Aula 10 antidiabéticos orais e injetaveis e insulina

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Profa Dra Maristella A V Landgraf 
2017 
Tratamento de diabetes: insulina e 
antidiabéticos 
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Definição: grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que compartilha a 
hiperglicemia como característica comum 
defeitos relativo ou absoluto na secreção, na ação da insulina ou 
ambos. 
Diabetes mellitus 
- doenças do pâncreas exócrino (pancreatite, ...) 
- endocrinopatias (síndrome de Cushing, acromegalia, ...) 
- associado à síndromes genéticas (Down, Klinefelter, ...) 
- defeitos genéticos da função das células  
- infecções (citomegalovírus, rubéola congênita ...) 
- induzida por substâncias químicas (GC, aloxana,...) 
- ... 
DM1 Autoimune ou Idiopático 
DM2 
DM gestacional 
Outros tipos específicos de DM 
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Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016; Diabetes Care 31 (Suppl 1) S55-S60, 2008 
Diabetes mellitus – identificação e metas para o tratamento 
 Aliviar os sintomas relacionados à 
hiperglicemia (fadiga, poliúria, ... ) 
 Prevenir ou reduzir as complicações 
agudas e crônicas 
 Reduzir morbimortalidade relacionadas 
ao DM 
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Algumas indicações: 
• Tratamento DM1; 
• Tratamento de DM2 (sem controle glicêmico adequado com dieta e 
hipoglicemiantes orais); 
• Diabetes gestacional, sem controle glicêmico adequado com dieta; 
• Tratamento de cetoacidose diabética; 
 
 
• Controle perioperatório de pacientes com DM1 e DM2. 
Insulinoterapia 
• reposição da insulina basal (jejum) 
• controle da glicemia pós-prandial. 
Hiperglicemia (glicemia > 250 mg/dl); 
Acidose metabólica (pH < 7,3); 
Cetonemia (cetonas totais > 3 mmol/l) e cetonúria. 
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 Ultrarrápida 
 Rápida 
 Intermediária 
 Ultralenta ou longa 
 Classificação 
 Insulina Bovina (3aa) 
(PM = 5703) 
 Insulina Suína (1aa) 
(PM = 5747) 
Insulina – preparações comerciais 
 Insulina humana 
(PM = 5734) 
Tecnologia de DNA 
recombinante (E coli) 
Tempo de início e 
duração de efeito 
bovina, suína 
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Insulina 
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Forma ativa: monômeros armazenados em hexâmetros 
Doses são expressas em unidade (UI): 100 UI/mL (cerca de 3,6 mg insulina/mL) 
 
Degradação: renal e hepática 
Via de administração: parenteral 
Tratamento a longo prazo: SC 
Emergência: IV (cetoacidose - só a regular) ou IM 
 
Insulina inalada/bomba: ação ultrarrápida 
Insulina 
Insulina - administração 
Misturas de insulinas 
NPH 70% + Asparte 30% (NPA/asparte) 
NPH 75% + Lispro 25% (NPL/lispro) 
NPH 70% e Regular 30% 
Basal 
Microfluxo contínuo 
Bôlus 
Adm pouco antes das refeições 
Dose corretiva ou suplementar. 
- contraindicada para asmáticos e 
fumantes e ex fumantes 
- não substitui insulinas de longa 
duração 
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Insulina: esquemas de administração 
- Manter nível basal da insulina 
- Evitar hiperglicemia pós prandial 
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 Hipoglicemia 
Insulina: efeitos adversos - HIPOGLICEMIA 
• Sintomas 
Dor de 
cabeça 
Sudorese Fome Taquicardia 
Tremor Fraqueza Visão 
embaçada 
Vertigem 
Irritação 
Ansiedade 
• Tratamento da hipoglicemia: 
 Leve ou moderada - ingestão de glicose (qualquer líquido/alimento que 
contenha açúcar) 
 Grave - glicose 50% (iv) 
• Causas: superdosagem, exercício físico, atraso na refeição, consumo 
inadequado de carboidrato 
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Insulina: complicações 
1) Alergia – reações são raras com insulina humana 
 
2) Resistência à insulina – 200 UI/dia (por vários dias) na ausência de 
obesidade e infecções (produção de anticorpos IgG anti-insulina) 
 
