Farmacocinética e Farmacodinâmica: Conceitos Básicos

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FARMACOCINÉTICA
Compreende o estudo quantitativo dos 
fenômenos de absorção, distribuição, 
biotransformação e excreção dos fármacos
FARMACODINÂMICA
É o estudo das ações e 
efeitos dos fármacos
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Profa. Dra. Marcia M. Dias Ferraz
FARMACODINÂMICA
Farmacocinética X Farmacodinâmica
Farmacodinâmica
estudo dos efeitos bioquímicos e 
fisiológicos dos fármacos e seus 
mecanismos de ação no 
organismo.
Efeitos do fármaco no 
organismo
Farmacocinética
estudo do destino dos fármacos no 
organismo após a sua administração 
e a magnitude da concentração 
alcançada em diferentes regiões do 
corpo. 
Influência do organismo 
na ação do fármaco
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Plasma
Intestino
Pele
Músculo
Oral
Intramuscular
Intravenosa
Transdérmica
Fígado
Rins
Metabólitos
Urina
Sistema
porta
ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO – DISTRIBUIÇÃO – BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
TECIDOS
Fármaco+ Receptor ↔↔↔↔ F-R
Sublingual Mucosa oral
Fármaco 
Livre
Farmacocinética X Farmacodinâmica
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FARMACODINÂMICA
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Histórico
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Paul Ehrlich foi um bacteriologista alemão, recebeu o Nobel de Fisiologia-
Medicina de 1908. Ficou famoso pelo seu trabalho em imunologia, hematologia
e quimioterapia. Considerado o pai da quimioterapia, é o autor do conceito de
"bala mágica“.
“uma droga produz um 
determinado efeito 
biológico por interagir com 
uma molécula em nível 
celular”
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Teoria chave e fechadura
Emil Fischer 
1895
• Receptor ou alvo-farmacológico
Macromoléculas que, através de sua ligação
a determinado fármaco, medeiam alterações
bioquímicas e fisiológicas.
Receptor EfeitoFármaco
Como agem os fármacos?
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Conceitos
Fármaco
Uma substância 
química que altera a 
intensidade ou 
extensão de um 
processo biológico
Receptor
Qualquer macromolécula 
celular que se liga aos 
fármacos e medeia 
suas ações 
farmacológicas
Receptores fisiológicos
• Proteínas (maioria)
• Ácido nucléico
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Outros receptores
Fármacos anti-
infecciosos 
(antibióticos, antivirais)
Ex.: penicilina – inibe uma enzima necessária à síntese da parede celular 
bacteriana
Receptores ou processos celulares essenciais à 
sobrevivência do agente infeccioso, mas que 
não existem ou não são essenciais no humano
Alvo farmacológico
Fármacos que não se enquadram no 
modelo fármaco-receptor
+ CO2 
+ NaHCO3 Na Cl+ H2O 
+ CO2 
Interação Fármaco- receptor
Ocupação 
Regulada pela
AFINIDADE
Fármaco R FR
F
R
RESPOSTA
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Forças de ligação entre fármaco e receptores
Ligações covalentes
Pontes de hidrogênio
Forças de Van der Waals
Ligações iônicas
Aumento
da força 
de ligação
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Medida por sua constante de dissociação (Kd):
Afinidade tendência de um fármaco de 
se ligar ao receptor
Interação Fármaco-receptor
Fármaco R FR
K+1
K-1
A afinidade está relacionada à potência do fármaco. 
Fármacos de alta afinidade pelos receptores ocupam um proporção 
significativa destes, até mesmo na presença de baixas concentrações
Potência
Quanto maior é a afinidade – maior é a 
potência da droga
�A afinidade está relacionada a potência do 
fármaco. 
Medida pela concentração na qual o 
fármaco produz 50% da sua resposta 
máxima (EC50)
Quantificação da interação fármaco-receptor
– Eficácia: resposta máxima produzida pelo fármaco.
– Potência: concentração na qual o fármaco produz 50% da sua
resposta máxima (EC50=metade da concentração efetiva máxima).
