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1 Conteúdo O que é Imunologia? ...................................................................................................................................................... 7 A resposta imune reconhece e relembra diferentes antígenos. A imunidade específica é caracterizada por três propriedades: ................................................................................................................................................................. 7 Os principais tecidos e órgãos do sistema imune são: ................................................................................................... 8 Linfócitos .................................................................................................................................................................... 8 Órgãos linfóides primários ......................................................................................................................................... 8 Imunoglobulinas (Ig) .................................................................................................................................................. 8 IgA .......................................................................................................................................................................... 8 IgG ......................................................................................................................................................................... 8 IgM ......................................................................................................................................................................... 8 IgE .......................................................................................................................................................................... 8 Células envolvidas na Imunologia .................................................................................................................................. 9 Classes de Imunoglobulinas IgM .......................................................................................................................... 10 IgA ........................................................................................................................................................................ 10 IgG ....................................................................................................................................................................... 10 IgE ........................................................................................................................................................................ 10 IgD........................................................................................................................................................................ 11 Implicações Clínicas das Classes de Immunoglobulinas Humanas: ............................................................................. 11 1. IgG........................................................................................................................................................................ 11 O nível de IgG estará aumentado em: ................................................................................................................. 11 Infecções em geral ................................................................................................................................................... 11 Hiperimunização .................................................................................................................................................. 11 O nível de IgG estará diminuído em: .................................................................................................................... 11 2. IgM ....................................................................................................................................................................... 12 O nível de IgM estará aumentado (adultos) em: ................................................................................................. 12 O nível de IgM estará diminuído em: ....................................................................................................................... 12 3. IgA ........................................................................................................................................................................ 12 O nível de IgA estará aumentado em: ................................................................................................................. 12 O nível de IgA estará diminuído em: .................................................................................................................... 13 4. IgD ........................................................................................................................................................................ 13 2 O nível de IgD estará aumentado em: ................................................................................................................. 13 5. IgE ........................................................................................................................................................................ 13 O nível de IgE estará aumentado em: .................................................................................................................. 13 O nível de IgE estará diminuído em: .................................................................................................................... 13 Funções dos Anticorpos ............................................................................................................................................... 13 Neutralização do antígeno pelo anticorpo secretado .................................................................................................. 14 Opsionização do complemento.................................................................................................................................... 14 Funções avançadas dos componentes C3b e C4b : .................................................................................................. 15 Imunidade e Alergia ..................................................................................................................................................... 15 Conceitos relacionados com Imunologia ................................................................................................................. 15 Vias de Penetração de Microorganismos em Laboratório ........................................................................................... 16 Órgãos do Sistema Imunológico .................................................................................................................................. 17 Imunidade Natural ....................................................................................................................................................... 17 Esta é chamada de imunidade natural, que inclui o seguinte: ................................................................................ 18 Imunidade Adquirida ................................................................................................................................................... 18 Tipos Básicos de Imunidade Adquirida .................................................................................................................... 19 Os Dois Tipos de Imunidade Adquirida São Iniciados Pelos Antígenos .................................................................... 19 Haptenos ..............................................................................................................................................................19 Os Linfócitos São as Bases da Imunidade Adquirida .................................................................................................... 20 Dois tipos de Linfócitos Promovem, Respectivamente, a Imunidade Celular e a Imunidade Humoral – Os Linfócitos T e B. ............................................................................................................................................................................... 20 Pré-processamento dos Linfócitos T e B ...................................................................................................................... 21 Os linfócitos B são diferentes dos linfócitos T por dois motivos: ................................................................................. 22 Linfócitos T e Anticorpos dos Linfócitos B Reagem Especificamente contra Antígenos Específicos – Papel dos Clones de Linfócitos ................................................................................................................................................................. 22 Origem de Muitos Clones de Linfócitos ........................................................................................................................ 23 Mecanismo para ativar um Clone de Linfócitos ........................................................................................................... 23 Características Específicas do sistema de Linfócitos B – Imunidade Humoral e os Anticorpos ................................... 24 Formação das Células de Memória – Diferença entre Resposta Primária e Resposta Secundária. ............................. 