Neoplasias - Resumo

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Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
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FAMENE 
NETTO, Arlindo Ugulino. 
PATOLOGIA 
 
NEOPLASIA 
(Professor Ivan Rodrigues) 
 
 O termo neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um “novo crescimento” e 
um novo crescimento é chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) é o estudo dos tumores ou dos 
neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas há muito tempo o emprego não-neoplásico do 
tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma. 
 Biologicamente, neoplasia é o termo utilizado para proliferações locais de clones celulares atípicos que, devido 
a alguma alteração nos genes que regulam o processo de divisão e proliferação celular normais, acontece uma 
replicação celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciação celular. Normalmente, 
as células se proliferam de forma coordenada por mecanismos genéticos bastantes rigorosos. Contudo, alterações 
nesses mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as células acometidas se 
proliferem e passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciação celular, ou seja, perder as características 
histológicas e funcionais do tecido que lhe deu origem. 
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em 
proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos 
sanguíneos. 
 
NOMENCLATURA 
 A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso dos mesmos (ver tabela no final): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
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• Tumores benignos: em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo OMA na célula 
de origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor 
benigno que surge de células fibroblásticas é chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo 
lipoma, um tumor cartilaginoso é um condroma, e um tumor dos osteoblastos é um osteoma. Em contraste, a 
nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, 
alguns com base nas suas células de origem, outros na arquitetura microscópica, outros ainda no seu padrão 
macroscópico: adenoma (neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares), papilomas (neoplasmas 
epiteliais benignos que produzem projeções digitiformes), cistoadenomas (lesões que formam grandes massas 
císticas no ovário), cistoadenomas papilares (tumores que produzem padrões papilares com protusão para os 
espaços císticos), pólipo (neoplasma benigno que produz uma projeção visível acima da camada mucosa), etc. 
• Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado 
para os neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem no 
tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco 
estroma conjuntivo e são carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o câncer do 
músculo liso; rabdomiossarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado; 
hemangiossarcoma para câncer do tecido sanguíneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das células 
epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de carcinomas (Ex: 
adenocarcinoma para padrões glandulares; carcinoma de células escamosas para qualquer tumor que produza 
células escamosas identificáveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura 
bastante semelhante à dos tumores benignos são: melanoma (tumor maligno de melanócitos), mesotelioma 
(tumor maligno que se origina em qualquer mesotélio), linfoma (tumor maligno de células do tecido linfóide), 
seminoma (tumor maligno nos túbulos seminíferos). 
 
OBS1: Para caracterizar bem os tumores benignos e malingos, é necessário tomar conta de alguns termos como 
diferenciação e anaplasia. A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células 
normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciação é chamada anaplasia (ou 
desdiferenciação). Anaplasia acontece quando a célula tumoral perde suas características histomorfológicas, 
estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais 
maduras do tecido de origem, enquanto células anaplásicas, ou seja, não diferenciadas, apresentam células não 
especializadas e, portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem. 
 
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIAIS ENTRE NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS 
 Em muitos aspectos, os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si. As principais diferenças 
entre tumores malignos e benignos correspondem aos mecanismos de diferenciação a anaplasia, taxa de crescimento, 
invasão local e metástases. Os principais pontos diferenciais serão aqui abordados: 
• Biologia do crescimento tumoral: o tumor benigno tende a crescer de forma mais regular e bem delimitada; 
já o tumor maligno não apresenta uma ordem de crescimento regular, apresentando formas variadas, com 
bordas irregulares e digitalizadas, com aparência mais grosseira. 
• Ritmo de crescimento: nos tumores benignos, o crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a 
comprimir os tecidos circunvizinhos; enquanto que nos tumores malignos, tende a ser rápido e progressivo, de 
forma a invadir os tecidos circunvizinhos. 
• Presença da pseudocápsula: revestimento formado nos tumores benignos pelo tecido circunvizinho 
comprimido; este processo não ocorre com os tumores malignos devido a seu caráter invasivo. É por este 
motivo que o cirurgião ao realizar a retirada cirúrgica de um tumor maligno, para se ter uma margem de 
segurança, retira todo o tecido circunvizinho pois uma simples lingueta de célula neoplásica que permaneça no 
tecido após a cirurgia (lingueta esta não perceptível a olho nu), pode desenvolver novamente a neoplasia. 
• Mitoses: são poucos frequentes em tumores benignos; são bastante frequentes e atípicas em tumores 
malignos, refletindo a maior atividade proliferativa das células parenquimatosas. Contudo, a presença de 
mitoses não indica necessariamente que um tumor é maligno ou que o tecido é neoplásico. Mais importante 
característica morfológica de neoplasia maligna são as mitoses atípicas, bizarras, produzindo às vezes fusos 
tripolares, quadripolares ou multipolares. 
• Cromatina: tende a ser homogênea nos tumores benignos; apresenta aspecto grosseiro nos tumores 
malignos, fazendo com que os núcleos de células acometidas mostrem-se hipercromáticos. 
• Formas das células: tende a ser preservada nos tumores benignos, mantendo a forma das células do tecido 
de origem; nos tumores malignos, entretanto, apresentam uma grande variação de tamanho e de forma 
(pleomofismo celular). 
• Volume das células: as células dos tumores benignos tendem a manter o volume a forma semelhante às 
céulas do tecido de origem, aumentando apenas em número; os tumores malignos tendem a apresentar 
células tumorais gigantes, algumas possuindo apenas um ou mais núcleos polimórficos enormes, tendendo a 
perder a diferenciação normal das células. As células dos tumores malignos não podem ser confundidas com 
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células inflamatórias de Langhans ou células gigantes de corpo estranho, que são derivadas de macrófagos e 
contêm diversos núcleos pequenos, de aspecto normal. 
• Relação núcleo/citoplasma: tende a ser normal nas células tumorais benignas; tendem a ser extremamente 
diferentes nas células tumoraismalignas, estando o núcleo em tamanho completamente desproporcional. 
Algumas células, na microscopia, tendem a apresentar apenas o núcleo. A proporção núcleo/citoplasma, nas 
neoplasias malignas, podem chegar a 1/1 (quando o normal é 1/4 ou 1/6). 
• Diferenciação: nas formações benignas, a diferenciação é quase que preservada; nas neoplasias malignas, o 
tecido é menos diferenciado e, por tanto, é mais diferente que o tecido que o originou. Os tumores malignos 
tendem a perder a diferenciação do tecido de origem. Esta afirmação é tão verdade que, na microscopia, é 
quase impossível determinar qual o tecido de origem daquele campo neoplásico. A figura abaixo mostra, de 
maneira esquemática, a constituição normal de um tecido mamário e dos ductos mamários e, ainda na figura, 
um exemplo de câncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e um câncer maligno (pouco 
diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo geral, o tumor maligno 
apresenta-se como cortes histológicos exibindo uma desorganização da estrutura natural ou habitual 
representada pela proliferação neoplásica constituída de trabéculas ou ninhos de células sólidas. Isso ocorre 
porque a arquitetura do tecido neoplásico maligno é perdida devido à falta de diferenciação que caracteriza 
este tipo de neoplasia. A medida que o tempo passa, as mutações continuam acontecendo e se generalizando, 
fazendo com que as células, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas. 
 