Concentração do fármaco no receptor
100 %
50 %
1 10 100
CE50
%
 
 
R
e
s
p
o
s
t
a
 
m
á
x
i
m
a
Curva dose-
resposta
A ativação do receptor está diretamente relacionada à eficácia do 
fármaco , que é a resposta máxima produzida pelo mesmo. 
RESPOSTA TECIDUAL SEM RESPOSTA
TECIDUAL
Interação Fármaco-receptor
Atividade intrínseca - capacidade de ativar o receptor , e 
gerar uma resposta, depois de ser ligar a ele. 
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Agonista e Antagonista
Ocupação 
Regulada pela
AFINIDADE
Ativação
Regulada pela
ATIVIDADE 
INTRÍNSECA
Fármac
o R
F
R
F
R
RESPOSTA
Fármac
o R
F
R
Não há 
RESPOSTA
A) Fármaco Agonista
B) Fármaco Antagonista
Agonista e Antagonista
• Agonistas: fármacos que se ligam a
receptores fisiológicos e simulam os efeitos
reguladores dos compostos endógenos;
• Antagonistas: fármacos que se ligam a
receptores fisiológicos e bloqueiam ou
reduzem a ação de compostos endógenos.
Quantificação do Agonismo Quantificação do Agonismo: Potência
Os fármacos possuem a mesma eficácia, porém diferem 
em termos de potência
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Quantificação do Agonismo: eficácia
Quantificação do Agonismo: eficácia
Os fármacos possuem a mesma potência, porém diferem 
em termos de eficácia
Tipos de Agonistas
Total: possuem eficácia máxima, 
(mimetizam os efeitos 
regulatórios dos compostos 
endógenos). 
Parcial: possuem eficácia 
parcial (reproduzem 
parcialmente os efeitos do 
agonista fisiológico). 
Ex.: adrenalina (agonista total), 
pindolol (agonista parcial) dos 
receptores β1.
Inverso: estabilizam o receptor 
na conformação inativa.
Ex.: anti-histamínico
Antagonismo
• No sítio ativo: 
�Competitivo - Reversível
�Não-competitivo - Irreversível
No sítio alostérico (não-competitivo)
• Ex.: alprazolam (BZD) alteram a afinidade dos canais de Cl- pelo 
neurotransmissor GABA.
Antagonistas: fármacos que se ligam a receptores
fisiológicos e bloqueiam ou reduzem a ação de compostos
endógenos.
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Antagonismo
• Sem receptor 
�Químico – inativa o agonista ao modificá-lo ou sequestrá-lo, de
modo que o agonista não é mais capaz de ligar-se ao receptor e de
ativá-lo. Ex.: Protamina se liga à heparina, inativando-a.
�Fisiológico – ativa ou bloqueia mais comumente um receptor
que medeia uma resposta fisiologicamente oposta àquela do
receptor do agonista. Ex.: Histamina e Adrenalina.
Choque anafilático - histamina - H1 – vasodilatação e broncoespasmo
x
Adrenalina – vasoconstricção (α1) e broncodilatação (β2)
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Antagonismo funcional
�Fisiologicamente antagônicos
�Exs.: acetilcolina x adrenalina
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Antagonista Receptor
Complexo Antagonista-
Receptor
Interação fármaco-receptor: antagonismo competitivo Antagonismo competitivo
Log [AGONISTA]
% Resposta
100
50
Agonista
Agonista + doses crescentes do
Antag. Competitivo 
CE50 CE50 CE50 CE50
Ex. : Atenolol vs adrenalina e noradrenalina em receptores beta-1 do miocárdio
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Agonista Receptor
Antagonista não competitivo
Interação fármaco-receptor: antagonismo não competitivo
(em sítio alostérico)
Antagonismo não-competitivo
Log [AGONISTA]
100
50
Agonista
X mg
3x mg
100x mg
+ Antag. 
Ex.: clopidogrel
Exemplos 
1. O gráfico abaixo representa as curvas para 
fármacos administrados isoladamente ou em 
combinação.