24 Natureza dos anticorpos .............................................................................................................................................. 25 Mecanismo de Ação doa Anticorpos ........................................................................................................................... 27 O Sistema do Complemento na Ação do Anticorpo ..................................................................................................... 28 Via Clássica .............................................................................................................................................................. 28 3 Entre os efeitos mais importantes, incluem-se os seguintes: .............................................................................. 28 Via Alternativa ......................................................................................................................................................... 29 Características especiais do Sistema de Linfócitos T – Células T Ativadas e Imunidade Celular .......................... 30 Receptores de Antígenos nos Linfócitos ................................................................................................................... 30 Vários Tipos de Células T e suas Diferentes Funções ........................................................................................... 30 Células T de Ajuda – Seu Papel na Regulação Total da Imunidade ............................................................................. 30 Fator estimulador de colônia granulócito-monócito Interferon-? ....................................................................... 31 Funções Reguladoras Específicas das Linfoquinas ............................................................................................... 31 Células T Citotóxicas .................................................................................................................................................... 31 Células T Supressoras ................................................................................................................................................... 32 Tolerância do Sistema de Imunidade para os próprios tecidos – papel do pré-processamento no timo e na medula óssea ............................................................................................................................................................................ 32 A maior parte da tolerância resulta da seleção de clones durante o pré-processamento ...................................... 33 Papel das células T supressoras no desenvolvimento da tolerância ............................................................................ 33 Deficiência do mecanismo de tolerância causa doenças imunes ................................................................................ 33 Vacinação .................................................................................................................................................................... 34 Imunidade Passiva ....................................................................................................................................................... 34 Alergia e Hipersensibilidade ........................................................................................................................................ 34 Alergia causada por células T ativadas: Reação Alérgica Retardada ...................................................................... 35 Alergias com excesso de anticorpos IgE em pessoas que se dizem alérgicas .......................................................... 35 Anafilaxia: ................................................................................................................................................................ 36 Urticária ................................................................................................................................................................... 36 Febre do Feno .......................................................................................................................................................... 36 Asma ........................................................................................................................................................................ 37 A Historia da Imunologia ............................................................................................................................................. 37 Vários cientistas ganharam o prêmio Nobel na área de Imunologia durante o decorrer do século XX : ................ 38 Imunis: livre ou isento de Doença ................................................................................................................................ 39 Conceitos Relacionados com Imunologia Infecção ...................................................................................................... 40 Inflamação ............................................................................................................................................................... 40 Agente infeccioso ..................................................................................................................................................... 40 Infecciosidade .......................................................................................................................................................... 40 Patogenicidade ........................................................................................................................................................ 41 4 Virulência ................................................................................................................................................................. 41 Poder Imunogênico .................................................................................................................................................. 41 SISTEMA IMUNOLÓGICO, Como Funciona ................................................................................................................... 41 IMUNIDADEResistência............................................................................................................................................... 43 Imunidade .................................................................................................................................................................... 43 Resistência Inespecífica Defesa externa .................................................................................................................. 43 Mecanismos de defesa ............................................................................................................................................ 43 Físicos ....................................................................................................................................................................... 43 Químicos .................................................................................................................................................................. 44 Biológicos ................................................................................................................................................................. 44 Locais de entrada e seus mecanismos de defesa: ........................................................................................................ 44 Resposta Imune Inata ou Primeira linha de Defesa ..................................................................................................... 44 Células relacionadas com a resposta Imune Inata ...................................................................................................... 45 Células Fagocitárias ..................................................................................................................................................... 45 Resposta Humoral ....................................................................................................................................................... 46 Resistência Específica .............................................................................................................................................. 46 Celular .......................................................................................................................................................................... 46 Linfócitos B ............................................................................................................................................................... 46 Linfócitos T ............................................................................................................................................................... 46 Humoral ....................................................................................................................................................................... 46 1-Antitóxico.............................................................................................................................................................. 46 2- Antimicrobiano .................................................................................................................................................... 