• Invasão de vasos: o tumor benigno não invade vasos, mas permanecem in situ (não ultrapassam a membrana 
basal); o único tumor que tem a capacidade de invadir vasos é o tumor maligno. Quando as células 
cancerígenas malignas, através de mutações, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a 
apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcançar um vasos e promover metástase. 
Daí, tem-se a importância de tratar o câncer de forma precoce para evitar a formação de células capazes de 
produzir enzimas invasivas. 
• Necrose, hemorragia, ulcerações: são mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes 
apresentam uma massa de proliferação celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado não 
acompanhe este crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia. 
• Metástase: significa disseminação das células tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplásico 
se iniciou. Em outras palavras, metástase ocorre quando há formação de colônias neoplásicas em um órgão a 
distancia. Apenas tumores malignos produzem metástase. 
• Recidiva: significa a manifestação de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente. 
Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu caráter de crescimento irregular e invasivo. 
• Repercussão sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos tem alguma repercussão sobre 
o estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas 
células (oab cells) que produzem hormônios paraneoplásicos com capacidade de promover a produção de 
hormônios (ADH, corticosteróides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a 
repercussão sobre o estado geral não é tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas 
uterinos, alterações menstruais e cólicas. 
 
OBS2: De uma forma geral, as neoplasias benignas são muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptíveis 
macroscopicamente apenas pela formação de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto 
não acontece com as formações malignas, que passam a ser tão diferentes do tecido de origem que são 
irreconhecíveis durante uma biópsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma biópsia, é necessário o exame 
de imunohistoquímica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte 
histológico. 
 
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 Em resumo, observando a imagem ao lado, temos o 
exemplo de dois tumores da musculatura lisa no útero: o 
leiomioma (benigno) e o leiomiossarcoma (maligno). 
� Leiomioma: pequeno, bem delimitado 
macroscopicamente, crescimento lento, não-invasivo, 
não-metastático, bem diferenciado. 
� Leiomiossarcoma: grande e irregular, difícil delimitação, 
rápido crescimento expansivo com hemorragias e 
necrose, invasivo (se infiltra por todo miométrio), 
metastático e pouco diferenciado. 
 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS GERAIS 
As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistência e superfície de 
cortes variados. Existem tumores ovarianos que podem chegar a pesar até 10 kg (como os cistoadenomas serosos 
mucinóides, por exemplo). Entretanto, pode haver ainda neoplasias tai pequenas que não ultrapassam 1 cm de 
diâmetro (como os microcarcinomas papiliferos de tireóide). 
O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de indiferenciação são 
diretamente proporcionais à disseminação. Contudo, em massas tumorais pequenas, já podem existir células 
potencialmente capazes de formar metástase. Isso acontece porque é a característica biológica do tumor é quem 
define a possibilidade de metástase. Muito embora, tumores menores apresentam menor probabilidade de 
disseminação e são mais fáceis de tratar. 
Quanto à forma, os tumores podem ser sólidos, rígidos, etc. A cor do tumor vai depender da vascularização e 
presença de necrose. Quanto à consistência, depende da formação ou não de fibrose. 
 
