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Doenca celiaca (1)

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DOENÇA CELÍACA
João Batista (R1)
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
Orientadora: Dra. Yanna
www.paulomargotto.com.br 
Brasília, 13/7/2010
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DOENÇA CELÍACA
Enteropatia crônica do intestino delgado, desencadeada pelo glúten (trigo, centeio, cevada), 
Resposta auto-imune em indivíduos geneticamente susceptíveis, levando à má-absorção.
Anemia, deficiência de vitaminas, osteoporose e alterações neurológicas.
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Sinais e Sintomas Típicos
Distensão abdominal
Dor abdominal
Anorexia
Fezes claras, volumosas e viscosas
Diarréia crônica
Flatulência
Retardo do crescimento
Perda muscular
Esteatorreia
Vômitos
Perda de peso
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Alopécia areata
Anemia por deficiência de ferro
Estomatite
Artrite
Mudanças comportamentais
Ataxia cerebelar
Fadiga crônica
Constipação
Hipoplasia do esmalte dentário
Dermatite herpetiforme
Epilepsia
DRGE
Esteatose hepática
Infertilidade, abortos de repetição
Hipertransaminasemia isolada
Puberdade tardia
Mielopatia
Obesidade
Osteoporose/Osteopenia
Neuropatia periférica
Dor abdominal recorrente
Baixa estatura
Sinais e sintomas atípicos:
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INTRODUÇÃO
Doença Celíaca (DC) é a intolerância alimentar mais comum na população ocidental.
Descrições mais antigas no Século 1 e 2. 
Em 1887 crianças com sintomas característicos foram tratadas com restrição dietética.
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PROTEÍNAS PATOGÊNICAS
Gluten (gliadina e glutenina): trigo;
Hordeinas: cevada;
Secalinas: centeio;
Proteínas ricas em prolina que dificultam a ação de petidases e geram fragmentos de aproximadamente 50 aminoácidos.
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FATORES GENÉTICOS
HLA-DQ2: alelos HLA-DQB1*0201 ou *0202, que codifica a cadeia β, e HLA-DQA1*05, que codifica a cadeia α;
HLA-DQ8: cadeia β e cadeia α codificadas por HLA-DQB1*0302 e HLA-DQA1*03, respectivamente;
Estão presentes em 90 
	à 95% dos celíacos;
Não atuam como fatores 
	isolados;
Risco proporcional à 
	expressividade dos genes;
Alta afinidade a antígenos
	ricos em prolina.
	
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HLA-DQ2
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TRANSGLUTAMINASE
Elevadas concentrações em indivíduos com doença celíaca;
Enzima cálcio dependente liberada durante agressão da mucosa intestinal;
Função de reparar e juntar proteínas através da ligação entre resíduos de glutamina e lisina;
Na ausência de lisina pode deaminar a glutamina, formando ácido glutâmico;
Torna os peptídeos mais compatíveis com o sítio de ligação dos receptores das células apresentadoras de antígenos (CPH de classe II);
Tal processo não é essencial na patogenese em crianças;
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IMUNOPATOGÊNESE
Não se sabe ainda se os ainticorpos específicos para transglutaminase, encontrados em altos níveis em indivíduos com doença ativa, estão envolvidos na patogênese das lesões.
Linfócitos T CD4+ com diversas linhagens, cada uma específica para determinado peptídeo;
O IFN-γ é um dos principais responsável pelo dano tecidual da resposta, produzido na reação tipo Th1;
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IMUNOPATOGÊNESE
A sensibilização necessita de certos fatores desencadeantes:
Aumento a permeabilidade da mucosa;
Pré-ativação de células apresentadoras de antígenos;
Produção de transglutaminase
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IMUNOPATOGÊNESE
Fase 1:
Degradação do “gluten” em peptídeos menores;
Passagem através da mucosa alterada (lesão por processo infeccioso/inflamatório, aumento da permeabilidade);
Atuação da transglutaminase;
Captação pela célula apresentadora de antígeno,
Fase 2:
Reconhecimento pelo receptor da célula T CD4+ específica;
Proliferação clonal e ativação de macrófagos;
Fase 3:
Liberação de IFN-γ e outras citocinas responsáveis pelo processo de lesão tecidual.
