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____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 1 Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica Adrenérgicos e antiadrenérgicos Transmissão adrenérgica Sistema Nervoso: divisão e anatomia Fibras sensoriais (aferentes) Sistema nervoso central Sistema Nervoso Voluntárias Fibras motoras Simpáticas (eferentes) Involuntárias Sistema nervoso autônomo Parassimpáticas Figura: Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 2 Sistema Nervoso Autônomo Simpático: Neurotransmissores e Receptores Medula Fibra pré-ganglionar Fibra pós-ganglionar ACh NE M. E. cardíaca M. lisa G. secretoras Gânglio simpático Receptor nicotínico (N) Receptor adrenérgico (α, β) Medula ACh Medula suprarenal Receptor nicotínico (N) Adrenalina - 80% Noradrenalina - 20% Transmissão adrenérgica: transmissor químico: levarterenol, norepinefrina ou noradrenalina (menor importância: dopamina e adrenalina). Chamadas de catecolaminas, devido à presença do núcleo catecólico. HO HO N OH H H H H H H ���� ���� ���� ���� Norepinefrina (forma l) HO HO grupo catecol: o-diidroxibenzeno Liberado pelas fibras pós-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático. Biossíntese do neurotransmissor A norepinefrina é biossintetizada no neurônio adrenérgico, próximo do terminal do axônio e da junção neurônio-célula efetora. Na medula da adrenal, a biossíntese da norepinefrina tem uma etapa adicional, a conversão da norepinefrina em epinefrina (adrenalina), por ação da feniletanolamina-N-metiltransferase. OH COOH NH2 OH COOH NH2 OH OH NH2OH OH NH2OH OH tirosina hid rox ilase am inoácido arom ático descarbox ilase dopam ina β-hidrox ilase L-Tirosina L-Dopa Dopamina Norepinefrina (vesícula de estocagem) ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 3 NorepinefrinaOH NH2OH OH OH NHOH OH CH3 fen ile tano lam ina- N -m etiltransferase (medula da adrenal) Epinefrina . Armazenamento e liberação do neurotransmissor A norepinefrina formada é estocada em vesículas em um complexo com ATP (4:1) até a despolarização do neurônio iniciar o processo de fusão da vesícula com a membrana plasmática e liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica. Estima-se que em cada vesícula sejam armazenadas de 6.000 a 15.000 moléculas de norepinefrina. Receptores adrenérgicos A principal classificação farmacológica subdivide-os nos subtipos α e β, baseados originalmente na ordem de potência dos agonistas e posteriormente, em antagonistas seletivos. Existem dois subtipos principais de receptores α-adrenérgicos (α1, α2) e três subtipos de receptores β-adrenérgicos (β1, β2, β3). Estudos de clonagem demonstraram que todos têm uma estrutura semelhante e pertencem a superfamília dos receptores acoplados a proteína G. Os receptores α1 ativam a fosfolipase C e assim, produzem trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) como segundos mensageiros. Os receptores α2 inibem a adenilato ciclase e assim, diminuem a formação de AMPc. Todos os tipos de receptores β estimulam a adenilato ciclase. Os principais efeitos da ativação de receptores são: • Receptores α1 – vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 4 • Receptores α2 – inibição da liberação dos neurotransmissores (inclusive liberação de noradrenalina e de acetilcolina) dos nervos autônomos, agregação plaquetária, contração da musculatura lisa vascular. • Receptores β1 – aumento da freqüência e da força cardíacas, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal. • Receptores β2 – broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular. • Receptores β3 – lipólise. Receptor adrenérgico α1 α2 β1 β2 Agonistas Noradrenalina +++ +++ ++ + Adrenalina ++ ++ +++ +++ Isoprenalina - - +++ +++ Fenilefrina ++ - - - Metilnoradrenalina + +++ - - Clonidina - +++ - - Salbutamol - - + +++ Terbutalina - - + +++ Dobutamina - - +++ + Antagonistas Fentolamina +++ +++ - - Fenoxibenzamina +++ +++ - - Ergotamina ++PA ++ - - Diidroergotamina ++ ++ - - Ioimbina + +++ - - Prazosina +++ + - - Indoramina +++ + - - Propranolol - - +++ +++ Oxprenolol - - +++PA +++ Atenolol - - +++ + Butoxamina - - + +++ Labetalol + + ++ ++ PA - agonista parcial ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 5 Recaptação e metabolismo do neurotransmissor Um fator determinante da finalização da ação da NE é a recaptação pelo nervo terminal. Esse processo é chamado recaptação 1 e envolve um sistema dependente de energia com alta afinidade por NE. O sistema de recaptação abrange também o transporte de outras aminas, envolvendo inclusive a cocaína e os antidepressivos tricíclicos. Uma parte dessa quantidade recaptada é transportada para os grânulos de estoque com o auxílio de um composto estável de ATP e proteína. Existe outro processo de recaptação de NE extraneural, chamado recaptação 2. Esse processo está presente num número variado de células, incluindo as da glia, hepáticas e do miocárdio. Apresentam baixa afinidade por NE e embora sua importância farmacológica não esteja bem esclarecida, é provável que essa via seja percorrida por catecolaminas circulantes visto que são liberadas de tecidos não neuronais e metabolizadas rapidamente. As duas principais enzimas de metabolização de catecolaminas são a monoaminoxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). A MAO é associada primariamente na membrana externa da mitocôndria, enquanto que a COMT é encontrada primariamente no citoplasma. O fato da COMT não ser encontrada nos neurônios simpáticos e a MAO estar presente nas mitocôndrias neuronais, indica que a MAO também detém um papel principal no metabolismo de catecolaminas intraneuronais. Nenhuma das duas enzimas apresenta um alto grau de especificidade ao substrato. A MAO proporciona uma desaminação oxidativa de uma variedade de compostos que contém um grupo amino ligado a um carbono terminal. Há dois tipos de MAO, inclusive apresentando seletividades diferenciadas. De forma similar, a COMT catalisa a metilação de um número variado de moléculas que contém o grupamento catecol. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 6 Estrutura e propriedades físico-químicas Como já citado, a norepinefrina é o neurotransmissor dos neurônios pós-ganglionares simpáticos. Como resultado da estimulação nervosa simpática, ela é liberada das terminações nervosas simpáticas para a fenda sináptica, onde interage com os receptores específicos pré ou pós-sinápticos. Outro agonista de receptores adrenérgicos endógeno é a epinefrina: ela não é liberada das terminações nervosas simpáticas periféricas,mas sim sintetizada e estocada na medula adrenal, de onde é liberada para a circulação – inclusive há referências que a citam como neuro-hormônio. Em alguns neurônios do SNS existe a biossíntese de epinefrina e de norepinefrina. A epinefrina e a norepinefrina pertencem à classe das substâncias conhecidas por catecolaminas. Esse nome foi dado porque estes compostos contêm um grupamento amino ligado a um anel aromático que por sua vez, detém dois grupamentos hidroxila ligados em posição orto um ao outro, semelhante ao arranjo encontrado na molécula de catecol. Essas catecolaminas são muito susceptíveis a oxidação, por exemplo, em presença de oxigênio do ar, produzindo quinonas orto substituídas, sendo necessária a presença de compostos antioxidantes, como o ácido ascórbico ou bissulfito de sódio em formulações destas substâncias. Norepinefrina OH NH2OH OH OH OH catecol O O orto-quinona Tanto a epinefrina quanto a norepinefrina possuem um átomo de carbono quiral, podendo então apresentar pares isoméricos: o isômero com configuração R é produzido pelo organismo e detém a atividade biológica. Além disso, são substâncias polares que contém um grupo ácido (as hidroxilas aromáticas) e um grupo básico (amina alifática). O pKa do cátion epinefrina é 8,7 e 9,9, sendo isso atribuído à hidroxila fenólica e o grupamento amina protonado, respectivamente. Em pH 7,4 encontra-se 95% na forma de cátion; já a forma “zwitterion” (ionização intramolecular), onde a amina é protonada e uma das hidroxilas fenólicas está ionizada, participa com