ASPECTOS MICROSCÓPICOS 
 Em nível microscópico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de 
neoplasia. 
• Componentes básicos: os componentes básicos de uma neoplasia são dois: o componente que compõe o 
estroma e o componente vascular, responsável pela nutrição da massa tumoral. Em um carcinoma, por 
exemplo, seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsável por nutrir esta 
neoplasia em proliferação. Quando há o crescimento tumoral, é necessária uma nutrição bastante regular e, 
para isso, o próprio tumor é capaz de secretar fatores angiogênicos que induzem a formação de vasos 
(neovascularização). As principais terapias utilizadas contra tumores são quimioterápicos que induzem uma 
diminuição da angiogênese neoplásica, diminuindo, assim, a sua nutrição. 
• Disposição arquitetural: varia conforme o grau de diferenciação (ver OBS1). Quanto mais bem diferenciado, 
melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as 
neoplasias benignas). Já aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais 
diferentes serão estas massas tumorais com relação à arquitetura do tecido de origem. 
Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamário 
hígido (íntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, é possível e mais fácil de perceber características 
histológicas que definem a origem do tecido na lâmina histológia. Diferentemente do acontece em tumores 
pouco diferenciados: quando há uma desdiferenciação muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os 
túbulos mamários vão se tornando sólidos, a sua luz desaparece, formando trabéculas e ilhas tumorais sólidas 
que desconfiguram a arquitetura normal. 
Quanto mais diferenciado, melhor é o prognóstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em 
neoplasia. O termo desdiferenciado significa que está se afastando da arquitetura do tecido normal. 
Ex: um laudo que determina “Carcinoma mamário ductal moderamente diferenciado” e outro com “Carcinoma 
mamário ductal pouco diferenciado” sugere que o primeiro tem melhor prognóstico e o segundo é de ruim 
prognóstico, pois, o termo pouco diferenciado em nível molecular refere que o tecido possui muitasalterações 
genéticas (aberrações) e não consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original. 
Quando se fala em bem diferenciado, o tecido está próximo do normal. 
• Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor está relacionado à sua arquitetura tumoral: quanto 
maior o grau de malignidade de um tumor, pior é a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele é. Se um 
tumor é pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto 
quer dizer que o portador apresenta um pior prognóstico e malignidade do tumor é maior. Provavelmente, já 
existem nesta área grupos tumorais capazes de invadir vasos. 
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À medida que o tempo de desenvolvimento tumoral é maior, as células se multiplicam mais e, com isso, as 
aberrações cromossômicas (alterações genéticas) aumentam a cada divisão. Este fator é importante pois, com 
o passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formação neoplásica passa a apresentar novas 
características e podem se tornar mais resistentes à ação quimioterápica, realizar metástases com maior 
facilidade (maior produção de fatores de neovascularização ou formação de colagenases) e se tornar ainda 
mais maligno do que já era no início. 
 
OBS3: Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) é um termo utilizado na 
patologia para indicar que a proliferação neoplásica formada ainda não rompeu a membrana basal do epitélio. Como 
sabemos, profundamente a camada basal, já encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Quando o carcinoma 
é in situ, não ocorreu extravasamento para o estroma (possível local onde poderia ocorrer a invasão vascular). Em 
casos de cirurgia, não é necessário, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possível disseminação 
neoplásica quando esta formação deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as lesões 
em que células displásicas ocupavam a espessura total do epitélio, sem ruptura da membrana basal. 
OBS4: Desenvolvimento cronológico 
de uma lesão pré-neoplásica em 
epitéio escamoso cervical. A figura ao 
lado mostra, em quatro cortes, a 
evolução do pitélio cervical escamoso 
que recobre o colo uterino, desde um 
aspecto normal a um pré-aspecto 
neoplásico. Na primeira imagem 
(Normal), podemos perceber o epitélio 
escamoso normal que possui camadas 
de células basais, logo após uma camada de células parabasais, células intermediárias (com muito mais citoplasma e 
inclusões de glicogênio) e mais acima, há uma camada de células intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em 
qualquer tecido, existe uma ordem de proliferação. No caso do epitélio cervical escamoso, quando ele começa a sofrer 
uma transformação neoplásica, passará por três fases conhecidas como NIC (neoplasia intraepitelial cervical, hoje 
conhecidas como lesões intraepiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intraepitelial). 
A primeira fase seria uma neoplasia intraepitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de lesão intra-epitelial 
cervical de baixo grau), em que o epitélio começou a sofrer transformação neoplásica, mas ainda não virou carcinoma. 
Esta lesão caracteriza, provavelmente, a maioria das transformações neoplásicas do epitélio cervical escamoso está 
associada com o HPV (vírus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitélio escamoso cervical. Este vírus 
promove alterações genéticas que vai desregular a proliferação celular, começando a ocorrer uma proliferação 
desregulada e o epitélio começa a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as células começam a se proliferar. 
Portanto, em NIC-I, acontecem alterações genéticas e morfológicas localizadas no terço inferior do epitélio 
À medida que essas alterações genéticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitélio começa a ser tomado. Células 
com o mesmo aspecto das células da camada basal passam a tomar a parte intermediária do tecido (cada vez mais 
vão se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediária passa apresentar grande 
número de mitoses (onde normalmente não se via, uma vez que mitose é comum apenas na camada basal). Isto 
caracteriza, por tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o 
NIC-III são lesões intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda não constituem um câncer e, inclusive, 
existem relatos de NIC-II que são passíveis de regressão (o que não caracteriza uma neoplasia). 
Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitélio seja alterada. Isto é, toda espessura do epitélio é 
acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (não mostrada na figura) permanece normal. 
Se esta lesão evoluir, toda espessura do epitélio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao 
comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presença de células parabasais em toda a 
extensão do epitélio, isto é, células semelhantes àquelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam 
a se mostrar em toda extensão do epitélio. Além disso, as células repletas de glicogênio presentes no tecido normal 
deixam de existir ao serem substituídas pelas células parabasais. 
Quando as mulheres têm lesão deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste, 
aplica-se iodo em cortes histológicos do colo uterino e, se positivo para as lesões do tipo NIC, não se observa 
coloração. Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicogênio presente nas células do epitélio cervical. Contudo, 
como as células repletas de glicogênio são gradativamente substituídas pelas células parabasais (devido ao processo 
de desdiferenciação), o iodo não consegue reagir com o glicogênio. Os locais que não se coram com iodo refletem, 
portanto, a ausência de células do tecido normal (que eram repletas de glicogênio). As zonas claras do colo uterino 
devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciação. Quando todo o tecido está tomado, pode-se 
dizer que o carcinoma é in situ. Com a desdiferenciação, deixa-se de produzir ceratina (que é uma característica típica 
do epitélio escamoso). 
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OBS5: O princípio do teste de Schiller é que o epitélio escamoso metaplásico maduro original e o epitélio escamoso 
metaplásico maduro recém-formado contêm glicogênio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contêm pouco ou 
nenhum glicogênio. O epitélio colunar não contém glicogênio. O epitélio escamoso metaplásico imaturo em geral não 
tem glicogênio ou, às vezes, pode conter glicogênio em pequenas quantidades. O iodo é glicofílico e, portanto, a 
aplicação de solução iodada resulta na captação do iodo pelo epitélio que contém glicogênio. Assim, o epitélio 
escamoso normal que contém glicogênio se cora de cor castanho escura ou preto depois da aplicação do iodo. O 
epitélio colunar não capta o iodo e não se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma película 
fina de solução de iodo; as áreas de epitélio escamoso metaplásico imaturo podem não se corar com iodo ou corar-se 
apenas parcialmente. Se há descamação (ou erosão) das camadas de células superficiais e intermediárias associadas 
com afecções inflamatórias do epitélio escamoso, essas áreas não se coram com iodo e continuam sendo 
acentuadamente incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As áreas de NIC e neoplasia 
invasiva não captam o iodo (já que não possuem glicogênio) e apresentam-se como áreas espessas de coloração 
amarelo-mostarda ou cor de açafrão. As áreas com leucoplasia (hiperqueratose) não se coram com iodo. Os 
condilomas podem não se corar com iodo ou, às vezes,se coram apenas parcialmente. Recomenda-se a aplicação 
sistemática de solução de iodo na prática colposcópica, já que isto pode ajudar a identificar lesões que não foram 
notadas durante o exame com solução salina e com ácido acético e delimitar a extensão anatômica das áreas 
anormais com maior precisão, o que facilita o tratamento. 
OBS6: Neoplasia invasiva é aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcançar vasos 
sanguíneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provável de que aconteça invasão vascular. Contudo, a 
biologia molecular do tumor é quem prevalece para que ocorra ou não metástase. Por isso, podem ocorre casos, de 
que tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de dá metástase do que tumorações de 2,5 cm. 
OBS7: Na OBS4 vimos o exemplo da 
progressão de uma lesão pré-neoplásica em 
epitélio cervical escamoso. Contudo, podemos 
ainda falar do mesmo exemplo em glândulas. 
Na imagem ao lado, percebe-se a evolução de 
alterações pré-neoplásicas da mucosa 
glandular do estômago ou do intestino. Nesta 
mucosa, mediadas por fatores carcinogênicos, 
as alterações seguem a seguinte cronologia: 
as células começam a sofrer displasias e 
passam a não sofrer diferenciação; à medida 
que se tornam menos diferenciadas, as 
células passam a apresentar-se tortuosas; 
pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de células neoplásicas mostre a capacidade de romper a 
membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguíneos. 
 