3) Lipodistrofia nos locais de injeção 
  rodízio nos locais de administração 
atrofia do tecido adiposo – 
reação imunológica 
Efeito anabólico local 
Insulina – interações farmacológicas 
Hipoglicemia: 
• Adrenalina – aumenta gliconeogênese e glicogenólise 
• Glicocorticoides (Dexametasona, Prednisolona, ...) 
• Bloqueadores dos canais de cálcio (Nifedipina, Anlodipina, ...) - inibem 
liberação de insulina 
• Diuréticos tiazídicos (Hidroclorotiazida, Clortalidona) - depletam K+ e 
interferem na exocitose da insulina 
- dificultam percepção da hipoglicemia 
- inibem gliconeogênese e glicogenólise induzida pela Adrenalina 
Hiperglicemia: 
Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos: Propranolol, Atenolol, Labetolol ... 
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Absorção 
Diminuição da 
captação periférica de 
glicose 
Diminuição da 
secreção de insulina 
Aumento da 
produção hepática 
de glicose 
Reabsorção da 
glicose renal 
Tratamento do DM2: Antidiabéticos orais 
Sulfonilureias 
Glinidas 
Inibidores de DPP-4 
X 
Inibidores de 
-glicosidase X 
Biguanidas 
X 
Tiazolidinedionas 
(glitazonas) X 
Inibidores de 
SGLT-2 X 
+ Secretagogos de insulina dependentes de glicose (miméticos das incretinas) 
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... Just 5 minutes... 
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Metformina 
Cinase ativada 
por AMP 
absorção de glicose 
captação de glicose 
glicólise 
 
produção hepática de glicose 
gliconeogênese 
glicogenólise 
glicogênese 
captação e oxidação de glicose 
lipólise 
Inativa Acetil CoA carboxilase (↓TG) 
e HMG-CoA redutase (↓colesterol) 
 
Não afeta secreção de insulina 
Biguanidas: metformina (Glifage) 
 
Modificado de Bailey CJ. Nat. Rev. Endocrinol. 2012 
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- Primeira escolha para pacientes obesos com DM2 
- Pacientes pré-diabéticos (intolerância à glicose) 
Principais efeitos adversos 
- Distúrbios do TGI: diarreia, náusea; absorção intestinal vit B12 
Contra-indicações 
- Pacientes com insuficiência renal e hepática (risco de acidose láctica – 
aumento da glicólise anaeróbia) 
- Gestantes e lactantes 
Pode ser associado outros antidiabéticos orais ou insulina 
Biguanidas: metformina (Glifage) 
 
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transcrição gênica 
Pioglitazona (Actos) 
 
Sensibilizadores de insulina: glitazonas 
Ação sobre metabolismo lipídeos 
TG livres (10-15%) e HDL 
 
 
• massa adiposa (peso) 
• adiponectina e TNF- e resistina 
• produção hepática de glicose 
•  expressão GLUT-4 (tec adiposo e músculo) 
• estimula a diferenciação de adipócitos 
• Troglitazona – cancelamento do registro em 2000  toxicidade hepática 
monitorar função hepática 
• Rosiglitazona – cancelamento do registro em 2010  toxicidade 
cardiovascular  IAM, AVE 
• Ganho de peso 
• reabsorção de Na+  edema e expansão do volume plasmático 
• Risco de fraturas 
• Pacientes com insuficiência hepática e renal 
• ICC 
• Gestantes e lactantes 
Pode ser associadas a metformina, sulfonilureias e insulina; 
uso também em monoterapia 
Efeitos adversos e implicações terapêuticas 
Contra-indicações 
Sensibilizadores de insulina: glitazonas 
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1. Inibição dos canais de K+ sensíveis ao ATP 
2. Despolarização e influxo de Ca2+ 
3. Liberação de insulina  requer células beta funcionais!!! 
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Mecanismo de ação 
X 
Secretagogos: sulfonilureias e glinidas 
Moduladores de canais de K+ATP 
Sulfonilureia 
Glibenclamida 
(Daonil®) 
Glicazida 
(Diamicron®) 
Glicazida MR 
(Diamicron®) 
Glipizida 
(Minidiab®) 
Glimepirida 
(Amaryl®) 
Glinidas 
Repaglinida 
(Prandin®) 
Nateglinida 
(Starlix®) 
Efeitos adversos 
 Hipoglicemia 
 ganho de peso, em função da hiperinsulinemia 
e do apetite 
 Função das células   perda da eficácia 
 Não usar em DM1 – ausência de atividade de 
células  pancreáticas 
 Não usar em gestantes e lactantes 
 Não usar em pacientes com insuficiência hepática 
e renal 
 
