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20/08/2015 1 FARMACODINÂMICA I “Princípio geral da ação dos fármacos” Prof. Prof. Prof. Prof. DrdDrdDrdDrd. Rafael Sampaio.. Rafael Sampaio.. Rafael Sampaio.. Rafael Sampaio. FARMACODINÂMICA Os efeitos dos fármacos são evidenciados através de ligação com moléculas protéicas: � Enzimas � Moléculas transportadoras � Canais Iônicos � Receptores A LIGAÇÃO COM PROTEÍNAS PLASMÁTICAS NÃO INDUZ APARECIMENTO DE EFEITO FARMACOLÓGICO 20/08/2015 2 Receptor “Uma proteína produzida pelo organismo que foi designada para interagir com uma molécula endógena mas que também pode interagir com a molécula de uma droga, se esta tiver a estrutura química correta” Droga A (agonista) Droga B (antagonista) R R AR BR AR*+ + Resposta Sem resposta Tipos de Ligantes � AGONISTAS - afinidade e eficácia � AGONISTA TOTAL (Integral) � AGONISTA PARCIAL (receptores de reserva) � ANTAGONISTAS � afinidade � eficácia=0 20/08/2015 3 Tipos de Receptores • Tipo I – Receptores Ligados à Canais Iônicos (Receptores Ionotrópicos); • Tipo II – Receptores acoplados à Proteína G (Receptores Metabotrópicos); • Tipo III – Receptores ligados Enzimas (Quinase); • Tipo IV – Receptores Nucleares. 20/08/2015 4 Tipo I – Receptores Ionotrópicos ou Canais Iônicos controlados por ligantes � Proteínas de membrana com estrutrura similar a outros canais iônicos � Geralmente, incorporam o receptor no domínio extracelular � Mecanismo mais rápido de transdução (acoplamento direto receptor-canal iônico) Exs: nAChR, receptor GABAA, receptor de Glutamato Tipo I – Receptores Ionotrópicos ou Canais Iônicos controlados por ligantes Estrutura Molecular do Receptor Nicotínico da ACh 20/08/2015 5 MECANISMO DE AÇÃO Tipo II – Receptores Metabotrópicos ou Receptores acoplados à Proteína G(CPCRS) • Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G • Constituem a classe mais comum de alvos para drogas • O genoma humano inclui genes que codificam cerca de 400 CPCRs 20/08/2015 6 Proteína G e sua função • São proteínas intermediárias • São chamadas de G devido sua interação com nucleotídios guanina – GDP e GTP • Consistem de 3 subunidades – α, β e γ 20/08/2015 7 Receptor em estado de repouso GDP ocupa sítio na subunidade α Troca de GDP por GTP O agonista promove uma mudança conformacional do receptor MECANISMO DE AÇÃO Dissociação da subunidade α-GTP e βγ Difundem na membrana e se associam a enzimas (adenilato ciclase ou fosfolipase C) ou canais iônicos Troca de GTP por GDP (α - GTPase) Receptor em estado de repouso 20/08/2015 8 20/08/2015 9 Metabolismo energético, transporte de íons, função de canais iônicos,mudanças de excitabilidade neuronal e de proteínas contráteis, etc. Receptor Acoplados a Proteína G Adenilato Ciclase ATP AMPc Proteína Cinase Dependente de AMPc (PKA) Fosforilar Enzimas,canais iônicos,proteínas,carreadores Sistema Adenilato-ciclase/AMPc IP3 Ca2+ Livre PIP2 Fosfolipase C Proteína cinase dependente de Ca2+ Proteína cinase ativada + Efeito DAG Efeito Fosforilação de proteínas+ Ca2+ Armazenado Retículo Endoplasmático PKC+ Proteina G (Gq) Sistema Fosfolipase C/IP3/DAG 20/08/2015 10 Canais Iônicos • Atuando principalmente em canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana • Não envolve a ativação de segundos mensageiros • A proteína G interage diretamente com o canal iônico • Ex: mAChR Cleber Pimenta Tipo III – Receptores ligados à Enzimas • Receptores de membrana • Medeiam as ações de citocinas, fatores de crescimento, hormônios (insulina) • Controlam funções celulares, como crescimento e diferenciação celular, transcrição de genes (ação direta) 20/08/2015 11 Tipo IV – Receptores Nucleares • São citossólicos solúveis ou proteínas intranucleares • Importantes alvos para fármacos • Atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas
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