aula antiinflamatórios (1)

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ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS - AINEs
- Os AINEs são inibidores, em geral não seletivos, da enzima ciclo-oxigenase (figura ao lado)
- Desta maneira eles inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxano, que são mediadores muito importantes para o processo inflamatório.
- Na realidade existem dois grupos de ciclooxigenase (COX), a COX-1 e a COX-2.
- A COX-1 produz de prostaglandinas envolvidas em processos fisiológicos: 
- Inibição da produção de ácido estomacal (análogos de PGs são anti-ulcerosos)
- Relaxamento de vasos renais (aumentando a filtração renal)
- Agregação plaquetária (aspirina 100 mg é usado como anti-agregante) 
- A COX-2 produz prostaglandinas envolvidas com processos patológicos (inflamação)
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INIBIÇÃO DA COX POR AINEs DE USO COMUM
- A maioria dos AINEs inibem não seletivamente as isoformas de COX
- A aspirina e o piroxicam são mais seltivos para a COX-1 (causam mais efeitos adversos)
- O meloxicam e o diclofenaco inibem igualmente ambas isoformas 
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CLASSES DE AINES
- Os AINEs são derivados de diversas classes químicas, principalmente ácidos orgânicos (tabela abaixo)
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
- Efeito anti-inflamatório: modificação da reação inflamatória (inibição da vasodilatação e edema)
- Efeito analgésico: redução de certos tipos de dor (relacionadas a inflamação ou dano tecidual). Possuem ação analgésica quando administrada na medula espinhal.
- Efeito antipirético: redução da elevação da temperatura (inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo)
- Estes efeitos vão variar com a dose e com a classe de AINE (comparação de alguns aines de uso comum, quadro 12.1 Rang et al., 1997) 
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CARACTERÍSTICAS CINÉTICAS
- A maioria dos AINEs possui início de efeito rápido
- Porém, somente alguns possuem meia vida longa (Tabela abaixo)
EFEITOS ADVERSOS
- A maioria relacionados a inibição da COX-1
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EFEITOS ADVERSOS
- Diretos: alguns AINEs são ácidos
- Indireto: a inibição da COX-1 estomacal causa diminuição da síntese de prostaglandinas que inibem a produção de ácido. A inibição da COX-1 nas plaquetas aumenta o sangramento. 
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CLASSES DE AINES
SALICILATOS:
- Derivados da salicina e do metilsalicilato isolados da Salix sp.(salgueiro)
- A aspirina (ácido acetilsalicílico) foi o primeiro fármaco sintetizado
- Metilsalicilato é usado topicamente
Usos: artrites, mialgias, dor de cabeça, dimenorréia, prevenção de acidentes vasculares e câncer de cólon.
Farmacocinética: são ácidos fracos, e por isso são absorvidos no estômago e mais excretados em urina alcalina.
Efeitos adversos: 
- Mesmos dos AINEs
- Salicilismo: intoxicação por altas doses (sumbido, tonteiras, diminuição da audição, náuse, vômitos)
- Distúrbios no equilíbrio ácido-base
- Contra-indicado para crianças, pois existe correlação entre ingestão da aspirina e a síndrome de Reye (hepato-encefalopatia rara que ocorre após infecção virótica)
PARACETAMOL (acetaminofeno):
- Possui fraca atividade anti-inflamatória
- inibe fracamente as COX-1 e a COX-2
- inibidor de uma COX do SNC? 
Usos: anti-pirético e analgésico.
Farmacocinética: bem absorvido por via oral e metabolizado pelo fígado e excretado em forma conjugada pelo rim. 
Efeitos adversos: 
- Raros (reações alérgicas)
- Intoxicação: causa produção de um metabólito tóxico (N acetil-p-benzoquinona imina, radical livre) pelo fígado, induzindo necrose hepática e nos túbulos renais.