46 Imunização Considerações........................................................................................................................................... 47 Imunização passiva ...................................................................................................................................................... 47 IgG anti-botulium de cavalo (equinos) ..................................................................................................................... 47 IgG anti-difteria de cavalo ....................................................................................................................................... 47 IgG anti-tetânica de cavalo ...................................................................................................................................... 48 IgG anti-veneno de cobra, de cavalo ....................................................................................................................... 48 IgG anti-rábica humana ........................................................................................................................................... 48 Anti-hepatite A/B humana ....................................................................................................................................... 48 Imunização Ativa (Vacinas) ......................................................................................................................................... 49 Período de latência .................................................................................................................................................. 49 5 Período de crescimento ........................................................................................................................................... 49 Período de diminuição ............................................................................................................................................. 50 Resposta secundária ................................................................................................................................................ 50 RESPOSTA IMUNOLÓGICA MEDIADA POR CÉLULA (RIC) ............................................................................................. 50 A RIC é responsável por diversos fenômenos imunológicos importantes: ............................................................... 51 Resposta imune celular inespecífica ............................................................................................................................ 53 Atividade dos macrófagos e dos polimorfonucleares (PMN’s) ................................................................................ 53 Atividade dos eosinófilos ......................................................................................................................................... 56 Inflamação granulomatosa e as células gigantes.................................................................................................... 56 Existem vários padrões de células gigantes:................................................................................................................ 57 Células gigantes de Langhans .................................................................................................................................. 57 Células gigantes do tipo corpo estranho ................................................................................................................. 57 Células gigantes de Touton ...................................................................................................................................... 57 O processo de formação das células que compõem o granuloma será agora demonstrado: ..................................... 58 Resposta imune celular específica ............................................................................................................................... 59 Mecanismo de ação e atividade dos linfócitos na respostam imune celular (RIC) .................................................. 59 Mecanismo de rejeição ............................................................................................................................................ 61 RIC (Resposta Imune Celular) contra vírus: .................................................................................................................. 62 Há dois modos de LTc atacarem os vírus: ................................................................................................................ 62 RIC (RespostaImune Celular) contra fungos ou bactérias ........................................................................................... 63 Mecanismo de desenvolvimento e de lise celular dos LTc ....................................................................................... 63 Este processo pode ser dividido em etapas: ............................................................................................................ 64 Hipersensibilidade do tipo retardado .......................................................................................................................... 65 Etapas da Hipersensibilidade retardada: ................................................................................................................. 65 Etapa de sensibilização do indivíduo: .................................................................................................................. 65 Etapa de ativação da reação de hipersensibilidade retardada: .......................................................................... 65 Etapa da inflamação:efeito das citocinas ................................................................................................................ 66 As citocinas realizam os efeitos que caracterizam a reação de hipersensibilidade retardada: ........................... 66 Etapa final: Resolução da reação ............................................................................................................................ 66 Os macrófagos ativados secretam diversas substâncias que vão realizar funções diversas: .............................. 67 A interpretação clínica do endurado é feito da seguinte forma : ................................................................................ 68 Ausente ou até 4 mm - NÃO REATOR ...................................................................................................................... 68 6 5 a 7mm - REATOR FRACO ....................................................................................................................................... 68 8mm ou necrose - REATOR FORTE ........................................................................................................................... 68 Exemplo: .............................................................................................................................................................. 68 Órgãos Linfóides Primários e Secundários INTRODUÇÃO ............................................................................................ 70 ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS Timo ..................................................................................................................... 70 Medula Óssea .......................................................................................................................................................... 72 ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS Linfonodos ........................................................................................................... 72 Baço ......................................................................................................................................................................... 74 Tonsilas e Placas de Peyer ....................................................................................................................................... 75 CONCLUSÃO ......................................................................................................................................................... 76 Resposta Imunológica Humoral ............................................................................................................................... 76 Detecção de PCR e Artrite Reumatóide através de Sorologia Proteína C Reativa ....................................................... 78 Teste para detecção de proteína C reativa (prova de aglutinação em placa com partícula de látex) ........................ 79 Métodos ................................................................................................................................................................... 79 Leitura ...................................................................................................................................................................... 79 Conclusão ............................................................................................................................................................. 80 Artrite Reumatóide .................................................................................................................................................. 80 Materiais e Métodos Material ................................................................................................................................. 