Inflamação Aguda e Inflamação Crônica Resumo

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Inflamação Aguda e Inflamação Crônica
 
Inflamação 
 
A inflamação é uma reação complexa em tecidos que consiste principalmente nas respostas dos vasos sanguíneos e leucócitos
A inflamação é terminada quando o agente agressor é eliminado. A reação se resolve rapidamente, porque os mediadores são esgotados e dissipados e os leucócitos têm curtas meias-vidas nos tecidos
A resposta inflamatória é intimamente entrelaçada com o processo de reparo.
Substâncias químicas, tais como histamina (produzida localmente em resposta à injúria), medeiam as mudanças vasculares da inflamação
Conter e isolar a lesão
Destruir o agente agressor
Preparar o tecido para o reparo
 
Inflamação Aguda 
 
A inflamação aguda é uma rápida resposta do hospedeiro que serve para levar leucócitos e proteínas do plasma, tais como anticorpos, para os locais de infecção ou tecido injuriado. A inflamação aguda tem três principais componentes: 
 ˃ Alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; 
 ˃ Mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação 
 ˃ Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar o agente agressor.
 
Estímulos para a Inflamação Aguda 
˃ Infecções (bacteriana, viral, fúngica, parasítica) e toxinas microbianas
˃ A necrose tecidual de qualquer causa, incluindo isquemia (como em um infarto do miocárdio), trauma e injúria física e química (p. ex., injúria térmica, como em queimaduras ou úlceras de frio; irradiação; exposição a alguns agentes químicos ambientais)
˃ Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, suturas) tipicamente elicitam a infl amação porque causam injúria tecidual traumática ou transportam micróbios.
˃ Reações imunes (também chamadas de reações de hipersensibilidade) são reações nas quais o sistema imune normalmente protetor causa um dano nos próprios tecidos do indivíduo
Reações Dos Vasos Sanguíneos na Inflamação Aguda 
˃ Exudação – O escape de fluidos, proteínas, e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou cavidades corporais 
˃ Exsudato – É o fluido extravascular que tem uma alta concentração proteica, contém restos celulares e tem uma alta gravidade específica. Sua presença indica um aumento na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos em uma área de injuria e, portanto, uma reação inflamatória. 
˃ Transudato - É um fluido com baixo conteúdo proteico (a maior parte do qual é albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. Ele é essencialmente um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desbalanço osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem um aumento na permeabilidade vascular
˃ Edema - denota um excesso de fluido no tecido intersticial ou cavidades serosas; ele pode ser ou um exsudato ou um transudato
˃ Exudato Pirulento / Pus - É um exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), restos de células mortas e, em muitos casos, micróbios
Mudança no Fluxo e no Calibre Vascular 
˃ A vasodilatação é uma das manifestações mais iniciais da inflamação aguda; algumas vezes ela se segue a uma constrição transitória das arteríolas, durando poucos segundos. A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, notavelmente a histamina e o óxido nítrico (NO), no músculo liso vascular
˃ A vasodilatação é rapidamente seguida pela permeabilidade aumentada da microvasculatura, com extravasamento de fluido rico em proteína para os tecidos extravasculares. 
˃ A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam à ldentificação no fluxo sanguíneo, concentração de hemácias em pequenos vasos e viscosidade aumentada do sangue. Essas mudanças resultam em dilatação dos pequenos vasos que são cheios com hemácias se movimentando lentamente, uma condição denominada estase, que é vista como congestão vascular (produzindo vermelhidão localizada) no exame do tecido envolvido.
Permeabilidade Vascular Aumentada (Extravasamento Vascular)
Uma marca registrada da inflamação aguda é a permeabilidade vascular aumentada levando ao escape de exsudato rico em proteína para dentro do tecido extravascular, causando edema. 
˃ Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliais aumentados é o mecanismo mais comum de extravasamento vascular e é elicitado por histamina, bradicinina, leucotrienos, o neuropeptídeo substância P e muitos outros mediadores químicos.6,7 Isto é chamado de resposta transitória imediata porque ela ocorre rapidamente após a exposição ao mediador e usualmente é de curta duração
˃ Injúria endotelial, resultando em necrose da célula endotelial e desprendimento. O dano direto ao endotélio é encontrado em injúrias graves, por exemplo, em queimaduras, ou pela ação de micróbios que alcançam as células endoteliais
˃ Transporte aumentado de fluidos e proteínas, chamado de transcitose, através da célula endotelial. Esse processo pode envolver canais consistindo em vesículas e vacúolos não revestidos interconectados, chamados de organelas vesiculovacuolares, muitos dos quais localizados próximo às junções intercelulares
 