somente 3% do total. As formas não ionizadas nesse pH estão presentes em aproximadamente 2% do total. Isso explica o alto grau de solubilidade em água que as catecolaminas apresentam. OH NHOH OH R forma neutra (2%) OH N+OH OH R H H forma catiônica (95%) O N+O OH R H H forma "zwitterion" (3%) H - Relação estrutura-atividade A potência global e a especificidade das substâncias que exercem seus efeitos por meio da interação com os receptores adrenérgicos dependem de diversos fatores: • Afinidade aos receptores adrenérgicos; • Interação com o sistema de recaptação neuronal (recaptação 1); • Metabolização pela MAO (monoaminoxidase); • Metabolização pela COMT (catecol-O-metiltransferase) ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 7 A relação desses diferentes fatores com a estrutura química é complexa, mas existem determinadas generalizações úteis. A molécula de noradrenalina pode ser modificada de várias formas para gerar compostos que interajam com receptores adrenérgicos, tais como as descritas a seguir: • O aumento do volume dos substituintes no átomo de nitrogênio produz compostos com uma potência relativamente maior como agonistas β e menos susceptíveis à recaptação 1 e à MAO (ex: adrenalina, isoprenalina e salbutamol); • O acréscimo de um grupamento α-metila aumenta a seletividade para o receptor α e torna os compostos resistentes à MAO, apesar de serem susceptíveis à recaptação 1 (ex: α- metilnoradrenalina, metaraminol); • A remoção do grupamento β-OH reduz muito a interação com os receptores adrenérgicos. A maioria das aminas simpatomiméticas de ação direta e dos antagonistas dos receptores β (com exceção de alguns antagonistas do receptor α) mantém esse grupamento (ex: dopamina); • A substituição de grupamentos OH do catecol por grupamentos semelhantes capazes de retirar elétrons, ou sua transferência para posições diferentes no anel torna os compostos resistentes à COMT, mas costuma manter sua atividade no receptor. Esta modificação costuma gerar compostos que não são substratos para a recaptação 1 (ex: salbutamol e muitos antagonistas do receptor β); • A remoção de um ou de ambos os grupamentos OH do catecol abole a afinidade pelos receptores, apesar desses compostos continuarem a ser animas simpatomiméticas de ação indireta e substratos da recaptação 1 (ex: tiramina, anfetamina, efedrina); • A extensão da cadeia lateral alquila, com uma substituição por isopropila no átomo de nitrogênio e modificação do grupamento OH do catecol produz poderosos antagonistas dos β- receptores (ex: propranolol, oxprenolol). ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 8 Fármacos adrenérgicos Conceito: “São agentes que exercem seus principais efeitos farmacológicos na porção simpática do sistema nervoso autônomo, o qual emprega a norepinefrina como mediador químico entre um neurônio e sua célula efetora.” (FOYE, 1995) “São fármacos que produzem efeitos similares às respostas dos estímulos de nervos adrenérgicos.” (KOROLKOVAS, 1982) Também chamados de adrenomiméticos ou simpatomiméticos. Usos: Vasopressores (α1), broncodilatadores (β2), descongestionantes nasais (α1), midriáticos (α1), descongestionantes oftálmicos (α1), anorexígenos (β1), antiarrítmicos (β1), estimulantes do SNC (α), vasodilatadores periféricos (β2). Classificação a) Adrenérgicos de ação direta Substâncias que atuam por complexação com receptores específicos da NE (α, β ou ambos). O composto inicial para alterações de estrutura-atividade é a β-feniletilamina. NH2 para meta β α β-feniletilamina Para a ação simpatomimética direta, a atividade máxima é alcançada por meio de derivados que contenham grupos hidroxilas em posições meta e para do anel catecólico e um grupamento hidroxila em β com configuração estereoquímica correta na porção etilamínica da molécula. Protótipos: norepinefrina (NE), epinefrina (E) e isoproterenol. HO HO NH2 OH Norepinefrina Epinefrina HO HO NH OH CH3 Isoproterenol HO HO NH OH Substituintes adequados: - Grupo catecólico e hidroxila em β → importantes, mas existem exceções. - Aminas primárias e secundárias são mais potentes que aminas terciárias e quaternárias para atividade agonista direta. - Amina separada do núcleo catecólico por dois carbonos → atividade ótima. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 9 - Quanto maiores os substituintes do nitrogênio, menor é a atividade α-agonista e maior a atividade β-agonista e na questão de atividades β-agonista, já foi detectado que substituintes do tipo do terc-butila aumentam a seletividade ao receptor β2. - Substituintes volumosos no grupamento amínico impedem a degradação pela MAO. - Substituição no carbono α da etilamina com metila ou etila diminui a atividade agonista nos dois tipos de receptores - Com relação ao grupamento catecol, se as hidroxilas estiverem em meta (anel derivado do resorcinol), a degradação por COMT será diminuída e a ação agonista em β2 será aumentada, apresentando melhor absorção e maior tempo de duração. Substituição de uma das hidroxilas fenólicas meta-dirigidas por hidroximetila (-CH2OH) aumenta a seletividade em β2. A ausência de uma das hidroxilas fenólicas prejudica a ação em α2. - Estereosseletividade (nos receptores α e β): R-(-) é mais potente que S-(+), principalmente em β. Ex: R-(-)-epinefrina é 45 vezes mais ativa que S-(+)-epinefrina como broncodilatadora; R-(-)- isoprenalina é 800 vezes mais ativa que S-(+)-isoprenalina. Essa questão da estereoseletividade é crítica: os agentes que possuem essa quiralidade no grupo hidroxila em β possuem uma alta estereoseletividade com relação aos seus efeitos agonistas, tanto em receptores α quanto em β. Essa questão é baseada na interação presumida dos três tipos de grupos farmacofóricos e as três áreascomplementares do receptor, conhecida por hipótese de Easson-Stedman. Outro composto do qual se pode obter agonistas adrenérgicos são as imidazolinas; entretanto, o mecanismo de ação dessas é diferente dos derivados de β-feniletilamina, sendo mais ativos em receptores α-adrenérgicos. N N H XAr grupo aromático unidade ligante anel imidazolínico Estrutura geral dos agonistas α- adrenérgicos imidazolínicos ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 10 Agonistas αααα-adrenérgicos (preferencialmente): NHR OH 1 grupo OH em m- ou p- H ou CH 3 H ou CH3 (Et, no máximo) ���� ���� ��� ��� ���� Exemplos: fenilefrina, metoxamina – não são metabolizadas pela COMT e não apresentam grupos no anel em para, tendo seletividade para receptores α1 A nafazolina, a tetra-hidrozolina e outros derivados imidazolínicos têm acesso limitado no SNC visto que no pH fisiológico apresentam-se protonados, devido à elevada basicidade do anel imidazolínico (pKa= 9 a 10). N N H R CH2R = R = Nafazolina Tetra-hidrozolina A clonidina é um exemplo de derivado fenilimino-imidazolínico que possui seletividade pelo receptor α2 adrenérgico. Isso não é conseguido pela seletividade ao tipo de receptor, pois atua em ambos (α1 e α2), proporcionando hipotensão, mas sim pela habilidade da clonidina em penetrar no SNC e estimular os receptores α2 localizados no cérebro, resultando num efeito hipotensor com maior tempo de ação. Essa característica se deve à diminuição da basicidade do grupo guanidina (tipicamente pKa= 13,6), para um pKa= 8,0, pela ligação direta da guanididina com o anel diclorofenila, que exerce efeito retirador de elétrons. N Cl Cl N H N H Clonidina Agonistas ββββ-adrenérgicos (preferencialmente): NHR OH HO outro grupo polar H ou CH 3 outro grupo alquila ou arilalquila muito volumoso ���� ��� ��� Exemplos: isoproterenol (degradado muito rápido pela COMT e com pouco tempo de duração), metaproterenol e terbutalina, sendo esses dois últimos com menor afinidade pelo receptor β2, entretanto mais efetivo quando dado via oral e com um tempo de duração maior – ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 11 sem metabolização pela COMT ou MAO. O albuterol apresenta maior afinidade pelo receptor β2 visto que a substituição no anel é com um grupo hidroximetila. Aumento do tempo de ação do albuterol é conseguido pelo aumento da lipossolubilidade, no caso