81 Métodos ................................................................................................................................................................... 81 Introdução ao tema ..................................................................................................................................................... 82 Pré-requisitos para a formulação de uma nova vacina ............................................................................................... 82 Uma vacina, por mais diferente que seja seu meio de ação e/ou origem, precisa preencher certos pré-requisitos: ................................................................................................................................................................................. 82 Técnicas mais utilizadas na confecção de vacinas ................................................................................................... 83 Organismos inteiros mortos ................................................................................................................................ 83 Organismos inteiros modificados ........................................................................................................................ 83 Subunidades antigênicas purificadas................................................................................................................... 83 Antígenos recombinantes .................................................................................................................................... 83 Peptídeos sintéticos ............................................................................................................................................. 84 Vetores recombinantes ........................................................................................................................................ 84 DNA em plasmídeos ............................................................................................................................................. 84 As inovações no mundo da vacina Peptídeos sintéticos ...................................................................................... 84 7 Vacinas peptídicas podem ser usadas na terapia do câncer. .............................................................................. 85 Vacina de vetores recombinantes ........................................................................................................................ 85 Vacinas de DNA em plasmídeos ........................................................................................................................... 86 Resumo: ....................................................................................................................................................................... 89 O que é Imunologia? A imunologia é o estudo das respostas do organismo que fornecem imunidade, ou seja, proteção às doenças. Ainda que o sistema imune sejamuito complexo, certos componentes do sistema imune são facilmente detectados, como por exemplo os anticorpos. O sistema imunológico baseia-se nas relações Antígeno-Anticorpo. Antígenos ( Ag ) -Substância estranha que induz uma resposta imune por causar uma produção de anticorpos e ou linfócitos sensibilizados que reagem especificamente com a substância; imunógeno. Anticorpo (Ac) - Proteína do soro que foi induzida por e reage específicamente a uma substância estranha (antígeno); imunoglobulina. O sistema imune fornece mecanismos de defesas específicas contra uma variedade de substâncias estranhas ao nosso corpo chamadas de antígenos. Estes antígenos podem ser vírus, células (como células sangüíneas, células de bactérias e células de fungos) ou moléculas de proteínas. O sistema imune é uma organização complexa de tecidos, células, produtos de células e mediadores químicos bológicamente ativos e todos interagem para produzir a resposta imune. A resposta imune reconhece e relembra diferentes antígenos. A imunidade específica é caracterizada por três propriedades: 1. Reconhecimento 2. Especificidade 3. Memória O reconhecimento refere-se à habilidade do sistema imune de reconhecer diferenças em um número muito grande de antígenos e distingui-los. A especificidade refere-se à habilidade de dirigir uma resposta a um antígeno específico. 8 Memória é a referência à habilidade do sistema imune de lembrar de um antígeno muito tempo depois de um contato inicial. Os principais tecidos e órgãos do sistema imune são: Linfócitos São as principais células responsáveis pela resposta imune: linfócitos T (vírus, fungos e tumores) e linfócitos B (bactérias e toxinas). Órgãos linfóides primários Timo e Medula óssea. Órgãos e tecidos linfóides secundários - Nódulos linfáticos, Baço, tecidos linfóides associados ao intestino, Apêndice, Amígdalas, Placas de Peyer e tecidos linfóides associados aos brônquios. Imunoglobulinas (Ig) As imunoglobulinas (Ig) são proteínas produzidas por células plasmáticas e secretadas no organismo em resposta à exposição ao antígeno. Elas se classificam em: IgA É a imunoglobulina predominante nas lágrimas, saliva, leite materno, secreções respiratórias e trato gastrointestinal. Fornece proteção contra organismos que invadem estas áreas. IgG É a classe em maior concentração no organismo. É também chamada de gama globulina. Fornece imunidade a longo prazo. É a única que atravessa a Placenta e fornece ao recém nascido a imunidade que vai durar vários meses. IgM É a Segunda mais abundante. É a primeira produzida em resposta a um antígeno, mas não fornece imunidade a longo prazo. IgE 9 Está envolvida nas reações alérgicas e nas infecções parasitárias. Células envolvidas na Imunologia As principais células que participam do sistema imune são os leucócitos, também chamados de glóbulos brancos do sangue, que são originados na medula óssea e são responsáveis pela destruição de corpos estranhos que invadem nosso organismo. Existem vários tipos de leucócitos, que podem ser classificados de acordo com sua morfologia nuclear: mononucleares (linfócitos T, linfócitos B, células exterminadoras ou natural killer, monócitos, macrófagos e células dendríticas) ou polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos). Os monócitos, os macrófagos, os neutrófilos e as células dendríticas também podem ser classificados como fagócitos, por serem capazes de fagocitar (englobar) e destruir antígenos (invasores), ou ainda podem ser denominados células apresentadoras de antígenos, por serem capazes de expor, em sua superfície, fragmentos de antígenos fagocitados para serem reconhecidos por linfócitos. Os linfócitos, por sua vez, são as células-chave no controle da resposta imune, e compõem 20% a 30% dos leucócitos circulantes no sangue dos adultos. Divididos em linfócitos T e linfócitos B, são capazes de reconhecer especificamente os antígenos, diferenciando-os dos componentes próprios do organismo. Os linfócitos T podem ser classificados em citotóxicos (CD8) ou auxiliares (CD4). Os linfócitos T citotóxicos são importantes no combate à infecção viral, uma vez que têm a capacidade de reconhecer e destruir células infectadas por vírus. Já os linfócitos T auxiliares exercem papel central no controle e desenvolvimento da resposta imune. Estas células podem ser ativadas pelo reconhecimento de corpos estranhos (antígeno) apresentados por células apresentadoras de antígenos. Após este reconhecimento, os linfócitos são ativados e induzidos a produzir proteínas, como as citocinas, que agem na ativação de outras células do sistema imune. Dentre os componentes do sistema imune ativados pelos linfócitos T auxiliares durante o processo de apresentação de antígenos, destacam-se os linfócitos B. Estas células estão geneticamente programadas para codificar receptores específicos para um determinado antígeno. Uma vez ativadas, as células B produzem e secretam, na forma solúvel, uma enorme quantidade de moléculas receptoras, que são conhecidas como anticorpos ou imunoglobulinas. Os neutrófilos constituem cerca de 70% dos leucócitos sangüíneos, sendo assim os leucócitos mais abundantes. São importantes células fagocitárias e têm a capacidade de migrar dos vasos sangüíneos para os tecidos, onde podem atuar no combate aos agentes invasores. Função semelhante pode ser exercida pelos monócitos que, após migrarem para os tecidos, são diferenciados em macrófagos. 10 Os eosionófilos compreendem 2% a 5% dos leucócitos sangüíneos que são capazes de fagocitar e destruir microorganismos. Além disso, liberam histaminas e aril-sulfatase, que inativam os produtos dos mastócitos. Desta forma, diminuem a resposta inflamatória. Os basófilos são semelhantes aos mastócitos sangüíneos e compõem o menor grupo das células polimorfonucleares envolvidas no sistema imune. Classes de Imunoglobulinas IgM Perfaz aproximandamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica, sendo que as cadeias pesadas individuais têm um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molécula completa tem peso de 970.000!.As 5 cadeias são ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptídica inferior chamada de cadeia J. A IgM é encontrada principalmente no intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (são produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenças que desencadeiam resposta humoral). É uma proteína que não atravessa a placenta ( por ser grande). É encontrada também na superfície dos linfócitos B de forma monomérica, realizando a função de receptor de antígenos. IgA Representa 15-20% da simunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomérica e está presente sangue nesta forma. A IgA é a imunoglobulina predominante em secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratório e genitourinário. Nestas secreções ela se uni a um componente secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora. Esta é composta por 2 unidades ( dimérica) ligadas a uma cadeia J unida na sua porção FC no componete secretor. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosa. IgG É uma imunoglobulina monomérica simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo g, que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. Esta igualmente distribuída nos compartimentos extracelulares e é a única que é normalmente atravessa a placenta. É o anticorpo principal nas resposta imunes secundárias e aúnica classe antitoxinas. A região FC realiza ativação de complemento ( quando unida ao antígeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrófagos. Com a ativação do complemento, há geração de quimiotaxia de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular e amplificação da resposta inflamatória. IgE 11 Está presente no soro em baixas concentrações. É encontrada na membrana de superfície de basófilos e mastócitos em todos os indivíduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinófilos. Cinqüenta porcento dos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. A específica interação entre o antígeno e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação de histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotáxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir broncoespasmo, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso e quimioatração de outras células inflamatórias ( eosinófilos p. exemplo). IgD IgD está presente no soro em concentrações muito baixas. É encontrada na superfície de muitos linfócitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antígeno. A função dela não está muito bem definida. Implicações Clínicas das Classes de Immunoglobulinas Humanas: Em certas patologias o nível de imunoglobulinas estará elevado ou diminuído. Isto pode servir como uma pista para o diagnóstico, somando a outras provas laboratoriais e exame clínico. Por tanto, quando estiver difícil de distinguir entre o diagnóstico diferencial, uma prova laboratorial pode revelar o mais correto. Neste caso, o nível de algumas classes de imunoglobulinas irá apontar para uma ou outra doença. 1. IgG O nível de IgG estará aumentado em: Infecções granulomatosas crônicas ( ex. tuberculose, sífilis, paracoccidioidomicose...) Infecções em geral Hiperimunização Doença hepática Desnutrição severa Doenças associadas com desordens dermatológicas ou granulomas de hipersensibilidade Artrite Reumatóide O nível de IgG estará diminuído em: Agamaglobulinemia Aplasia linfóide 12 Deficiência de IgA ou seletiva de IgG Mieloma IgA Proteinemia de Bence Jones Leucemia Linfoblástica Crônica 2. IgM O nível de IgM estará aumentado (adultos) em: Macroglobulinemia de Waldenström Tripanosomíase - fase aguda Actinomicose - fase aguda Doença de Carrión (bartonelose) Malária Mononuclease Infecciosa Lupos eritematoso Artrite Reumatóide Desgamaglobulinemias Obs. No recém-nascido, um nível de IgM acima de 20 ng /dl é uma indicação de estimulação do sistema imune in utero pelo vírus de rubéola, o citomegalovirus, sífilis, ou toxoplasmose. O nível de IgM estará diminuído em: Agamaglobulinemia Distúrbios linfoproliferativos(certos casos) Aplasia linfóide Mieloma de IgG ou IgA Disgamaglobulinemia Leucemia de Linfoblastica Crônica 3. IgA O nível de IgA estará aumentado em: Síndrome de Wiskott-Aldrich Cirrose (a maioria dos casos) Certas fases das doenças do colágeno e autoimmunes como artrite reumática e lupus Infecções Crônicas não baseada em deficiências imunológicas 13 Mieloma de IgA O nível de IgA estará diminuído em: Telangiectasia ataxia hereditária Deficiência Imunológica (por exemplo, disgamaglobulinemia, agamaglobulinemia congênita e adquirida, e hipogamaglobulinemia) Síndromes de Malabsorção Aplasia Linfoide Mieloma de IgG Leucemia Linfoblastica Aguda Leucemia Linfoblastica Crônica 4. IgD O nível de IgD estará aumentado em: Infecções Crônicas Mieloma de IgD 5. IgE O nível de IgE estará aumentado em: Atopias da pele, como eczemas Febre de Feno Asma Choque Anafilactico Mieloma IgE O nível de IgE estará diminuído em: Agamaglobulinemia Congênita Hipogamaglobulinemia devido a metabolismo defeituoso ou síntese de imunoglobulinas Funções dos Anticorpos Anticorpo de Membrana como receptor de linfócito B - Linfócitos B maduros expressam IgG e IgM na superfície. O encontro do antígeno com esses receptores desencadeia uma reação dentro de linfócito, ativando proteínas citoplasmáticas que ativam a resposta imune, multiplicação e diferenciação em plasmócitos para produzir mais anticorpos. 14 Neutralização do antígeno pelo anticorpo secretado Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a lesão celular pela ligação a receptores específicos da superfície celular. Os anticorpos podem impedir esta interação, neutralizando o processo tóxico ou infeccioso. Ativação do complemento por IgG ou IgM - O sistema complemento consiste numa família de proteínas séricas ( produzidas pelo fígado) que podem ser ativadas por uma cascata proteolítica, para a geração de moléculas efetoras. A ativação da cascata pela via clássica é inicia pela ligação do componente C1q do complemento com a região Cb ( na região FC) do anticorpo. O C1q faz parte de um complexo C1 que é dependente de Cálcio ionizado ( Ca++).Com a interação com a fração FC do anticorpo, há uma ativação deste complexo C1 , que vai então clivar o componete C4 do complemento em C4a e C4b. O C4b vai se ligar ao componente C2. Surge assim o complexo C4bC2, chamada de enzima convertase. Esta vai clivar o C3 em C3a e C3b. O C3a tem várias funções como p.exemplo ativar a degranulação de mastócitos e realizar quimiotaxia. O C3b é um dos componentes que mais tem função no complemento. Ele se liga aos C4bC2 e forma C4bC2C3b. Esta é a via clássica , que vai então, converter o C5 na superfíce na bactéria ou qualquer que seja o corpo estranho ( antígeno). Por isso, o C4bC2C3b é chamada de C5 convertase. Começa agora a via lítica, uma seqüência de ativação de componentes do complemento ( C5 ativa C6, que ativa C7, que ativa C8, que ativa C9) que vai literalemente "rasgar" a bactéria. Vai arrebentar a membrana da célula alvo, fazendo com que entre água dentro do citoplasma , e saia substâncias vitais.Isso tudo mata bactéria, e ocorre em questão de segundos. Opsionização do complemento Os anticorpos envolvem a bactéria ou vírus em questão, e se ligam a receptores de fração FC dos macrófagos. Isso melhora a eficiência da fagocitose. O macrófago injere bem mais rápido se o antígeno estiver envolvido por anticorpos. Citotoxidade mediado por células dependente de anticorpos IgG, IgE e IgA- Várias células como neutrófilos, eosinófilos, SMF, linfócitos NK especialmente, em determinadas ocasiões, matam o micróbio se ele estiver revestido por anticorpos. É um processo chamado de citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo. O linfócito NK (natural killer) mata logo que encontra uma célula revestida por IgG, reconhecendo-a na hora. O receptor de FCIII no Linf.NK ao se ligar a IgG começa a liberar o fator de necrose tumoral ( TNF) e o interferon-gama. Essas citocinas são muito importantes na resposta imune celular. Já os eosinófilos atacam vermes helmintos e outros parasitas revestidos por IgE, sendo que os neutrófilos não reconhecem. A IgE vai promover identificação e ativação dos eosinófilos, que vão liberar a proteína básica principal, que vai matar o parasita. IgA neutraliza agentes lesivos nas mucosas dos organismo. 15 Funções avançadas dos componentes C3b e C4b : 1. Facilitam a ligação de micróbios a neutrólifos e macrófagos 2. Facilitam a endocitose e ativam a fagocitose nos macrófagos 3. Facilitam a fagocitose pela opsionização 4. Auxilia ativação de linfócitos 5. Facilita captura de complexos imunes por eritrócitose plaquetas. Imunidade e Alergia Conceitos relacionados com Imunologia 1-Agente infeccioso: Qualquer ser capaz de originar infecção. 2-Alérgeno: antígeno que reage especificamente com um tipo específico de anticorpo reagina IgE) 3-Anticorpos: moléculas sintetizadas após um estímulo antigênico, dotadas de alta especificidade para antígeno. 4-Antígenos: moléculas que quando introduzidas em um indivíduo, estimulam a síntese de anticorpos capazes de interagir com ele através dos sítios de combinação. 5-Estudo da Resposta Imune: estudo de mecanismos pelo qual um organismo tem capacidade de reconhecer, neutralizar, metabolizar e eliminar as substâncias heterólogas, assim como tornar-se resistente a reinfecção. 6-Infecção: é a implantação, crescimento e proliferação de seres agressores no organismo hospedeiro, acarretando-lhe prejuízo. 7-Infecciosidade: característica de um agressor que tem poder de infectar. 8-Inflamação: reação de defesa de um tecido em relação a presença de um agente agressor. 9-Haptenos: grupamentos químicos que, por si só, são muito pequenos para estimular uma resposta imune, mas reagem com os anticorpos. 16 10-Moléculas Carregadoras: proteínas imunogênicas que se ligam aos haptenos, tornando-os imunogênicos. 11-Patogenicidade: capacidade que tem o agente agressor de causar doença. 