METÁSTASE 
Metástase significa o desenvolvimento de uma segunda população tumoral 
a partir da primeira, mas sem uma conexão direta entre as duas. Em outras 
palavras, metástase ocorre quando um tumor primário localizado em uma dada 
região é submetido a uma proliferação celular neoplásica e ainda sofreria uma 
expansão clonal (as células se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um 
subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o 
rompimento desta membrana basal, as células neoplásicas migram através dos 
tecidos até alcançar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulação 
onde sofrem ação de células do sistema imunitário. Sobrevivendo a ação das 
células imunológicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as células 
neoplásicas continuam migrando até chegar a um novo sítio de instalação. 
Para que o processo de metástase se estabeleça é necessário uma série de 
ações pelas células tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento 
a distância, ocorre a liberação de fatores angiogênicos que promover a nutrição do 
tumor e seu crescimento. Por isto é importante tratar o tumor o quanto antes, 
prevenindo o surgimento de um subclone metastásico. 
Acredita-se que alguns tumores têm maior predileção para desenvolver 
metástases para alguns lugares. Isso se dá principalmente devido a interação de 
vasos sanguíneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de 
pulmão dão metástases para supra-renal: quando se faz necropsia de neoplasia de 
pulmão, pode-se identificar a supra-renal com neoplasias provenientes de 
metástases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que dão 
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metástases para parede intestinal ou útero (dada pela interação de receptores do tumor com a parede destes locais). O 
osteossarcoma, muito comumente (e principalmente, em adolescentes), produz metástase para o pulmão, sendo ele 
muito maligno. 
Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metástase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele, 
apenas infiltra o sentido da pele e área circunvizinha sem produzir metástase. Os tumores do SNC (como os 
astrocitomas) vão apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porém não dão metástases. Em um laudo 
médico, pode-ser perceber ou não se a neoplasia pode desenvolver metástase. O tamanho e a característica de 
diferenciação são os principais fatores na análise nestes laudos (embora não seja uma regra geral). 
 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO 
• Disseminação por esfoliação (por cavidades corporais): a metástase pode ocorrer por implantação pelas 
cavidades corporais (saco pericárdico, espaço pleural, cavidade peritoneal, etc). A principal via de disseminação 
pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovário e apêndice). O 
ovário é um órgão que está livre dentro do próprio peritônio, daí que é facilmente disseminado. 
o Os tumores mucossecretores de ovário e apêndice enchem a cavidade peritoneal de muco 
(pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdômen, a cavidade peritonial está cheia de muco por 
conta desses tumores metastáticos). 
o Quando o cirurgião faz uma laparotomia e observa múltiplos nódulos tumorais 
na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal. 
o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundária 
cuja localização primária foi o trato gastrointestinal. Os tumores de 
Krukenberg frequentemente são encontrados em ambos os ovários. Ocorre 
quando os dois ovários recebem células metastáticas que extravasaram de 
tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estômago). O tumor pode 
romper a parede gástrica e, via cavidade peritoneal, alcançar os dois ovários. 
Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua função. 
• Disseminação linfática: é a principal via de disseminação dos carcinomas. Todos os órgãos apresentam uma 
cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa será drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que 
se origina em um determinado órgão, quando chega à via linfática, segue para o primeiro linfonodo da cadeia 
ganglionar. A expressão “linfonodo sentinela” é o conceito anatômico que foi definido para o primeiro linfonodo a 
receber a drenagem da linfa de um determinado órgão. Com isso, em casos de metátase, trata-se do primeiro 
linfonodo a receber a linfa do órgão que vai apresentar uma determinada neoplasia. 
Contudo, pode haver algumas exceções, como no caso do gânglio de Virchow, que é um linfonodo sentinela para 
carcinomas esofágicos ou gástricos invasores de esôfago. Este gânglio localiza-se na fossa supra-clavicular 
esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, não faz parte da cadeia ganglionar do 
estomago ou do esôfago. 
Hoje em dia, se o tumor não for muito grande e o paciente não apresentar nódulos palpáveis, pode-se optar por 
realizar um exame pré-operatório que consiste na congelação e infusão de corante para identificar linfonodo 
sentinela e avaliar se seria realmente necessária a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo 
cirúrgico necessário em casos de metástases mas que traz complicações adversas, 
como o surgimento de edemas). Em casos de câncer de mama, por exemplo, injeta-
se o corante na árvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o 
patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminação 
para cadeias ganglionares próximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo 
de somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de câncer de mama, 
sem ser necessário realizar o esvaziamento ganglionar. 
O linfonodo sentinela (LNS) é definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar 
o câncer, e por esta razão será o primeiro sítio a receber metástases se ocorrer 
disseminação linfática. A biópsia de linfonodo sentinela no câncer de mama está 
emergindo como um método de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e 
altamente sensível na identificação de metástases. Se o exame histopatológico do 
LNS evidenciar que este está livre de comprometimento tumoral, então o restante 
dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter células 
tumorais. Ele será o único linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso 
de melanoma do pé, seretira o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo 
histopatológico. 
• Disseminação hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas, sendo o fígado (recebe a veia porta) e pulmões 
(sangue de todo o corpo) os principais órgãos de predileção. 
 