- Pode ser tratada rapidamente (< 12 horas) com acetilcisteína (antioxidante) ou por aumento na conjugação (metionina)
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PIROXICAM:
- Usos: pela sua potente atividade anti-inflamatória e sua longa meia vida é utilizado para o tratamento crônico da artrite
- Efeitos adversos: comum aos AINEs 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
- Criados para terem somente efeito anti-inflamatório (inibição da COX-2) e não adversos (inibição da COX-1)
- potentes analgésicos (a COX-2 é importante na transmissão da dor em nível espinhal)
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- Efeitos adversos: tonturas, tosse, dor abdominal e sangranmento gastro-intestinal em pacientes já acometidos por úlcera (onde a COX-2 participa do processo inflamatório para o reparo da lesão)
Doses: 
FÁRMACOS ANTI-REUMATÓIDES
- são fármacos capazes de aliviar os processos lesivos da doença
- usados em pacientes não responsivos a AINEs, nos quais a doença está progredindo e causando deformidade
- Exemplos:
Compostos de ouro (auranofina)
Penicilamina
Cloroquina
- nâo se conhece o mecanismo de ação, mas inibem a proliferação de linfócito e a infiltração de leucócitos.
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ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
- Esteróides do cortex da supra renal são hormônios envovidos com o equilíbrio hidroeletrolítico (aldosterona) e com o metabolismo dos carboidratos e das proteínas (cortisol ou cortisona e hidrocortisona)
- As duas ações não estão completamente separadas em corticóides de origem natual
- Derivam do colesterol (figura vias de biosíntese)
- São liberados após estímulo da corticotrofina (ACTH)
AÇÕES:
 
- Metabólicas: causam hiperglicemia, perda protéica muscular, redistribuição da gordura, retenção de sódio e perda de potássio (efeito mineralocorticóide), redução da absorção e aumento da excreção do cálcio (osteoporose)
- Retroalimentação negativa sobre a liberãção de CRF e ACTH: corticóides endógenos e exógenos deprimem secreção de CRF e ACTH. A administração exógena de corticóide diminui a secreção de corticóide endógeno, causando atrofia do córtex da supra-renal.
- Anti-inflamatória e imunosupressora: inibe estágios iniciais da inflamação (dor, calor, rubor, edema) e crônicos como o reparo e cicatrização de feridas.
Resposta vascular
vasocronstricção de pequenos vasos
Resposta celular
inibição da clonagem de células T e B
inibição da migração celular
Mediadores
menor produção de prostaglandinas, leucotrienos, citocinas pró-inflamatórias, histamina
Atividade 
antiinflamatória
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MECANISMO DE AÇÃO:
Os corticóides ativam receptores nucleares que ativam genes responsáveis pela síntese de proteínas anti-inflamatórias (p.e. a lipocortina que inibe a fosfolipase A2) ou inibem genes responsáveis pela síntese de proteínas pró-inflamatórias (COX-2, interleucina-1, etc.)
- Os corticóides ativam genes responsáveis pela síntese da lipocortina, uma proteína que inibe a fosfolipase A2. Desta maneira eles inibem a síntese de prostaglandinas e leucotrienos (figura ao lado). Por isso, possuem espectro de atividade anti-inflamatória maio do que AINEs
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ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
- Análogos estruturais, onde se reduziu a atividade mineralocorticóide do cortisol e se aumentou a meia vida
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
- Intramuscular, endovanosa, tópica, oral, nasal.
- Cuidado especial para não desregular o ciclo do cortisol e causar atrofia da supra renal
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EFEITOS ADVERSOS:
- São vários, comprometendo vários sistemas (endócrino, cardivascular, gastrointestinal, musculoesquelético, nervoso, imune)(tabela)
- Síndrome de Cushing iatrogênica
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TRATAMENTO DA ARTRITE
CONTINUAÇÃO DO CASO CLÍNICO
Com a confirmação do diagnóstico, decidiu-se utilizar aspirina em dose anti-inflamatória (1,5 g de 6 em 6 horas) com leite.
A paciente deveria voltar a consulta em um mês, mas apareceu somente oito meses após. Contou ter feito o tratamento por um tempo com alguma melhora, mas começou a sentir dores abdominais e azia, descontinuando o tratamento.
Porque usou-se aspirina?
Porque tomar com leite?
Porque a paciente sentiu dores abdominais?
Que alternativa de tratamento você sugere?