Respostas dos Vasos Linfáticos 
O sistema linfático e linfonodos filtra e policia os fluidos extravasculares. Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido à permeabilidade vascular aumentada. Em adição ao fluido, leucócitos e restos celulares, assim como micróbios, podem encontrar seu caminho em direção a linfa. Os vasos linfáticos, assim como os vasos sanguíneos, proliferam durante as reações inflamatórias para lidar com a carga aumentada
Reações dos Leucócitos na Inflamação 
Recrutamento dos Leucócitos para os Locais de Infecção e Injuria 
1- Na luz: Marginação, rolamento e adesão ao endotélio. O endotélio vascular no seu estado normal não ativado não se liga às células circulantes ou impede sua passagem. Na inflamação, o endotélio é ativado e pode se ligar aos leucócitos, como um prelúdio de sua saída dos vasos sanguíneos.
2- Migração através do endotélio e parede do vaso
3- Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos. 
Sinais clínicos clássicos da inflamação
Calor
Rubor
Edema
Dor 
Perda de Função (Mais tardia) 
Quimiotaxia 
É a locomoção originada ao longo de um gradiente químico. Ambas as substâncias, exógenas e endógenas, podem agir como quimioatraentes. Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos, incluindo os peptídeos que possuem um aminoácido terminal N-formilmetionina e alguns lipídios. Os quimioatraentes endógenos incluem vários mediadores químicos (descritos adiante): (1) citocinas, particularmente aquelas da família de quimiocinas (p. ex., IL-8); (2) componentes do sistema complemento, particularmente C5a e (3) metabólitos do ácido araquidônico (AA), principalmente o leucotrieno B4 (LTB4)
˃ Ligação a receptores específicos na membrana de leucócitos
˃ Alterações na polimerização de actina: 
locomoção da célula através da formação de pseudópodes
˃ Degranulação (vesículas de armazenamento) e liberação de produtos tóxicos
Remoção dos Agentes Agressores
Fagocitose. 
A fagocitose envolve três passos sequenciais: (1) reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; (2) sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo fagocítico e (3) morte ou degradação do material ingerido.
Englobamento. 
Após a partícula ser ligada aos receptores do fagócito, extensões do citoplasma (pseudópodos) fluem ao redor dela e a membrana plasmática se fecha para formar uma vesícula (fagossoma) que engloba a partícula. O fagossoma então se funde com o grânulo lisossômico, resultando em descarga do conteúdo do grânulo para dentro do fagolisossoma. Durante esse processo, o fagócito também pode liberar o conteúdo do grânulo para dentro do espaço extracelular
Morte e Degradação. 
O passo final na eliminação dos agentes infecciosose células necróticas são as suas morte e degradação dentro dos neutrófilos e macrófagos, que ocorrem mais eficientemente após a ativação dos fagócitos. A morte microbiana é executada largamente por espécies reativas de oxigênio (ERO, também chamados de intermediários reativos de oxigênio) e espécies reativas de nitrogênio, derivadas principalmente do NO.
Defeitos na função leucocitária
Deficiência genética nas moléculas de adesão
Defeitos na formação dos fagolisossomos e suas enzimas
Defeitos na atividade microbicida
Queda no número de neutrófilos (neutropenia)
Defeitos na função leucocitária
Defeitos herdados na adesão dos leucócitos - Nós previamente mencionamos os defeitos genéticos dos ligantes das integrinas e selectinas que causam deficiências tipos 1 e 2 na adesão dos leucócitos. O principal problema clínico em ambos são as infecções bacterianas recorrentes.
Defeitos herdados na função do fagolisossoma
Defeitos herdados na atividade microbicida - A importância dos mecanismos bactericidas dependentes de oxigênio é mostrada pela existência de um grupo de desordens congênitas chamado de doença granulomatosa crônica, que é caracterizada por defeitos na morte bacteriana e torna os pacientes suscetíveis a infecção bacteriana recorrente.
Deficiências adquiridas
Mediadores Químicos da Inflamação
