agonista inverso, conceito que só se aplica quando o receptor apresenta ação fisiológica. Neste caso, o ligando vai diminuir a atividade basal desse receptor, gerando um efeito inverso ao do agonista. Por sua vez, o antagonista nada mais é do que o ligando que “trava” o receptor, sem alterar seu estado funcional de base, caso ele tenha. O tipo mais clássico são os antagonistas competitivos: atuam como se fossem uma chave que cabe na fechadura do receptor, mas é incapaz de abrir a fechadura e fica lá, ocupando o lugar de uma chave que poderia chegar e deflagrar uma resposta. O termo competitivo se refere ao fato de que ele compete com os ligantes agonistas por um mesmo sítio de ligação, mas ele mesmo é inerte ao receptor. Existem os antagonistas não competitivos, também conhecidos por moduladores alostéricos. Eles funcionam como um tipo de lacre que envolve a caixa e impede que ela se abra, mesmo que um agonista venha e tente destrancar a fechadura. É um agente que não bloqueia diretamente o sítio de ligação, mas que, de alguma forma, impede a ativação do receptor. 
Os antagonistas, em sua maioria, são reversíveis, isto é, o efeito de bloqueio é passível de ser revertido e eles podem ser removidos dos receptores. Mas existem antagonistas que são irreversíveis, pois fazem ligações covalentes com o receptor ou com um ligante endógeno importante ou, ainda, com algum componente essencial ao processo de ativação do receptor, de modo que o efeito é mantido independentemente da eliminação da fração livre desse ligante presente no organismo. Um exemplo é do AAS, o qual se liga irreversivelmente às enzimas COX.
Para tornar o entendimento ainda mais claro, pode-se pensar que a ação de um receptor é como fazer uma parede crescer. Um agonista total ligado a ele faria com que a parede crescesse. Um agonista parcial faria com que ela crescesse também, mas em menor velocidade. Um antagonista a faria parar de crescer e um agonista inverso faria com que ela diminuísse. 
Se um fármaco atua em um receptor presente em muitas células do organismo, seu efeito é generalizado. Se em cada região do organismo, os receptores que o reconhecem produzem um efeito diferente, esse fármaco gerará respostas distintas em diferentes locais. Agora, se o fármaco age em um receptor específico de um tipo celular bem diferenciado, seu efeito será melhor definido e/ou melhor localizado. O que acontece é que nenhum fármaco é totalmente específico a um receptor, e esse é um fenômeno dose-dependente, ou seja: quanto maior for a dose administrada, maior é a chance de o fármaco interagir com outros alvos celulares. Por isso, doses maiores se relacionam a mais efeitos colaterais. 
A principal pergunta é: quem são esses receptores? A resposta mais simples seria dizer que são quase todos proteínas (mas isto ainda é muito amplo). Existem, mais especificamente, 4 famílias principais de receptores, todas representadas por tipos diferentes de proteínas:
	Primeiramente, há os canais iônicos dependentes de ligante;
	Em segundo lugar, o tipo de receptor mais explorado pelos fármacos são os receptores acoplados à proteína G, conhecidos pela sigla RAPG ou GPCR (do inglês, G protein-coupled receptors);
	Receptores ligados a enzimas, como os receptores ligados à tirosinoquinase;
	Receptores intracelulares, antigamente chamados de “receptores nucleares”.
Canais iônicos dependentes de ligantes
Como o próprio nome indica, são portões proteicos presentes na membrana celular, que se abrem quando ativados por algum ligando, regulando o fluxo de íons através dessa membrana. Esses íons são, principalmente, Na+, K+, Cl- e Ca++. Os canais iônicos têm sítios de ligação, aonde ocorre o acoplamento do agonista (ou do antagonista) que for. Os ligandos endógenos que usam esse tipo de receptor são os neurotransmissores. Esses receptores estão presentes em neurônios, nas placas motoras dos músculos e no sistema de condução cardíaca. Os fármacos que atuam em receptores assim vão mimetizar ou bloquear a ação desses neurotransmissores. Os principais são a acetilcolina (nAChR), que atua sobre receptores nicotínicos na placa motora dos músculos esqueléticos; o glutamato, que atua nos receptores não-NMDA; o GABA, que ativa receptores GABAa e a serotonina.