do salmeterol NH C(CH3)3 OH OH OH Terbutalina NH OH OH OH O Salmeterol NH CH(CH3)2 OH OH OH Metaproterenol NH CH(CH3)2 OH OH OH Isoproterenol O bitolterol é um caso de latenciação de drogas, na qual a hidrólise da ligação éster propicia a liberação de uma molécula de colterol (N-terc-butil-norepinefrina), agente agonista muito potente em receptores β2 pela presença do grupamento terc-butil ligado ao N. A latenciação é feita com o intuito de aumentar a lipossolubilidade. NH C(CH3)3 O O OH O O CH3 CH3 Bitolterol Colterol NH C(CH3)3 OH OH OH O CH3 OH Ác. p-tolúico + 2 b) Adrenérgicos de ação indireta Atuam aumentando a liberação de catecolaminas, especialmente a NE, dos grânulos de armazenamento nas terminações nervosas simpáticas. Protótipos: tiramina e anfetamina. HO NH2 Tiramina Anfetamina NH2 CH3 Relação estrutura-atividade: - Grupo metila em α aumenta a atividade e grupo metila em β diminui a atividade. - Aumento do substituinte na amina diminui atividade (terciárias são inativas). - A hidroxianfetamina não apresenta efeito no SNC. - Pseudoefedrina: isômero (S,S) da efedrina, com ação indireta. OH NH2 CH3 Hidroxianfetamina OH CH3 NH CH3 SS L-(+)-Pseudoefedrina ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 12 c) Adrenérgicos de ação mista Agem tanto por ação direta quanto por ação indireta. Protótipo: efedrina. OH CH3 NH CH3R S D-(-)-Efedrina Relação estrutura-atividade: - Usualmente não tem grupo OH no anel aromático. - Usualmente tem grupo OH em β. d) Inibidores da MAO Diminuem o metabolismo do levarterenol (NE). NH2 N NH2 H N C CH3 CH Tanilcipromina Fenelzina Pargilina e) Inibidores da recaptação neuronal de NE NCH3 C O O OCH3 O ��� Cocaína N N CH3 CH3 Imipramina f) Antagonistas αααα2 NH N H H H OH CH3O O ����� ����� Ioimbina (alcalóide da Rauwolfia e Pausinystlia yohimbe) Usos: impotência masculina e hipotensão postural (proibido pelo FDA) Para inibir o receptor α1 (atividade antiadrenérgica), muda-se o plano do carbono assimétrico que contém a carboxila – no mesmo plano do anel é a ioimbina e no plano axial é chamado de corinantina – inibidor seletivo α1. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 13 Agentes antiadrenérgicos Conceito: “São fármacos que inibem seletivamente determinadas respostas do estímulo simpático por complexarem com receptores da NE.” (KOROLKOVAS, 1982) Usos: Tratamento da hipertensão, doenças vasculares periféricas, arritmias, angina. Classificação a) Agentes bloqueadores αααα-adrenérgicos Interagem com receptores α, bloqueando-os; substâncias estruturalmente não relacionadas à NE, relacionadas com os derivados imidazolínicos. Ex.: prazosina, ergotamina, hidralazina*, fentolamina*, fenoxibenzamina*, tolazolina, clorpromazina (*estrutura na tabela anexa). N N N N O NH2 H3CO H3CO O Prazosina N H N Tolazolina S N N CH3 CH3Clorpromazina (neuroléptico) Existem bloqueadores α1-adrenérgicos altamente seletivos - as quinazolinas. São constituídas de um anel quinazolínico, piperazínico e uma região acíclica. O grupo piperazínico pode ser substituído por um piperidínico, sem perda de afinidade. Apresentam vantagem em relação aos α-bloqueadores gerais porque possibilitam a vasodilatação sem aumentar o débito cardíaco. Exemplos incluem a prazosina, teratozina e a doxazosina. N N N N O NH2 H3CO H3CO O Prazosina N N N N O NH2 H3CO H3CO O Terazosina N N N N O NH2 H3CO H3CO O O Doxazosina ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 14 b) Agentes bloqueadores ββββ-adrenérgicos Interagem com receptores β; análogos estruturais da NE. São atualmente divididos em bloqueadores não-seletivos e bloqueadores seletivos β1. Exemplos de β-bloqueadores não- seletivos: propranolol, nadolol, timolol, pindolol, metipranolol, pembutolol, carteolol, levobunolol. β-Bloqueadores não-seletivos: O OH NH CH(CH3)2 Propranolol O OH NH C(CH3)3 OH OH Nadolol Timolol O OH NH C(CH3)3 N N S N O Pembutolol O OH NH C(CH3)3 Pindolol O OH NH CH(CH3)2 N H Metipranolol O OH NH CH(CH3)2 CH3 CH3 OCOCH3 CH3 Deve ter um anel ou substituinte adequado, que possibilite interações