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IMUNOPATOGÊNESE
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IMUNOPATOGENIA
A liberação de IL-15 leva a ativação de células CD8+ com atividade citotóxica;
Após a ativação, linfócitos intra-epiteliais podem adquirir características típicas de células NK, independentes da regulação de células T CD4+, e atuar ativamente na destruição do epitélio reagindo contra moléculas liberadas no estresse tecidual;
Peptídeos aminoterminais de gliadinas-α vem sendo apontados como responsáveis por ativar linfócitos intra-epiteliais e células dendríticas a produzir IL-15.
Tais condições estão associadas ao desenvolvimento de doença celíaca refratária e linfoma de células T
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EPIDEMIOLOGIA
Antes de 1970 prevalência estimada de 0,03%
Atualmente: 1% (0,5 – 1,26%);
Novos métodos diagnósticos;
Influência de fatores ambientais.
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EPIDEMIOLOGIA
Desenvolvimento dos métodos diagnósticos e programas de triagem:
Em 1970: EDA e biópsia
Em 1980: 
HLA DQ2; 
Programas de triagem.
Critérios clínicos: manifestações típicas, atípicas, mínimas ou extra-intestinais 
Em 1990: 
HLA DQ8
Desenvolvimento de testes sorológicos específicos
Subdiagnóstico: Paciente diagnosticado 1:5,5 a 1:10 pacientes não diagnosticados
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EPIDEMIOLOGIA
Fatores de risco ambientais:
Alimentação infantil:
Introdução abrupta do glúten após suspenso o aleitamento materno aos 6 meses triplicou prevalência de DC, quando comparado às crianças em que foi introduzido gradualmente, na vigência de aleitamento materno;
Crianças cuja introdução de glúten ocorre: 
Durante AM: manifestações típicas (49%) e atípicas (51%);
 Após AM: sintomas típicos (90%). 
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EPIDEMIOLOGIA
Fatores de risco ambientais:
Infecções
Adenovírus tipo 12: controverso;
Influência do HCV: bem documentado;
Rotavírus: fator de risco para DC;
Campylobacter jejuni, Giardia lamblia, Enterovírus.
Condições sócio-econômicas
Piores condições: efeito protetor contra contra o desencadeamento da DC;
Variações na flora do TGI, infecções e dieta.
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EPIDEMIOLOGIA
Fatores de risco genéticos:
Genes HLA (moléculas de HLA classe II)
HLA-DQ2 (90%)
Homozigose p/ os genes que codificam HLA-DQ2  complicações da DC (DCR e EALCT); risco de 40% p/ desenvolver DC
HLA-DQ8
Peptídeos de gliadina deaminados têm afinidade por moléculas de HLA-DQ2 e DQ8.
Genes não HLA
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EPIDEMIOLOGIA
Distribuição por população:
HLA-DQ2: Europa Ocidental (20-30% da população branca), Norte e Oeste da África, Oriente Médio e Ásia central;
HLA-DQ8: América Latina e Norte da Europa;
Prevalência mais alta de DC: Saharawi de origem árabe que vivem na Argélia (5,6%);
Rara em japoneses e chineses.
No Brasil: 0,15% em adultos.