 
Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
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Carcinogênese 
Um câncer se forma a partir das alterações genéticas (mutações) dos genes que 
controlam a proliferação celular normal. Dentre os genes que podem sofrer alterações, 
destacam-se: 
� Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por exemplo, 
fatores de crescimento que estimula seu próprio crescimento ou o crescimento de 
células vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode promover uma maior 
produção de fatores de crescimento ou um aumento na expressão de receptores 
destes fatores, promovendo uma aceleração do crescimento celular. Este 
crescimento acelerado predispõe a alterações de outros genes celulares, como o 
próprio gene que regula a síntese de DNA, promovendo, assim, mutações celulares. 
� Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento 
� Genes que regulam a apoptose 
� Genes envolvidos no reparo do DNA 
 
Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento) 
controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como 
aceleradores e freios para a proliferação celular. Na neoplasia maligna ocorre mutação 
combinada, ou seja, são mutações que ocorrem em vários genes concomitantemente. 
Quando ocorre mutação em um dos genes, não é possível a transformação neoplásica. 
Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativação de oncogenes que codifica 
um fator de crescimento, ocorrendo produção anormal de determinados fatores de 
crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molécula transdutora e 
sinalizando ao núcleo, ocorrendo a formação de sinais positivos de crescimento que 
estimulam a divisão da célula. 
Em (b), pode-se perceber que a ampliação de oncogenes que codificam receptores 
para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que estimulam a 
proliferação celular. As células podem produzir fatores de crescimento que estimulam seu 
próprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutação genética, vai se 
transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior quantidade de receptor de 
crescimento ou de fator de crescimento e as células se proliferam muito rapidamente. A taxa 
de mitoses vai aumentar, predispondo mutação em outro gene. A multiplicação celular muito 
rápida favorece a mutação de uma segunda carga genética (por exemplo, gene do reparo do 
DNA). 
Em (c) um protooncogene que se transformou em oncogene começa a secretar uma 
determinada proteína que vai simular a ligação dos receptores de crescimento com os 
fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalização para o núcleo promover a 
divisão celular, sem ser necessário a interação com fatores de crescimento. 
Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da transcrição 
responsável por promover a produção de uma proteína mutante ativadora da transcrição. 
Isso faz com que ocorra uma estimulação inadequada do crescimento celular pela ativação 
da transcrição. 
Em (e) e (f), observamos carcinogênese mediada pela inativação dos genes 
responsáveis pela apoptose celular (morte celular programada). 
A própria célula determina através de mecanismos genéticos a sua morte. Por 
exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai 
determinar a produção de uma proteína que vai estabilizar a membrana mitocondrial, 
evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocôndria e gerem a destruição 
celular). O gene BAX, ao contrário da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a saída de 
caspases que vão destruir o núcleo. 
Quando há mutação do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a síntese 
deste ácido nucléico não passará por suas correções necessárias. O p53 é considerado um 
gene guardião do genoma e representa uma das mutações mais freqüentes encontradas 
nos tumores. É ativado quando ocorre uma mutação do DNA: as enzimas codificadas por 
este gene são responsáveis por inibir a multiplicação celular quando há um erro no 
metabolismo do DNA, ocorrendo diminuição da mitose para que haja correção dos ácidos 
nucléicos por enzimas competentes. Se a mutação não é corrigida, o gene p53 induz a 
expressão de outro gene, que é o gene BAX (responsável pela apoptose), fazendo com que 
as membranas mitocondriais tornem-se mais permeáveis e as enzimas passem para o 
citosol e promovam a apoptose. 
Caso ocorra mutação no gene p53, ocorre repercussão em uma série de outros 
genes e na proliferação celular normal. A proliferação celular já não teria seu gene guardião 
e as células passariam a se proliferam erroneamente. Isto favorece uma progressão das 
mutações, que serão passadas para as células filhas. 
Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
9 
 