12-Poder Imunogênico: Poder do agressor de ser perceber e desencadear a resposta imune no organismo hospedeiro. 13-Vacinação: método de estimular a imunidade para uma doença infecciosa através da inoculação de um microorganismo ou seus produtos. 14-Virulência: Capacidade de produzir doença grave ou fatal. Vias de Penetração de Microorganismos em Laboratório Via Aérea: produção de aerossóis pelo ato de pipetagem, centrifugação, maceração de tecidos, sonicação, agitação, flambagem da alça de platina, abertura de ampolas liofilizadas, manipulação de fluidos orgânicos, abertura de frascos com cultura de células infectadas etc. O aerossol pode ficar em suspensão, propagar-se e contaminar um grande número de pessoas; Via Cutânea: perfuração com agulhas contaminadas, sobretudo durante a prática incorreta de recapiá- las, corte ou perfuração por vidraria quebrada, trincada ou por instrumentos perfuro-cortantes contaminados; Via Ocular: contaminação da mucosa conjuntival por projeções de gotículas ou aerossóis de material infectante nos olhos; Via Oral: pipetagem com a boca, hábito de fumar, fazer refeições no laboratório e falta de procedimentos higiênicos. 17 Órgãos do Sistema Imunológico Os órgãos do sistema imunológico estão espalhados pelo corpo, e são conhecidos como órgãos linfóides, podendo ser divididos em dois tipos: 1-Órgãos Linfóides primários: produtores de células do Sistema Imunológico (SI). Timo Medula Óssea 2-Órgãos Linfóides secundários: agem como um filtro imunológico drenando os antígenos dos tecidos. Baço Linfonodos Imunidade Natural O corpo humano tem a capacidade de resistir a quase todos os tipos de organismos ou toxinas que tendem a danificar os tecidos e órgãos. Esta capacidade é chamada de imunidade. Grande parte da imunidade é a imunidade adquirida, que se desenvolve depois do primeiro ataque do organismo por 18 uma doença bacteriana ou por toxina, muitas vezes necessitando de semanas ou meses para se desenvolver. Uma parte suplementar da imunidade origina-se de processos gerais, e não de processos direcionados para organismos infecciosos específicos. Esta é chamada de imunidade natural, que inclui o seguinte: 1. Fagocitose de bactérias e outros invasores por glóbulos brancos e células do sistema de macrófagos teciduais. 2. Destruição de organismos presentes no estomago pelas secreções ácidas gástricas e enzimas digestivas. 3. Resistência da pele a invasão de organismos. 4. Presença de determinados compostos químicos no sangue que aderem aos organismos estranhos ou toxinas e os destroem. Alguns desses compostos são (1) lisozima, um polissacarídeo mucolítico que ataca as bactérias e ocasiona sua desagregação; (2) polipeptídios básicos, que reagem e inativam certos tipos de bactérias Gram-positivas; (3) o complexo do complemento, um sistema de aproximadamente 20 proteínas que pode ser ativado de diversos modos para destruir bactérias; (4) linfócitos matadores naturais, (natural killer), que podem reconhecer e destruir células estranhas, células tumorais e até mesmo algumas células infectadas. Esta imunidade natural torna o organismo humano resistente a doenças tais como paralisias de animais por infecções virais, cólera suína, peste bovina e cinomose (doença viral que mata grande percentagem de cães afetados). Por outro lado, muitos animais inferiores são resistentes ou mesmo imunes a inúmeras doenças humanas, tais como poliomielite, caxumba, cólera humana, sarampo e sífilis, que são destrutivas ou mesmo letais para seres humanos. Imunidade Adquirida Além de sua imunidade natural, o organismo humano tem a habilidade de desenvolver imunidade extremamente poderosa e específica contra agentes invasores tais como bactérias, vírus, toxinas e, até mesmo, tecidos estranhos de outros animais. Isto é denominada imunidade adquirida.A imunidade adquirida é induzida por um sistema imune especial formado de anticorpos e linfócitos ativados que atacam e destroem organismos específicos ou toxinas, especialmente as alergias. A imunidade adquirida pode muitas vezes conferir proteção extrema. Por exemplo, certas toxinas, tais como a toxina paralisante do botulismo ou a toxina do tétano, podem ser bloqueadas em doses tão altas quanto 100.000 vezes a quantidade que seria letal sem imunidade. Esta é a razão pó que o 19 processo conhecido como vacinação é tão importante na proteção dos seres humanos contra doenças e toxinas. Tipos Básicos de Imunidade Adquirida Dois tipos básicos mais diretamente relacionados de imunidade adquirida ocorrem no organismo. Em deles, o organismo desenvolve anticorpos circulantes, que são globulinas do sangue capazes de atacar agentes invasores. Este tipo de imunidade é chamado imunidade humoral ou imunidade célula B (porque os linfócitos B produzem os anticorpos). O segundo tipo de imunidade adquirida é alcançado através da formação de grandes quantidades de linfócitos ativados que são designados especificamente para destruir o agente estranho. Este tipo de imunidade é chamado de imunidade celular ou imunidade célula T ( porque os linfócitos ativados são os linfócitos T). Os Dois Tipos de Imunidade Adquirida São Iniciados Pelos Antígenos Desde que a imunidade adquirida não ocorre até depois da primeira invasão por um organismo ou toxina estranha, está claro que o organismo deve ter algum mecanismo para reconhecer a invasão inicial. Cada toxina ou tipo de organismo quase sempre contém um ou mais compostos químicos específicos, na configuração, que são diferentes de todos os outros compostos. Em geral, são proteínas ou grandes polissacarídeos, e são eles que iniciam a imunidade adquirida. Estas substâncias são chamadas de antígenos. Para uma substância ser antigênica, normalmente deve ter um alto peso molecular, 8.000 ou mais. Além disso, o processo de antigenicidade normalmente depende da ocorrência periódica de grupos moleculares, chamados de epítopos, na superfície de grandes moléculas, o que explica por que proteínas e grandes polissacarídeos são quase sempre antigênicos devido ao fato de ambos possuírem este tipo de característica esterioquímica. Haptenos Embora substâncias com peso molecular menor que 8.000 raramente atuem como antígenos, mesmo assim a imunidade pode se desenvolver contrasubstâncias de baixo peso molecular de uma maneira especial, como se segue: caso o composto de baixo peso molecular, chamado de hapteno, primeiro se combine com uma substância antigênica, tal como uma proteína, então a combinação resultará numa resposta imune. Os anticorpos ou linfócitos ativados que se desenvolvem contra a associação então reagirão separadamente contra a proteína ou hapteno. Por está razão, numa segunda exposição ao hapteno, alguns anticorpos ou linfócitos reagirão com ele antes que ele possa de disseminar pelo corpo e causar danos. 20 Os haptenos que provocam respostas imunes desse tipo são normalmente drogas de baixo peso molecular, constituintes químicos da poeira, produtos da decomposição química da descamação de animais, produtos degenerativos da descamação da pele, vários compostos químicos industriais, a toxina do veneno da urtiga, e assim por diante. Os Linfócitos São as Bases da Imunidade Adquirida A imunidade adquirida é o produto do sistema linfático do organismo. As pessoas que possuem carência genética de linfócitos ou aquelas cujos linfócitos foram destruídos por irradiação ou drogas não podem desenvolver imunidade adquirida. E, dias após o nascimento, essas pessoas morrem por infecção bacteriana fulminante, salvo se tratadas com medidas heróicas. Conseqüentemente, torna-se claro que os linfócitos são essenciais para sobrevivência do ser humano. Os linfócitos estão localizados amplamente nos linfonodos, mas também são encontrados em tecidos linfóides, especiais tais como o baço, áreas da submucosa do trato gastrintestinal e na medula óssea. O tecido linfóide está distribuído favoravelmente no organismo para interceptar os organismos invasores ou toxinas antes que possam disseminar-se amplamente. Em muitos casos o agente invasor primeiramente penetra nos líquidos teciduais e, então, é carregado via vasos linfáticos para o linfonodo ou outro tecido linfóide. Por exemplo, o tecido linfóide do trato gastrintestinal é logo exposto aos antígenos que invadem o intestino. O tecido linfóide da garganta e faringe (as tonsilas e adenóides) está bem localizado para interceptar os antígenos que penetram via trato respiratório superior. O tecido linfóide nos linfonodos está exposto aos antígenos que invadem os tecidos periféricos do corpo. E, finalmente, o tecido linfóide do baço e medula óssea desempenha o papel específico de interceptar agentes antigênicos que conseguiram alcançar o sangue circulante. Dois tipos de Linfócitos Promovem, Respectivamente, a Imunidade Celular e a Imunidade Humoral – Os Linfócitos T e B. Embora a maioria dos linfócitos no tecido linfóide normal pareça semelhante quando estudados ao microscópio, estas células são divididas em duas grandes populações distintas. Uma das populações, os Linfócitos T, é responsável pela formação de linfócitos ativados produzem a imunidade celular, e a outra população, os linfócitos B, é responsável pela formação de anticorpos que proporcionam a imunidade humoral. Ambos os tipos de linfócitos são derivados originalmente do embrião, a partir de células-tronco hemopoéticas pluripotenciais que diferenciam e originam os linfócitos. Os linfócitos formados finalmente se localizam no tecido linfóide, mas previamente sofrem diferenciação adicional ou são pré- processados da seguinte maneira. 