Aminas Vasoativas (Histamina e serotonina) - As fontes mais ricas de histamina são os mastócitos que normalmente estão presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. Ela também é encontrada nos basófilos do sangue e nas plaquetas.
Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (vênulas)
Receptores H1 (anti-histamínicos)
Armazenada em mastócitos, basófilos e plaquetas
Agentes físicos, IgE, C3a e C5a, fatores secretados por monócitos e neutrófilos e IL-1
Resposta imediata-transitória
Metabólitos do Ácido Araquidônico - Quando as células são ativadas por diversos estímulos, tais como produtos microbianos e vários mediadores da inflamação, o AA da membrana é rapidamente convertido pelas ações de enzimas para produzir as prostaglandinas e os leucotrienos. Esses mediadores lipídicos biologicamente ativos servem como sinais intra ou extracelulares para afetar uma variedade de processos biológicos, incluindo inflamação e hemostasia 
Via Cicloxigenase – Prostaglandinas (ex. PGE2, relacionada com dores e febre)
Via Lipoxigenase – Leucotrienos (ex. Leucotrieno B4, potente agente quimiotático)
Considerados hormonios locais de curta duração relacionados, na inflamação, com: vasoconstrição, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia
Aspirina: inibe via cicloxigenase
Fator Ativador de Plaquetas (PAF) – É derivado de fosfolipídio.
Vasodilatação e aumento de permeabilidade 100 a 10.000x maior que histamina
Adesão leucocitária
Quimiotaxia
Espécies Reativas de Oxigênio - Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos após a exposição a micróbios, quimiocinas e imunocomplexos ou em seguida ao estímulo fagocítico.
Citocinas - São proteínas produzidas por muitos tipos celulares (principalmente linfócitos ativados e macrófagos, mas também células endoteliais, epiteliais e tecido conjuntivo) que modulam as funções de outros tipos celulares
Efeito autócrino, parácrino e endócrino
Síntese de moléculas de adesão
Vasodilatação
Aumento da FAP Efeitos Sistêmicos: Sono, Febre, Apetite 
Coagulante
Fibrogênico
IL-1 e TNF 
Proteases Plasmáticas - Sistema Complemento
Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, opsonização
C3a – aumenta permeabilidade vascular
(pode ser diretamente clivado por proteases bacterianas, por exemplo)
C5a – Aumenta permeabilidade vascular, é um potente quimioatrativo para neutrofilos e monocitos e aumenta adesão de leucocitos ao endotelio por aumentar a expressao de moleculas de adesao (nos leucocitos)
C3b – opsonina – receptores em macrofagos, neutrofilos e eosinofilos
Oxido Nitrico 
Sintetizado e liberado pelas celulas endoteliais e macrofagos
Efeito local
Vasodilatação (relaxamento do musculo liso)
Citotoxico
Resultados da Inflamação Aguda
Resolução completa - É o resultado usual quando a injúria é eliminada ou de curta duração ou quando houve pouca destruição tecidual e as células parenquimatosas danificadas podem se regenerar. A resolução envolve a remoção dos restos celulares e micróbios pelos macrófagos e a reabsorção do fluido de edema pelos linfáticos
Cura pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose) - o tecido conjuntivo cresce para dentro de áreas de dano ou exsudato, convertendo-se em uma massa de tecido fibroso
Progressão da resposta para inflamação crônica - A transição aguda para crônica ocorre quando a resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado de persistência do agente injuriante ou de alguma interferência com o processo normal de cura 
Inflamação Crônica 
É a inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que a inflamação, injúria tecidual e tentativas de reparo coexistem em variadas combinações.
Causas da Inflamação Crônica 
Infecções persistentes por micro-organismos que são difíceis de erradicar, tais como micobactéria e certos vírus, fungos e parasitos. 
Doenças inflamatórias imunomediadas - Autoantígenos evocam uma reação imune autoperpetuada que resulta em dano tecidual crônico e inflamação (esclerose múltipla e artrite reumatoide)
Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos. (Aterosclerose)
Características Morfológicas 
Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e células plasmáticas
Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias.
Tentativas de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose
Macrófagos 
Os macrófagos são um dos componentes do sistema mononuclear fagocítico, consiste em células intimamente relacionadas com origem na medula óssea, incluindo os monócitos sanguíneos e macrófagos teciduais - fígado (células de Kupffer), baço e linfonodos (histiócitos dos seios), pulmões (macrófagos alveolares) e sistema nervoso central (micróglia). 
Os macrófagos podem ser ativados por uma variedade de estímulos, incluindo produtos microbianos que ocupam os TLRs e outros receptores celulares, citocinas (p. ex., IFN-γ) secretadas pelos linfócitos T sensibilizados e por células assassinas naturais (natural killer) e outros mediadores químicos. 
São responsáveis por grande parte da injúria tecidual na inflamação crônica. A ativação dos macrófagos resulta em níveis aumentados de enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e na produção de citocinas, fatores de crescimento e outros mediadores da inflamação.
Na inflamação crônica, o acúmulo de macrófagos persiste como resultado do recrutamento contínuo a partir da circulação e proliferação local até o sítio da inflamação.
Inflamação Granulomatosa 
A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de inflamação crônica que é encontrado em um número limitado de condições infecciosas e algumas não infecciosas.
Um granuloma é um esforço celular para conter um agente agressor que é difícil de erradicar. Nessa tentativa, frequentemente existe uma forte ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar injúria aos tecidos normais.
Um granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo em uma agregação microscópica de macrófagos que são transformados em células epitelioides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente linfócitos e ocasionalmente plasmócitos
Granuloma de corpos estranhos: provocados por corpos estranhos relativamente inertes
Granulomas imunes: resposta imunológica mediada por células T a antígenos persistentes
Efeitos Sistêmicos da Inflamação Crônica 
Resposta de fase aguda ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica(casos graves)
Febre
Aumento de proteínas plasmáticas de fase aguda (IL-6, TNF)
Leucocitose (aumento do numero de leucócitos)
Infecção bacteriana – neutrofilia
Infecção viral – linfocitose
Infecções parasitárias e alergias – eosinofilia
Em certas condições: leucopenia
Aumento da frequência cardíaca e da pressão sanguínea
Redução da sudorese
Tremores, calafrios, sonolência, fraqueza, anorexia
Septicemia (choque séptico)
Consequências da Inflamação Defeituosa ou Excessiva
Inflamação defeituosa tipicamente resulta em aumento na susceptibilidade a infecções. Ela também está associada com cura atrasada de ferimentos, porque a inflamação é essencial para a limpeza dos tecidos danificados e restos celulares e fornece o estímulo necessário para iniciar o processo de reparo.
Inflamação excessiva é a base de muitos tipos de doenças humanas. As alergias, nas quais os indivíduos montam uma resposta imune desregulada contra antígenos ambientais comumente encontrados, e as doenças autoimunes, em que as respostas imunes se desenvolvem contra os autoantígenos normalmente tolerados, são desordens nas quais a causa fundamental da injúria tecidual é a inflamação. Em adição, como nós mencionamos no início, estudos recentes estão apontando para uma importante participação da inflamação em uma larga variedade de doenças humanas que primariamente não são desordens do sistema imune. Estas incluem a aterosclerose e doença cardíaca isquêmica e algumas doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer. A inflamação prolongada e a fibrose que a acompanha também são responsáveis por muito da patologia em muitas doenças infecciosas, metabólicas e outras doenças.