 
OBS8: Gene p53 – o “Guardião do genoma”. O gene p53 está localizado no cromossomo 17p13.1 e é o alvo mais comum 
para alterações genéticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutações neste gene. A 
perda homozigótica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, inclusive carcinomas de 
pulmão, cólon e mama (três principais causas de morte por câncer). Na maioria dos casos, as mutações de inativação afetam 
ambos os alelos p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem germinativa). Com menor 
freqüência, indivíduos herdam um alelo p53 mutante. 
O fato de as mutações p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a proteína do p53 funciona como um 
guardião crítico contra a formação do câncer. As principais atividades funcionais da proteína p53 são a parada do ciclo celular 
defeituoso para sua correção e início do processo de apoptose (por ativação do gene BAX) em resposta a lesão do DNA. O 
gene é chamado para aplicar freios de emergência quando o DNA é lesionado pela radiação, luz UV ou agentes químicos 
mutagênicos e também em respostas a alterações no potencial celular de oxirredução, hipóxia, senescência e outras 
condições de estresse que podem não lesionar diretamente o DNA. Seguindo a lesão do DNA, existe um aumento rápido nos 
níveis de p53. Ele estimula a produção de diversos genes que medeiam a parada do ciclo celular (tardiamente na fase G1 por 
meio da proteína CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativação de genes indutores da apoptose, como o BAX, que se 
liga e antagoniza a proteína inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a morte celular). 
A p53 modificada não se liga ao DNA e produz uma proteína defeituosa (mutação missense) que bloqueia a atividade da 
proteína normal. 
OBS9: Alterações essenciais para a transformação maligna. Com a visão que tivemos no nosso estudo até agora, 
podemos abordar algum detalhe da patogênese molecular do câncer e então discutir os agentes carcinogênicos que infligem 
lesão genética. São eles; 
� Auto-suficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade própria de proliferação sem 
estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes. 
� Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem não responder às moléculas inibidoras da 
proliferação de células normais. 
� Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como conseqüência da 
inativação do p53. 
� Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a lesão no DNA causada por carcinógenos ou proliferação 
celular desregulada. 
� Potencial infinito de replicação: células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação associada a 
manutenção do comprimento e da funçãodo telômero. 
� Angiogênese mantida: os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular, que é 
induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular – VEGF). 
� Capacidade de invadir e metastizar: as metástases tumorais são a causa da maior parte de mortes por câncer e 
dependem de processos intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do ambiente tissular. 
 
CONDIÇÕES PREDISPONENTES NÃO-HEREDITÁRIAS 
Há fatores ambientais que favorecem a mutação genética. Há ainda fatores congênitos que também favorecem o 
processo de formação tumoral. 
A única maneira segura de evitar um câncer é “não nascer”: viver significa correr este risco. Como a replicação 
celular está envolvida na transformação neoplásica, as proliferações regenerativas, hiperplásicas e displásicas consistem 
num solo fértil para a origem de um tumor maligno. As principais condições que podem predispor a formação de neoplasias, 
sem que haja um componente genético, são: 
• Inflamação crônica: em 1863, Virchow propôs que o câncer se desenvolve em locais de inflamação crônica, e as 
relações potenciais entre o câncer e inflamação crônica foram estudadas desde então. É fato que pacientes afetados 
por diversas doenças inflamatórias do aparelho gastrintestinal, por exemplo, apresentam maior risco de 
desenvolvimento de câncer. Entre elas, inclui-se colite ulcerativa, doença de Chron, gastrite pelo Helicobacter pylori, 
hepatite viral e pancreatite crônica. Os mecanismos exatos que relacionam a inflamação e os processos inflamatórios 
podem resultar na produção de citocinas, que estimulam o crescimento das células transformadas. Em alguns casos, 
a inflamação crônica pode aumentar o grupo de células-tronco tissulares, que se tornam sujeitas ao efeito de 
mutágenos. É interessante notar que a inflamação crônica também pode promover uma instabilidade genômica 
através da produção de espécies reativas ao oxigênio, predispondo assim a uma tranformação maligna. Seja qual for 
o mecanismo exato, tal elo pode apresentar implicações de ordem prática. Por exemplo, a expressão da enzima 
cicloxigenase-2 (COX-2), que converte o ácido araquidônico em prostaglandinas, é induzida por estímulos 
inflamatórios e está aumentada nos tumores de cólon e noutros tumores. O desenvolvimento dos inibidores da COX-
2 para o tratamento de câncer é uma área promissora. 
É necessário lembrar também que a simples presença dos mediadores inflamatórios (como citocinas e fatores de 
crescimento) em um microambiente de proliferação celular neoplásica cria um efeito sinérgico neste processo. 
• Condições pré-cancerosas: algumas condições não-neoplásicas (a gastrite crônica atrófica da anemia perniciosa, a 
ceratose cutânea solar, a colite ulcerativa crônica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e do pênis) apresentam 
uma associação tão bem definida com o câncer que foram denominadas condições pré-cancerosas. 
 