Secretagogos de insulina: sulfonilureiase glinidas 
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Qual a diferença entre glinidas e sulfonilureias ?? 
• Absorção mais rápida 
• Efeito máximo após 1 h 
• Duração de efeito 4 -7 h 
permitem o uso pré-prandial (imediatamente antes das refeições) 
Glinidas oferecem menor risco de 
hipoglicemia do que as sulfonilureias 
Secretagogos de insulina: sulfonilureias e glinidas 
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DPP-4 
inativação 
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 
saciedade 
secreção de insulina 
secreção de glucagon 
Ingesta de alimento 
produção de glicose 
esvaziamento gástrico 
X 
Miméticos da incretina e inibidores da enzima DPP-4 
X 
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Liraglutida (Victoza) 
 Resistente à DPP-4 humana 
 Administração sc (caneta), 1x/dia 
 Efeitos adversos: náusea e vômito 
 pancreatite aguda (rara - <0,2%) 
 Pode alterar a cinética de fármacos que necessitem de rápida absorção 
 Não causa hipoglicemia em monoterapia (pode ser associado à ADOs) 
 Não usar em gestantes, lactantes, DM1, pacientes com histórico de 
pancreatite 
 
secreção de insulina-glicose dependente 
níveis de glucagon 
 produção hepática de glicose 
Retarda esvaziamento gástrico 
Reduz apetite e a ingesta de alimento, 
massa células , ... 
Exenatida (Byetta®)  2x/dia 
Lixisenatida (Lyxumia®)  1x/dia 
Dulaglutida (Trulicity®)  1x/semana 
Miméticos da incretina: agonistas do GLP-1r 
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Indicação: monoterapia ou associação para pacientes portadores de DM2 
 Janumet, Nimegon  sitagliptina + metformina 
 
Sitagliptina (Januvia) 
Vildagliptina (Galvus) 
Saxagliptina (Onglyza ) 
Linagliptina (Trayenta) 
Alogliptina (Nesina) 
 
Inibe a ação da DPP-4 
níveis de GLP-1 endógeno 
secreção insulina 
 
Administração oral 
Não causa hipoglicemia 
 
Não parece ter efeito sobre a motilidade gástrica, saciedade ou peso corporal 
Não parece ter efeito sobre a sensibilidade à insulina 
Inibidores da enzima DPP-4 
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Acarbose (Glucobay®), 
Miglitol, Voglibose 
acarbose 
Inibidor competitivo da -glicosidases – coadjuvante de tratamento 
-glicosidases convertem amido e 
dissacarídeos em monossacarídeos 
retarda a absorção do carboidrato 
Controle hiperglicemia pós prandial 
Flatulência, diarreia e dor abdominal 
Efeito antidiabético fraco 
Contraindicação: 
Gestantes e lactantes; 
portadores de doença intestinal inflamatória 
Administrar no início das refeições 
picos hiperglicêmicos pós prandiais 
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Efeitos adversos mais comuns 
• Desidratação; infecções geniturinárias 
Canagliflozina (Invokana®) Dapagliflozina (Forxiga®) Empaglifozina (Jardiance®) 
Dapagliflozina + Metformina (Xigduo®) 
1x/dia 
Monoterapia ou associação 
Inibidores da SGLT-2 (co-transportador glicose - Na+ 2 ) 
SGLT2 reabsorve 
90% glicose 
Filtração 
da glicose 
t.c.proximal 
SGLT1 
Excreção 
mínima 
 de glicose 
excreção 
de glicose 
 
X 
 30-50% reabsorção 
da glicose 
 risco de hipoglicemia 
 peso 
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Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2015-2016 
Algoritmo terapêutico para o tratamento do DM2 
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