hidrofóbicas com o receptor.Os bloqueadores seletivos à β1 são mais seguros a pacientes com asma ou bronquite, pois não inibem os receptores β2, responsáveis pela broncodilatação. Entretanto, percebe-se que ao aumentar a dose, a seletividade diminui. Exemplos de bloqueadores β1-seletivos: O OH NH CH(CH3)2 CH2CONH2 Atenolol O OH NH CH(CH3)2 NHCOCH2CH2CH3 O CH3 Acebutolol O OH NH CH(CH3)2 CH2CH2OCH2 Betaxolol O OH NH CH(CH3)2 CH2OCH2CH2OCH(CH3)2 Bisoprolol O OH NH CH(CH3)2 CH2CH2CO2CH3 Esmolol O OH NH CH(CH3)2 CH2CH2OCH3 Metoprolol c) Agentes bloqueadores αααα1 e ββββ-adrenérgicos Essa classe foi desenvolvida visto que o bloqueio de receptor α1 produz vasodilatação e o efeito do bloqueio do receptor β previne a taquicardia reflexa usualmente associada com a vasodilatação. Exemplos: labetalol e carvedilol. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 15 NH O NH2 OH OH CH3 Labetalol O OH NH N H O H3CO Carvedilol d) Agentes bloqueadores de liberação de NE Impedem a liberação de NE pelo neurônio adrenérgico; semelhantes às aminas simpatomiméticas. Entram na célula via recaptação 1 e se acumulam nas vesículas, tornando-as menos sensíveis aos impulsos nervosos. A habilidade de fusão da vesícula com a membrana é diminuída, resultando numa diminuição da liberação de NE na fenda sináptica. Esses agentes não conseguem penetrar no SNC pelo alto pKa que apresentam (maior do que 12). Ex.: bretílio, guanetidina (apresentam porção terminal constituída de N quaternário ou guanidínica). N NH NH2 NH Guanetidina Tosilato de bretílio Br N + CH3 CH3 CH3 CH3 SO3 - e) Inibidores da captação vesicular da NE Impede o armazenamento da NE do citoplasma dentro das vesículas de armazenamento (depleção de NE). O mecanismo consta da ligação entre o transportador monoamímico ligado a ATP que transporta a NE e outras aminas biogênicas do citoplasma para as vesículas de estocagem. Essa ligação causa um bloqueio do transportador, levando a NE, situada no citoplasma, a uma degradação pela MAO. Ex: reserpina*, guanetidina*, deserpidina, rescinamina (*estrutura na tabela anexa). f) Inibidores da biossíntese da NE - α-metildopa: Inibe a dopa-descarboxilase. - Carbidopa: Usada em associação com a levodopa, para retardar o metabolismo da mesma, no tratamento do mal de Parkinson. COOHHO HO NHNH2 CH3 �� �� Carbidopa COOHHO HO NH2 CH3 �� �� α-metildopa ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 16 g) Bloqueadores irreversíveis O bloqueio adrenérgico proporcionado pelas β-haloalquilaminas é prolongado e não se reverte com a presença de epinefrina. Ex: fenoxibenzamina. Esta é usada no feocromocitoma (tumor das células cromafins da medula da adrenal devido ao aumento da produção da epinefrina e norepinefrina → hipertensão e estimulação simpática generalizada). Alivia os efeitos do feocromocitoma por alquilação dos receptores α-adrenérgicos (infelizmente, outras moléculas também são alquiladas). N Cl CH3 O N CH3 O N X-α-receptor CH3 O �� ��� ���� ���� + ���� ���� α-receptor-X ���� ���� ���� ��� ��� Fenoxibenzamina Receptor alquilado h) Alcalóides do ergot Foram os primeiros antagonistas α-adrenérgicos identificados. Ergotamina (fungo Claviceps purpurea): aumenta a contração uterina (α) (antagonista). Ergotamina NCH3 HN H O O HO CH3 O NO NNH �� �� �� ����� ���� Os alcalóides presentes na fração não hidrossolúvel detém atividade antagonista α- adrenérgica. Alguns alcalóides do ergot presentes na fração hidrossolúvel apresentam fraca ou nenhuma ação bloqueadora de receptores α-adrenérgicos (ex: ergonovina, metilsergida). Bibliografia JOHNSON, R. L. Adrenergic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 16, p. 479. GRIFFITH, R. K; JOHNSON, E. A. Adrenergic drugs. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 18, p. 345. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. p. 318. ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 17 ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 18 ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 19
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