Exemplos 
• Qual/Quais 
afirmativa(s)abaixo 
é/são verdadeira(s):
a) A é mais potente que 
C
b) B é mais potente que 
A
c) B possui maior 
atividade intrínseca 
que A
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Exemplos 
2. Se você assumir que algumas curvas dose-
resposta abaixo representam a combinação de 
um agonista com um antagonista, qual/quais 
afirmativa(s) é/são verdadeira(s)?
Exemplos 
• Considerando que a curva C 
representa o efeito do 
fármaco C isoladamente,
a) D representa o fármaco C 
na presença de um 
antagonista não-competitivo
b) D representa o fármaco C 
na presença de um 
antagonista competitivo 
reversível
c) E representa o fármaco C 
na presença de um 
antagonista competitivoreversível
Bases moleculares da farmacodinâmica
Classes de receptores
A. Canal iônico (receptores ionotrópicos)
B. Receptor acoplado à proteína G (receptores 
metabotrópicos)
C. Receptor transmembrana com domínio citosólico
enzimático
D. Receptor nuclear
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Classificação dos Receptores
Receptores
intracelulares
Receptores
acoplados
a proteína G
Canais
iônicos
dependentes
de ligantes
Enzimas
reguladas
por ligantes
α
β
γ
Canal iônico
Relacionados à funções fundamentais na neurotransmissão, na
condução cardíaca, na contração muscular e na secreção.
Canal iônico
Canal Iônico controlado por ligante – é ativado por
um composto endógeno que se liga ao canal.
Exemplo: Receptor nicotínico (a ligação de duas
moléculas de Ach induz a alteração da conformação do
receptor, que se abre e permite a condutância de íons).
Receptores transmembrana
com domínios citosólicos enzimáticos
• Receptores associados à 
tirosinocinase ex.: rec. insulina
• Receptores com 
serina/treoninocinases ex. TGF-
beta
• Receptor com guanilato ciclases
ex. peptídeo natriurético tipo B.
Esses receptores atuam nos processos de
metabolismo, crescimento e diferenciação celular.
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Receptor nuclear
Os fatores reguladores de transcrição são importantes alvos
para fármacos lipofílicos, como os hormônios esteróides
(androgênios, estrogênios, glicocorticóides) e ácidos graxos
Ex.: dexametasona- após a interação com o receptor, este
expõe um domínio de ligação ao DNA e desempenha efeitos de
repressão (inibição da transcrição de NF-kB) e de indução
(síntese de ptns, como a anexina-1).
Receptor acoplado à proteína G
• + 800 – metade desses receptores estão relacionados à percepção
sensorial (olfato, paladar e visão).
• O restante regula um número significativo de funções fisiológicas, como
atividade neural do SNC e autônomo períférico, contração cardíaca e da
musculatura lisa.
Receptor acoplado à proteína G
Os efetores regulados pela proteína G incluem: enzimas
como a adenilato ciclase, fosfolipase C, fosfodiesterase do
GMPc (PDE6) e canais iônicos da membrana seletivos
para Ca++ e K+. Receptor 
acoplado 
à proteína G
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Receptor 
acoplado 
à proteína G
Adenilato
Ciclase
ATP
AMPc
Proteina
quinase A
(PKA)
β1
+
+
Proteina
quinase A
(PKA)
β1
+
Ca+
Ca+
Inotropismo
Cronotropismo
Dromotropismmo
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Ptn Gi
Adenilato
Ciclase
ATP
AMPc
Proteina
quinase A
(PKA)
_
α2
_
Proteina
quinase A
(PKA)
-Ca+
Ca+
α2
Proteina
quinase A
(PKA)
-Ca+
Ca+
α2
K +
K +
K +
K +
Hiperpolarização
Liberação de NT
-
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Ptn Gq
Ca+
Proteino cinase C 
(PKC)
+
α1
Fosfolipase C
+
IP3 DAG
Ca+
+
RE
Vasoconstricção
Receptor acoplado à proteína G
Proteína G Efetores Segundo 
mensageiros
G 
estimuladora 
(Gs)
Ativa canais de Ca2+,
sempre ativa adenilato
ciclase
AC- AMPc- PKA
G inibitória 
(Gi)
Ativa canais de K+, inibe
algumas isoformas da 
adenilato ciclase
AC- AMPc- PKA
Gq Ativa fosfolipase Cβ Gq- PLC-IP3 �
Ca 2+
Go Inibe canais de Ca2+
----
G12/13 Diversas interações com 
transportadores de íons
----
Up-regulation
(ex.: suspensão do propranolol -anti-hipertensivo-
abruptamente).