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EPIDEMIOLOGIA
Grupos de risco
Pacientes com manifestações clínicas ou com doenças extra-intestinais associadas a DC - 1:56
Parentes de 1º. Grau - 1:22
Parentes de 2º. Grau - 1:39
Crianças com sintomas de DC - 1:25
Adultos com sintomas de DC – 1:68
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EPIDEMIOLOGIA
Sexo:
Feminino 2 a 3:1 Masculino
Acima dos 60 anos: prodomina sexo masculino
Idade:
Infância (Prevalência: 0,31 a 0,9%)
Adultos (Prevalência: 1 a 2% Europa; 0,4 a 0,95% EUA)
Diagnóstico tardio:
4ª. Década de vida (sexo feminino)
5ª. Década de vida (sexo masculino)
 
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Sinais e Sintomas Típicos
Distensão abdominal
Dor abdominal
Anorexia
Fezes claras, volumosas e viscosas
Diarréia crônica
Flatulência
Retardo do crescimento
Perda muscular
Esteatorreia
Vômitos
Perda de peso
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Alopécia areata
Anemia por deficiência de ferro
Estomatite
Artrite
Mudanças comportamentais
Ataxia cerebelar
Fadiga crônica
Constipação
Hipoplasia do esmalte dentário
Dermatite herpetiforme
Epilepsia
DRGE
Esteatose hepática
Infertilidade, abortos de repetição
Hipertransaminasemia isolada
Puberdade tardia
Mielopatia
Obesidade
Osteoporose/Osteopenia
Neuropatia periférica
Dor abdominal recorrente
B aixa estatura
Sinais e sintomas atípicos:
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Doença de Addison
Gastrite atrófica
Hepatite auto-imune
Pituitarismo auto-imune
Tireoidite
auto-imune
Doença de Behcet
Dermatomiosite
Artrite inflamatória
Miastenia gravis
Cirrose biliar primária
Colangite esclerosante primária
Psoríase
Síndrome de Sjogren
Diabetes melitus tipo 1
Vitiligo
Síndrome de Down
Síndrome de Turner
Doenças Associadas
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Forma Clássica: 
reconhecida como doença da infância:
Diarréia, esteatorréia e perda de peso;
6 a 18 meses de vida;
Atrofia vilositária; 
Sintomas típicos de má-absorção.
Forma Atípica
Alterações arquiteturais do intestino delgado e sintomas intestinais menores;
Sinais e sintomas extra-intestinais (Osteoporose, neuropatia periférica, anemia e infertilidade).
Forma latente
HLA DQ2 e/ou DQ8;
Arquitetura normal da mucosa intestinal;
Sorologia positiva;
Manifestações mais tardias.
Forma silenciosa
Alterações da mucosa intestinal
Sorologia positiva
Aparentemente assintomático.
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DIAGNÓSTICO
Doença Celíaca?
Forte suspeita clínica
Suspeita clínica moderada ou baixa
IgA TTG/EMA
Se IgA
IgG TTG/EMA
Negativo
Positivo
Biópsia 
TTG/EMA
Atrofia vilositária
DC provável
Dieta isenta de glúten 
Normal
DC improvável
Outros exames
Marsh I/II
DC não excluída
Repetir biópsia periodicamente 
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ANÁLISE HISTOPATOLÓGICA
Classificação de Marsh
Marsh 0: mucosa normal
Marsh I: linfocitose intraepitelial
Marsh II: linfocitose intraepitelial + hiperplasia de criptas
Marsh III: linfocitose intraepitelial + hiperplasia de criptas + atrofia vilositária
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ANÁLISE SOROLÓGICA E GENÉTICA
EMA e TTG : mais sensíveis e específicos;
AGA: só é mais sensível em crianças menores de 2 anos;
Testes contra peptídeos de gliadina deaminados em estudo;
Se deficiência de IgA colher TTG/EMA IgG;
Sorologia negativa não afasta possível desenvolvimento de DC posteriormente;
HLA: 
HLA DQ2/DQ8
 40% são saudáveis;
 diagnóstico improvável se ausentes;
Sociedade alemã de DC recomenda TTG-IgA de 2/2 anos em adultos e de 5/5 anos em crianças geneticamente susceptíveis.
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TRATAMENTO
Exclusão do glúten da dieta!
Reposição de ferro, cálcio e vitaminas.
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TRATAMENTOS ALTERNATIVOS
Redução da exposição ao glúten
Manipulação ou seleção de componentes da dieta
Modificação de cereais
Neutralizadores de gliadina polimérica
Degradação enzimática do glúten
Inibição da permeabilidade intestinal
Inibicão à Zonulina
Modulação da resposta imune
Reduz atividade imune adaptativa
Reduz a inflamação- Il 10
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COMPLICAÇÕES
DC REFRATÁRIA: 
Permanência do quadro após 12 meses de dieta sem glutem;
Mais comum em pessoas acima de 50 anos e com diagnóstico tardio.
Maior incidência de malinidades nesse grupo.
EALT (enteropatia associada a linfoma de células T):
Comum na doença refratária (50%).
Prognóstico ruim.
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BIBLIOGRAFIA
Tack, G J et al. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects e treatment. Nat Rev, Gastroenterol. Hepatol. 2010;7(4):204-213.
 Kagnoff, M F.Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease. J Clin Investig, Rev Series. 2003.
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