 
Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
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CARCINOGÊNESE MICROBACTERIANA 
1. Vírus de DNA 
• Vírus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos 
benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente com 
diversos tipos de tumor (carcinoma de células escamosas da cérvice interna, da região anoretal, cavidade oral e 
faringe). As sequências de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequência 31, 33, 35 e 51 são encontrados em 
aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de células escamosas e seus precursores presumidos 
(displasias graves e carcinomas in situ). 
O potencial oncogênico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genéticos virais iniciais que 
agem em conjunto para causar danos à célula: as proteínas E6 e E7. A proteína E6 se liga ao gene p53 e E7 se 
liga ao gene RB, p21 e também ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular da p53 
e da RB. Assim, as proteínas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de tumor 
importantes que regulam o ciclo celular. 
o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitélio escamoso cervical. 
o Pode provocar proliferações hiperplásicas do epitélio escamoso. Os subtipos que apresentam tropismo 
pelo epitélio escamoso cervical podem causar lesões pré-neoplásicas intra-epiteliais (in situ) cervicais 
escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de células escamosas. 
o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com 
hiperplasia de epitélio laríngeo, condilomas aculminados, 
o O vírus do HPV produz duas proteínas (E6 e E7) que vai interromper a função das proteínas do gene 
p53. 
 
• Vírus da hepatite B (HBV): a infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de fígado estão diretamente 
associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associação: nos países do Oriente de da África, em 
que o HBV é endêmico, apresentam uma incidência maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente todos os 
casos de câncer de células hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral está integrado no genoma da célula 
hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores são clonais em relação com estas inserções. O genoma do 
HBV não codifica qualquer oncoproteína e foi sugerido que os tumores poderiam se desenvolver através da 
mutagênese de inserção. 
Causando uma lesão hepática crônica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o número de 
células no ciclo celular com risco de subsequentes alterações genéticas. O HBV codifica ainda um elemento 
regulador chamado de proteína HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos hepatócitos 
infectados. Além disso, o processo inflamatório (e seus mediadores) produzido pela infecção do HBV, associado 
à capacidade de auto-regeneração hepática, gera um microambiente proliferativo alterado e, presumivelmente, 
gera uma instabilidade genética e desenvolvimento do câncer. 
o 5% dos indivíduos portadores podem se tornar portadores crônicos, tornando-se 200x mais susceptíveis 
a desenvolver o hepatocarcinoma. 
o Ocorre não só pela integração do DNAviral e DNAhospedeiro, mas também pelo processo inflamatório 
que o vírus determina no fígado. 
o Durante o processo inflamatório ocorrem liberação de citocinas, fatores de crescimento (em um 
microambiente em que já se tem mutação), radicais livres de oxigênio (que podem promover mais 
mutação), restos de células mortas, regeneração celular rápida, etc. Promove-se, portanto, um 
microambiente propício ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamação. 
 
• Vírus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da família do herpes, foi implicado na patogênese de quatro tipos de 
tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de células B nos pacientes imunossuprimidos, 
linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe. 
O EBV infecta células epiteliais da faringe e os linfócitos B. Conseguem entrar nessas células por meio da 
molécula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais das 
células portadoras da infecção latente. A membrana protéica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma molécula de 
sinalização que normalmente é ativada pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando a CD40, ativa as 
vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferação das células B 
o O EBV tem tropismo por células B e está relacionado com a mononucleose infecciosa (doença infecciosa 
auto-limitada e debelada pela imunidade do portador). 
o Está relacionado ainda com linfomas de células B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin 
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos). 
o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma não-Hodgkin) é um tumor de linfócitos B mais comum na infância 
em certas regiões da África e em Nova Guiné. Nestas regiões,a forma mais comum deste tipo de tumor 
é o que se manifesta na região malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica imunosupressão 
e malária concumitante. Existe, portanto, um co-fator ambiental – a malária. 
Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
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2. Vírus de RNA 
• Vírus da Leucemia de Células T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1 
está associado com uma forma de leucemia/linfoma de células T 
(principalmente no Caribe e no Japão). Este vírus apresenta tropismo por 
células T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma aceleração na 
proliferação celular. Contudo, a leucemia só se desenvolve entre 3 a 5% 
dos indivíduos infectados depois de um grande período de latência de 40 
a 60 anos. 
O vírus infecta a célula T, promove a alteração de protooncogenes que 
regulam a proliferação celular e faz com que ocorra grande quantidade de 
fatores de crescimento e expressão de receptores na superfície celular. 
Essas células infectadas começam a se multiplicar de forma exacerbada. 
Também determina a liberação do fator estimulador de colônias de 
monócitos-granulócitos (GM-CSF), estimulando a mitose de macrófagos 
que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfócitos que já se 
encontravam em rápida proliferação, gerando um clone neoplásico. 
Ocorre também mutação do gene supressor do tumor. 
 