A resposta desse tipo de receptor é imediata, podendo ser medida em milissegundos. Assim que um ligante agonista chega e se acopla ao sítio de ligação, o canal iônico se abre e o fluxo de íons aos quais ele é permeável começa. A resposta é bem imediata e cessa assim que o ligante é removido (o canal se fecha). Qual íon atravessa a membrana e em qual sentido depende do canal. Por ter ação rápida, esses receptores são muito importantes para a transferência de informação entre os neurônios. São fundamentais também nos mecanismos de neuroplasticidade sináptica envolvidos nos processos de aprendizagem e de memória, uma vez que é importante haver uma rápida sincronização entre um neurônio pré-sináptico e o pós-sináptico, para que a sinapse entre eles se fortaleça. 
Outra particularidade dessa classe é que alguns desses receptores podem ser também dependentes de voltagem, isto é, além da presença de um ligante agonista, é preciso uma corrente elétrica passando pelo receptor para que seus portões possam se abrir. Um exemplo disso são os receptores de glutamato, do tipo NMDA. 
Receptores acoplados à proteína G
São a principal família de receptores explorada pelos fármacos. São amplamente utilizados, também, pelas substâncias endógenas do organismo, como neurotransmissores, hormônios, citocinas e autacoides. O ligante, nesse caso, é detectado por um receptor da superfície celular que tem 7 hélices transmembrana (isto é, atravessa a membrana celular sete vezes). Em uma parte do seu trajeto intracelular, ele é acoplado a uma proteína G, que recebe esse nome por ser uma proteína dependente de guanina. 
A moeda energética celular é, classicamente, o ATP. A reação de quebra do ATP em ADP gera a energia utilizada para a maior parte das funções de uma célula. Mas isso não acontece com a proteína G: ser dependente de guanina faz com que a moeda energética dela seja o GTP (trifosfato de guanosina). A quebra do GTP em GDP (difosfato de guanosina) por hidrólise, é a que gerará a energia neste caso. Na presença de um receptor agonista, o GDP se energiza e passa para a forma de GTP; este é gradualmente quebrado em GDP, liberando energia. A proteína G é composta por 3 subunidades: α, onde se liga o GDP; β e γ, que costumam ficar juntas, formando o complexo β-γ. Quando o receptor é ativado pela presença de um ligante agonista, além da transformação do GDP em GTP, essas subunidades se soltam e exercem alguma função: ou essas subunidades vão mudar, por elas mesmas, a atividade de um elemento efetor (como um canal iônico na membrana), configurando o que se conhece por proteína G efetora (ação direta sobre os elementos efetores da célula); ou ativarão enzimas capazes de modificar a concentração de um segundo mensageiro intracelular, que, por sua vez, pode gerar respostas em diversos alvos celulares. Neste segundo caso, é o que se conhece por proteína G transdutora de sinais, porque ativa uma via de segundos mensageiros, dando início a uma cascata de reações celulares, amplificando a resposta gerada por um único receptor - trata-se do fenômeno da ampliação de sinais. Isso significa que a potência do efeito não depende só da afinidade do ligante com o receptor, como também da duração da ligação do GTP com a proteína G e da cascata enzimática que pode se iniciar a partir da sua ativação. É por isso também que os RAPG são, em geral, mais lentos do que os canais iônicos dependentes de ligantes, de forma que seus efeitos podem ser medidos em segundos, em minutos e até em horas. 
Existem vários subtipos diferentes de proteína G (Gs, Gq, Gi). Cada um deles medeia efeitos de um conjunto determinado de receptorespara um grupo distinto de efetores. Porém, alguns receptores podem ser ativados por um mesmo ligante, de forma que o mesmo ligante possa provocar diferentes respostas no organismo, por ativar proteínas G diferentes presentes nos receptores de células distintas. Outra característica importante é que os RAPG são propensos a desenvolverem o fenômeno da dessensibilização. O que acontece é que, diante da estimulação prolongada de um agonista com afinidade muito grande pelo receptor (ou então pela presença de grandes quantidades de um agonista qualquer por tempo prolongado), os RAPG tendem a remover o agonista do seu sítio de ligação e passar por um processo de endocitose (como se esconder dentro da célula). Quando isso acontece, o RAPG pode ser desfosforilado dentro do citoplasma, e retornar logo em seguida à membrana plasmática (curto período de dessensibilização) ou pode ser captado por lisossomos e degradado no interior das células, o que deprime por um bom tempo a resposta celular àqueles ligantes, uma vez que novos RAPG deverão ser sintetizados e levados à membrana celular (dessensibilização prolongada). 