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Regulação dos receptores
Dessensibilização
O fenômeno é, às vezes, também denominado 
taquifilaxia, refratariedade, resistência. Os mecanismos 
de dessensibilização podem ser representados por: 
� internalização do receptor
� down-regulação
� fosforilação
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Regulação dos receptores - conceitos
•Taquifilaxia – redução RÁPIDA do efeito do
fármaco no decorrer do tempo, em virtude da
administração repetida de uma mesma dose.
•Dessensibilização – a redução do efeito ocorre de
maneira mais lenta. Homóloga x Heteróloga
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•Refratariedade – após estimulação de um receptor, é
necessário certo período de tempo para que a próxima
interação fármaco-receptor possa produzir um efeito.
•Inativação – perda da capacidade de um receptor de
responder à estimulação por um fármaco ou ligante
•Infrarregulação – remoção, por endocitose, dos
receptores pela células
Regulação dos receptores - conceitos
Bula – Fumarato de quetiapina
�A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada
após administração oral. Os principais metabólitos no plasma
humano não têm atividade farmacológica significante.
�A meia-vida de eliminação da quetiapina é de aprox. 7 horas.
�A depuração média da quetiapina no idoso é aprox. 30% a 50%
menor do que a observada em adultos.
�A depuração média da quetiapina foi reduzida em
aproximadamente 25% em pacientes com insuficiência renal grave.
�Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado,
altos níveis plasmáticos são esperados em pessoas com insuficiência
hepática e ajustes de dosagem podem ser necessários nesses
pacientes.
�A quetiapina liga-se em aproximadamente 83% das proteínas
plasmáticas.
�Investigações in vitro estabeleceram que CYP3A4 é a principal
enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo
citocromo P450.
�A quetiapina e diversos de seus metabólitos foram considerados
inibidores fracos das atividades do citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 e 3A4, mas apenas em concentrações pelo menos de 10 a 50
vezes mais altas que aquelas observadas na faixa de dose eficaz
usual de 300 a 450 mg/dia em seres humanos.
Bula – Fumarato de quetiapina
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�A quetiapina liga-se em aproximadamente 83% das proteínas
plasmáticas.
�Investigações in vitro estabeleceram que CYP3A4 é a principal
enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo
citocromo P450.
�A quetiapina e diversos de seus metabólitos foram considerados
inibidores fracos das atividades do citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 e 3A4, mas apenas em concentrações pelo menos de 10 a 50
vezes mais altas que aquelas observadas na faixa de dose eficaz
usual de 300 a 450 mg/dia em seres humanos.
�Com base nestes resultados in vitro, é improvável que a co-
administração de quetiapina resulte em inibição clinicamente
significante do metabolismo de outros fármacos mediado pelo
citocromo P450.
Bula – Fumarato de quetiapina Bula
A quetiapina é um agente antipsicótico que interage com ampla
gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina exibe
afinidade pelos receptores de serotonina (5HT2) no cérebro e pelos
receptores de dopamina D1 e D2. É esta combinação de
antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores
5HT2 em relação ao receptor de dopamina D2 que acredita-se
contribuir para as propriedades antipsicóticas e abaixa a
suscetibilidade das reações adversas da quetiapina.
Em estudos comparativos, a quetiapina demonstrou ser tão eficaz
quanto os agentes antipsicóticos, tais como clorpromazina e
haloperidol.