3. Bactérias 
• Helicobacter pylori: existem muitas evidências que relacionam a infecção gástrica com a bactéria H. pylori na 
etiologia dos carcinomas gástricos e dos linfomas gástricos, como também de ulceras pépticas. 
Acredita-se que a infecção crônica com H. pylori leva à formação de infiltrados linfóides em que as células B se 
proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genéticas. O crescimento do tumor é inicialmente 
dependente de estímulo imune pelo H. pylori, mas em estágios posterior não requer mais a presença da bactéria. 
Toxinas desta bactéria funcionam como fator mitogênico, no momento em que estimula o processo de 
proliferação celular. Estas células vão se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alterações em 
outros genes ainda. A bactéria também provoca a inflamação (ocorre estimulação de proliferação) em um meio 
cheio de citocinas pró-estimulatórias. 
 
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÕES 
 A energia radioativa, seja sob a forma de raios UV ou como radiação eletromagnética, e a radiação de partículas são 
capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos 
modelos experimentais. 
• Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam a uma maior incidência de carcinoma de células 
escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma cutâneo maligno. Esses raios apresentam 
alguns efeitos sobre as células, inclusive a inibição da divisão celular, a inativação das enzimas, indução das 
mutações e, numa dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída a formação de dímeros 
de pirimidina no DNA. Este tipo de lesão no DNA é dificilmente corrigido pela via de excisão de nucleotídeos. Isto 
leva a grandes erros de transcrição e, em alguns casos, ao câncer. 
o São os principais responsáveis pelo carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e pelos 
melanomas, determinando mutações no DNA. Ocorre formação de pontes de pirimidina. 
o O xeroderma pigmentoso é um distúrbio autossômico recessivo que se caracteriza por extrema 
fotossensibilidade, gerando um aumento de 2000 vezes no risco de câncer de pele nas áreas expostas e em 
alguns casos em anormalidade neurológicas. A base molecular das alterações degenerativas na pele 
exposta ao sol e a ocorrência de tumores cutâneos encontram-se numa incapacidade hereditária de corrigir 
a lesão causada pelos raios UV no DNA. A incapacidade está exatamente em um dos genes que controla a 
via de excisão de nucleotídeos. 
• Raios-X: promove quebra direta da estrutura do DNA. No pescoço, podem desenvolver o microcarcinoma papilífero 
de tireóide. 
• Fissão nuclear: Promove quebra direta da estrutura do DNA. 
• Radionuclídeos: Promove quebra direta da estrutura do DNA. 
 
CARCINOGÊNESE POR AGENTES QUÍMICOS 
Como sabemos, a carcinogênese é um processo que se manifesta em etapas múltiplas. A carcinogênese por 
agentes químicos é dividida em três estágios: 
� Iniciação: resulta da exposição de células a uma dose suficiente de um agente carcinogênico (iniciador); uma célula 
iniciada está alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A iniciação 
isolada, no entanto, não é suficiente para a formação do tumor. A iniciação causa lesão DNA permanente (mutações) 
� Promoção: os promotores (tais como ésteres de forbol, hormônios, fenóis e drogas) podem induzir tumores nas 
células previamente iniciadas, mas não são tumorigênicos por si só. Além do mais, os tumores não ocorrem quando 
o agente promotor é aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes 
químicos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis. 
Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
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� Progressão: indução de novas mutações genéticas com desenvolvimento de subclones de células neoplásicas. 
Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da progressão. 
 
Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese são de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os produtos 
sintéticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcinógenos de ação direta não precisam sofrer 
metabolismo hepático já agem aderindo às moléculas de DNA e as lesando; (2) e os carcinógenos de ação indireta 
(hidrocarbonetos policíclicos - fumaça de churrasco; aminas aromáticas – corantes; nitrosaminas – alimentos enlatados; 
asbestos – que causam mesotelioma; cloreto de vinil – que causam hepatocarcinoma; cromo – presente no cimento que 
câncer de pele) precisam de conversão metabólica para produzir carcinógenos finais capazes de transformar células. 
Os principais agentes químicos carcinogênicos são: 
• Agentes alquilantes com ação direta: parecem exercer efeitos terapêuticos com a interação e lesão do DNA, mas 
são exatamente estas ações que os tornam carcinogênicos. 
• Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de ativação metabólica e podem induzir tumores numa grande 
variedade de tecidos e espécies. Eles podem ser produzidos a partir da combustão do tabaco, especialmente com o 
fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do pulmão e bexiga. Também 
são produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como em churrascos) e presentes 
nas carnes defumadas e nos peixes. 
• Aminas aromáticas e corantes nitrogenados: a ação carcinogênica destes elementos se dá principalmente no 
fígado, onde o agente carcinogênico final se forma pela ação dos sistemas do citocromo p450 oxigenase. 
• Agentes carcinogênicos de ocorrência natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinogênico hepático, é 
produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado, arroz e 
amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produção de carcinoma hepatocelular em algumas partes da África e 
da China. 
• Agentes diversos: 
o Arsênico ou compostos de arsênico: é um subproduto da fundição de metais, componente de ligas, 
equipamentos elétricos e semicondutores. Causam tumores de pulmão, pele e hemangiossarcomas. 
o Asbestos: usado em diversas aplicações devido a sua resistência ao fogo, calor e atrito. Causa câncer de 
pulmão, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal. 
o Benzeno: principal componente da luz a óleo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa leucemia, 
linfoma de Hodgkin. 
o Compostos do cromo: componente de ligasmetálicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa 
câncer de pulmão e do pelo 
o Óxido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia. 
o Cloreto de vinil: é utilizado como refrigerantes, monômero para polímeros de vinil, adesivos para plásticos, 
entre outros. Causa angiossarcoma e câncer de fígado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1 
 
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