Os principais segundos mensageiros, isto é, as moléculas que farão parte da cascata de reações induzidas pelas proteínas G transdutoras de sinais são: 
	Proteína G
	Enzima
	Segundos mensageiros
	Gs (Gi inibe)
	Adenililciclase
	AMPc
	Gq
	Fosfolipase C
	IP3 (trifosfato de inositol)
	Gq
	Fosfolipase C
	DAG (diacilglicerol)
	Gq
	Fosfolipase C (via IP3)
	Ca2+
	↓ do Ca²+ intracelular
	Guanililciclase
	GMPc
	RAPG (dependente da concentração intracelular de Ca²+)
	Fosfolipase A2
	Ácido araquidônico
O AMPc é um segundo mensageiro muito versátil no organismo. É responsável, p. ex., pela resposta das catecolaminas aos hormônios ADH, PTH, FSH, entre outros. O IP3 ativa canais de Ca²+ dependentes de ligantes por dentro da célula. O GMPc é menos utilizado pelas células, cumprindo mais papéis na mucosa intestinal e nos músculos lisos dos vasos. Em muitos casos, o AMPc e o IP3 têm ações antagônicas em certos tipos celulares. Na musculatura lisa vascular, p. ex., a mobilização de Ca² pela ativação de IP3 causa vasoconstrição, enquanto a ativação do AMPc causa vasodilatação por relaxamento das fibras musculares. Em outros casos, acontece o contrário: o IP3 tem ação inibitória e o AMPc, ação excitatória. Há, ainda, situações em que os dois são sinérgicos, como ao estimular a liberação de glicose no fígado.
Receptores ligados a enzimas 
O protópico dessa classe são receptores ligados a proteínas tirosinoquinases (uma enzima, no caso). Esses receptores, diferentemente dos RAPG, atravessam a membrana somente uma vez, com um único domínio extracelular de reconhecimento de ligantes (geralmente é um hormônio, um fator de crescimento ou um fármaco) e um domínio citoplasmático. Quando um ligante ativa um receptor, ele se liga a outra molécula receptora próxima, em um processo chamado de dimerização. Isso faz com que os domínios enzimáticos dos dois se tornem ativos e, com a energia da quebra do ATP em ADP, começam a catalisar a fosforilação um do outro, como se uma enzima degradasse a outra. Os fragmentos que resultam desse processo podem atuar em diversos alvos celulares, diretamente ou pela ativação de segundos mensageiros, exercendo efeitos principalmente na transcrição gênica (atuando no núcleo celular). A resposta desse estímulo é mais lenta, e a resposta pode perdurar por mais tempo. 
Os receptores ligados a enzimas apresentam uma dessensibilização semelhante a dos RAPG, passando por um processo de regulação para baixo quando bastante estimulados, havendo endocitose por captação lisossomal e proteólise (caracterizando a dessensibilização prolongada). Essa classe de receptores é conhecida por ser a classe de receptores de insulina, mas também é usada por diversos ligantes endógenos, como o fator de crescimento epidérmico (EGF), o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o peptídeo natriurético atrial (ANP), o TGF-β, entre outros.
Receptores intracelulares
São receptores que ficam inteiramente dentro da célula, sem apresentar domínio no lado de fora da membrana. Um ligante que ative esses receptores precisa ser extremamente lipossolúvel, para atravessar a membrana celular e chegar até eles. Geralmente são hormônios, como os corticosteroides (glicocorticoides e mineralocorticoides) ou então fármacos corticoides. Ao serem ativados, esses receptores adentram o núcleo celular e regulam as atividades de sequências do DNA, sendo, por isso, chamados de receptores gene-ativos (motivo pelo qual alguns autores ainda se referem a eles como receptores nucleares, uma vez que a maioria das suas ações acontece dentro do núcleo). Por atuar em genes, a ação desses receptores é bem mais lentificada. O tempo mínimo de ação de um corticoide administrado via venosa (a via mais rápida), tendo em vista a necessidade da produção de novas proteínas por uma célula, vai de 30 minutos a 2 horas. Quando esse tipo de fármaco deixa de ser administrado, sua ação pode persistir por vários dias e até semanas.