21 Os linfócitos destinados a formar linfócitos T ativados primeiro migram e são pré-processados no timo, daí serem chamados de linfócitos T. Eles são responsáveis pela imunidade celular. A outra população de linfócitos – os linfócitos B, destinados a formação de anticorpos - são pré- processados no fígado, durante a metade da vida fetal, e na medula óssea, durante o final da vida fetal e após o nascimento. Esta população celular foi inicialmente descoberta nas aves, nas quais o pré- processamento ocorre na bolsa de Fabricius, uma estrutura ausente nos mamíferos. Por esta razão, estes linfócitos são chamados de linfócitos B, e são responsáveis pela imunidade humoral. Pré-processamento dos Linfócitos T e B Embora todos os linfócitos do corpo se originem das células-tronco linfocíticas comprometidas, estas células-tronco por si só são incapazes de formar linfócitos T ativados ou anticorpos. Previamente elas devem sofrer diferenciação adicional em áreas apropriadas de processamento no timo ou em áreas de processamento de célula B. O Timo pré-processa os linfócitos T. Os linfócitos T, após sua produção na medula óssea, inicialmente migram para o timo, onde se dividem rapidamente e, ao mesmo tempo, desenvolvem extrema diversidade para reagir contra diferentes antígenos específicos. Isto é, um dos linfócitos tímicos desenvolve reatividade especifica contra um antígeno. Depois, o linfócito seguinte desenvolve especificidade contra outro antígeno. Isto continua até que haja diferentes linfócitos tímicos com reatividade específica contra, literalmente, milhões de antígenos diferentes. Estes diferentes tipos de linfócitos T processados agora deixam o timo e disseminam-se pelo organismo, para se fixarem nos tecidos linfóides. O timo também determina que qualquer linfócito T que o deixa não reagirá contra proteínas ou outros antígenos presentes nos tecidos do próprio corpo; caso contrário os linfócitos T seriam letais para o corpo em somente poucos dias. O timo seleciona quais os linfócitos T que serão liberados, expondo-os virtualmente, a todos os antígenos próprios específicos dos tecidos do corpo. Se um linfócito T reage, ele é destruído e fagocitado, em vez de ser liberado, sendo o que acontece com 90% dos linfócitos T. Deste modo, somente as células que finalmente são liberadas são aquelas não-reativas contra antígenos do próprio corpo - ao contrário, somente contra os antígenos de origem externa tais como uma bactéria, uma toxina, ou mesmo, um tecido transplantado de outra pessoa. A maior parte do pré-processamento dos linfócitos T no timo ocorre rapidamente antes do nascimento de uma criança e durante alguns meses após o nascimento. Após este período, a remoção do timo diminui, (mas não elimina) o sistema imune linfocítico T. Entretanto, a remoção do timo vários meses antes do nascimento evita o desenvolvimento de toda imunidade celular. Como este tipo de imunidade celular é o principal responsável pela rejeição de órgãos transplantados, tais como coração e rim, podem 22 se transplantar órgãos com pouca probabilidade de rejeição se o timo for removido do animal num período razoável antes do nascimento. O fígado e a medula óssea pré-processam os linfócitos B. Sabe-se muito pouco sobre os detalhes do pré- processamento dos linfócitos B do que aqueles do pré-processamentos dos linfócitos T. Nos seres humanos, considera-se que os linfócitos B são processados, np fígado, durante o segundo trimestre da vida fetal e, na medula óssea, durante o final da vida fetal e após o nascimento. Os linfócitos B são diferentes dos linfócitos T por dois motivos: Primeiro, em vez de a célula inteira desenvolver reatividade contra o antígeno, como ocorre com os linfócitos T, o linfócito B secreta ativamente anticorpos que são os agentes reativos. Estes agentes são grandes moléculas protéicas capazes de se combinar com o agente antigênico e destruí-lo. Segundo, os linfócitos B tem maior diversidade que os linfócitos T, produzindo muitos e muitos milhões – talvez bilhões- de tipos de anticorpos com diferentes reatividades especificas. Após o pré-processamento, os linfócitos B, como os linfócitos T, migram para o tecido linfóide através do organismo, onde se fixam nas proximidades das áreas de linfócitos T. Linfócitos T e Anticorpos dos Linfócitos B Reagem Especificamente contra Antígenos Específicos– Papel dos Clones de Linfócitos Quando um antígeno específico entra em contato com os linfócitos T e B no tecido linfóide, alguns linfócitos T tornam-se ativados e formam células T ativadas e alguns linfócitos B produzem anticorpos. As células T ativadas e os anticorpos por sua vez reagem especificamente contra o tipo particular de antígeno que iniciou sua produção. O mecanismo desta especificidade é o seguinte. Milhões de Linfócitos Específicos estão Pré-formados no Tecido Linfóide. A milhões de diferentes tipos de linfócitos B e T pré-formados que são capazes de produzir anticorpos altamente específicos ou células T quando estimulados por antígenos apropriados. Cada um destes linfócitos pré-formados é capaz de formar somente um tipo de anticorpo ou tipo de célula T com um único tipo de especificidade. E somente o tipo específico de antígeno com o qual ele pode reagir pode ativá-lo. Uma vez o linfócito específico seja ativado por seu antígeno, ele se reproduz amplamente, formando números extraordinários de linfócitos do mesmo tipo. Caso seja um linfócito B, sua progênie secretará anticorpos que circulam pelo corpo; se for um linfócito T, sua progênie é de células T sensibilizadas que são liberadas para a linfa e carreadas para o sangue e, então, circulam através de todos os líquidos teciduais e voltam para a linfa, algumas vezes circulando em torno desse circuito por meses ou anos. 23 Todos os diferentes linfócitos que são capazes de produzir uma especificidade de anticorpo ou célula T são denominados de clone de linfócitos. Isto é, os linfócitos em cada clone são semelhantes e derivados, originalmente, de um linfócito ou de poucos linfócitos prematuros do seu tipo específico. Origem de Muitos Clones de Linfócitos Apenas várias centenas ou milhares de genes codificam para os diferentes tipos de anticorpos e linfócitos T. A princípio, foi um mistério, como era possível tão pouco genes codificar milhões de diferentes especificidades de moléculas de anticorpos ou células T que podem ser produzidas pelo tecido linfóide, sobretudo quando se considera que um único gene é normalmente necessário para formação de cada tipo diferente de proteína. Este mistério agora está solucionado. O gene completo para formação de cada tipo de célula T ou B nunca está presente nas células-tronco originais a partir das quais as células imunes funcionais são formadas. Ao contrário, existem apenas múltiplos segmentos gênicos - normalmente, centenas de tais segmentos -, mas não genes totais. Durante o pré- processamento dos respectivos linfócitos T e B, estes segmentos gênicos misturam-se uns com os outros em combinações aleatórias, finalmente formando, genes inteiros. Devido às várias centenas de tipos de segmentos gênicos, assim como os milhões de ordens diferentes em que os segmentos podem ser arranjados numa única célula, é possível entender os milhões ou, mesmo, bilhões de diferentes tipos de genes que podem ocorrer. Para cada linfócito T e B funcional que é finalmente formado, a estrutura gênica codifica para somente uma única especificidade antigênica. Estas células maduras tornam-se, então, células T e B altamente específicas, que se disseminam e populam o tecido linfóide. Mecanismo para ativar um Clone de Linfócitos Cada clone de linfócito é responsivo para somente um único tipo de antígeno (ou para antígenos similares que tenham quase que exatamente as mesmas características esterioquímicas). A razão para isto é o seguinte: no caso dos linfócitos B, cada um tem na superfície da sua membrana celular cerca de 100.000 moléculas de anticorpos que reagirão especificamente com somente um tipo específico de antígeno. Por, essa razão, quando o antígeno apropriado se aproxima, imediatamente adere à membrana celular; isto induz o processo de ativação. No caso dos linfócitos T, moléculas similares aos anticorpos, chamadas de receptores protéicos de superfície (ou marcadores de célula T), estão na superfície da membrana da célula T, e estas são, também, altamente específicas para um único antígeno ativado. Papel dos Macrófagos no Processo de Ativação. Ao lado dos linfócitos no tecido linfóide, literalmente milhões de macrófagos estão presentes no mesmo tecido. Estes revestem os sinusóides dos linfonodos, baço e outro tecido linfóide, e encontram-se justapostos aos muitos linfócitos no linfonodo. A maioria dos organismos invasores são inicialmente fagocitados e parcialmente digeridos pelos macrófagos, e os 24 produtos antigênicos são liberados para o citosol do macrófago. Daí os macrófagos passam estes antígenos diretamente para os linfócitos por contato célula-célula, induzindo, assim a ativação de clones específicos. Além disso, os macrófagos secretam uma substância ativadora especial que promove o crescimento e a reprodução de linfócitos específicos. A substância é chamada de interleuquina-1. Papel das células T na ativação dos Linfócitos B. A maioria dos antígenos ativa ao mesmo tempo tanto os linfócitos T quanto os linfócitos B. Algumas das células T então formadas chamadas de células de ajuda, por sua vez secretam substâncias específicas (chamadas coletivamente de linfoquinas) que favorecem a ativação dos linfócitos B na verdade, sem a ajuda dessas células T, a quantidade de anticorpos produzida pelos linfócitos B seria desprezível. Características Específicas do sistema de Linfócitos B – Imunidade Humoral e os Anticorpos Formação de anticorpos pelos plasmócitos. Antes da exposição a um antígeno específico, os clones de linfócitos B permanecem inativos no tecido linfóide. Com a entrada de um antígeno estranho, os macrófagos do tecido linfóide fagocitam o antígeno e o apresentam aos linfócitos adjacentes. Além disso, o antígeno ao mesmo tempo é apresentado às células T, e células T de ajuda também contribuem para ativação dos linfócitos B. Estes linfócitos B específicos para o antígeno imediatamente avolumam e adquirem a aparência de linfoblastos. Alguns linfoblastos sofrem diferenciação adicional para formar plasmoblastos, que são os precursores dos plasmócitos. Nestas células, o citoplasma se expande e o retículo endoplasmático granular prolifera intensamente. Eles, então, começam a se dividir numa velocidade de cerca de uma vez a cada 10 h para nove divisões, originando em quatro dias uma população total de aproximadamente 500 células por cada plasmoblasto original. Os plasmócitos maduros produzem anticorpos gamaglobulina numa velocidade extremamente rápida – aproximadamente 2.000 moléculas por segundo por cada plasmócito. Os anticorpos são secretados para a linfa e carreados para o sangue circulante. Este processo continua durante vários dias ou semanas até a exaustão final e morte dos plasmócitos. Formação das Células de Memória – Diferença entre Resposta Primária e Resposta Secundária. Alguns dos linfoblastos formados por ativação de um clone de linfócitos B não evoluem para formar plasmócitos, mas, em seu lugar, formam quantidades moderas de novos linfócitos B similares àquelas do clone original. Em outras palavras, a população de células B do clone especificamente ativado aumenta consideravelmente. Os novos linfócitos B juntam-se aos linfócitos originais do clone. Eles também circulam através dos corpos para popular todo o tecido linfóide, mas, imunologicamente, permanecem inativos até serem ativados outra vez por uma nova quantidade do mesmo antígeno. Estes linfócitos são chamados de células de memória. A exposição subseqüente ao mesmo antígeno causará 25 uma resposta muito mais rápida e potente porque existem muito mais células de memória do que de linfócitos B originais do clone específico. A figura 01 mostra as diferenças entre a resposta primária,que ocorre na primeira exposição ao antígeno específico para a produção de anticorpos, e a resposta secundária, que ocorre depois de uma segunda exposição ao mesmo antígeno. Observe a demora no aparecimento da resposta primária, sua fraca e curta duração. A resposta secundária, ao contrário, começa rapidamente após a exposição ao antígeno (geralmente dentro de horas), é mais potente e produz anticorpos para muitos meses, e não para somente poucas semanas. A potência e a duração aumentadas da resposta secundária explicam por que a vacinação é normalmente realizada com a injeção do antígeno em doses múltiplas com períodos de várias semanas ou meses entre as injeções. Natureza dos anticorpos Os anticorpos são gamaglobulinas chamadas de imunoglobulinas e têm um peso molecular entre 160.000 e 970.000. Geralmente constituem cerca de 20% do total de proteínas plasmáticas. Todas as imunoglobulinas são formadas pela combinação de cadeias polipeptídicas leves e pesadas; a maioria é uma combinação de duas cadeias leves e duas pesadas. Entretanto algumas imunoglobulinas têm combinações de 10 cadeias pesadas e 10 cadeias leves, que originam imunoglobulinas de alto peso molecular. Em todas as imunoglobulinas, cada cadeia pesada é paralela a uma cadeia leve em uma de suas extremidades, e sempre há pelo menos dois e até, 10 pares em cada molécula de imunoglobulina. A FIG 02 mostra , uma extremidade da cadeia leve e pesada, chamada de porção variável; o restante de cada cadeia é denominado de porção constante. A porção variável é diferente para cada especificidade de anticorpo, e é esta porção que se liga especificamente a um tipo particular de 26 antígeno. A porção constante do anticorpo determina outras propriedades, estabelecendo fatores tais como a difusão do anticorpo nos tecidos, a aderência do anticorpo a estruturas específicas nos tecidos, a ligação ao complexo do complemento, a facilidade com que os anticorpos passam através das membranas e outras propriedades biológicas dos anticorpos. FIG 02 ESTRUTURA DE UM ANTICORPO MOSTRANDO SUA COMPOSIÇÃO DE DUAS CADEIAS POLIPEPTÍDICAS PESADAS E DUAS CADEIAS POLIPEPTÍDICAS LEVES. Especificidade dos anticorpos. Cada anticorpo é específico para um antígeno particular; isto é motivado por sua organização estrutural singular de aminoácidos nas porções variáveis tanto das cadeias leves como das pesadas. A organização de aminoácidos tem uma forma diferente para cada especificidade antigênica, tanto que, quando um antígeno entra em contato com ela, múltiplos grupamentos prostéticos do antígeno ajustam-se, com uma imagem de espelho, com aqueles do anticorpo, permitindo assim uma rápida ligação entre o anticorpo e o antígeno. A ligação é não-covalente, mas quando, o anticorpo é altamente específico, existem tantos sítios de ligação que a união antígeno- anticorpo é excessivamente forte, mantida por (1) pontes hidrofóbicas, (2) pontes de hidrogênio, (3) atrações iônicas e (4) forças de Van der Walls. Isto também obedece à lei da ação termodinâmica das massas: Ka = concentração do complexo ligado antígeno-anticorpo ___________________________________________ concentração de anticorpo x concentração de antígeno Ka é chamada de constante da afinidade e representa uma medida da força de ligação do anticorpo ao antígeno. Note especialmente, na Fig 02, que há dois sítios variáveis no anticorpo ilustrado para ligação do antígeno, tornando este tipo de anticorpo bivalente. Uma pequena proporção de anticorpos, que compreendem combinações acima de 10 cadeias leves e 10 pesadas, têm até 10 sítios de ligação. Classes de anticorpos: Existem cinco classes gerais de anticorpos, chamadas, respectivamente, de IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. Ig significa imunoglobulina, enquanto as outras cinco letras designam simplesmente, as classes respectivas. Duas destas classes de anticorpos são de particular importância: IgG, que é um anticorpo bivalente e compreende cerca de 75% dos anticorpos de uma pessoa normal, e IgM, que constitui uma pequena porcentagem dos anticorpos mas está especialmente envolvido com a alergia. A classe IgM também é importante porque uma grande parte dos anticorpos produzidos durante a resposta primária é deste tipo. Estes anticorpos possuem 10 sítios de ligação, o que os torna extraordinariamente eficazes na proteção do organismo contra invasores, embora não haja muitos anticorpos IgM. 27 Mecanismo de Ação doa Anticorpos Os anticorpos agem de duas maneiras para proteger o corpo contra agentes invasores: (1) por ataque direto aos invasores e (2) por motivação do sistema do complemento, que também tem múltiplos meios para destruir o invasor. Ação Direta dos Anticorpos sobre os Agentes Invasores: Fig 03 mostra os anticorpos (indicados por barras em forma de Y) reagindo com os antígenos. Devido à natureza bivalente dos anticorpos e aos múltiplos sítios antigênicos nos agentes invasores, os anticorpos podem inativá-los por uma das várias maneiras a seguir: 1. Aglutinação, na qual muitas partículas grandes com antígenos na sua superfície, tais como bactérias ou hemácias, formam um aglomerado. 2. Precipitação, na qual o complexo molecular de antígeno é solúvel (tal como toxina do tétano) e anticorpo é tão grande que se torna insolúvel e precipitado. 3. Neutralização, na qual anticorpos cobrem os sitos tóxicos do antígeno. 4. Lise, na qual anticorpos potentes são ocasionalmente capazes de atacar diretamente as membranas de antígenos celulares e, desse modo, causar ruptura da célula. Sob condições normais, estas ações diretas dos anticorpos atacando os antígenos, não são bastante fortes para desempenhar papel importante na proteção do corpo contra o invasor. A maior parte da proteção vem através dos efeitos amplificados do sistema do complemento. 28 O Sistema do Complemento na Ação do Anticorpo Complemento é um termo coletivo que descreve um sistema de cerca de 20 proteínas, muitas das quais são precursores enzimáticos. Os principais agentes neste sistema são 11 proteínas designadas de C1 até, C9, B e D. Normalmente, todas estão presentes entre as proteínas plasmáticas, assim como entre as proteínas plasmáticas que extravasam dos capilares para os espaços teciduais. Os precursores enzimáticos normalmente são inativos, mas podem ser ativados por duas vias: (1) pela via clássica e (2) pela via alternativa. Via Clássica A via clássica é ativada pela reação antígeno-anticorpo. Isto é, quando um anticorpo se liga ao antígeno, um sítio reativo específico na porção constante do anticorpo é exposto, ou ativado, e este sítio, por sua vez, se une diretamente com a molécula C1 do sistema complemento, colocando em ação uma cascata de reações seqüenciais, que começa com a ativação da proenzima C1. Poucas combinações antígeno- anticorpo são necessárias para ativar muitas moléculas do primeiro no primeiro estágio do sistema complemento. As enzimas C1 que são formadas ativam sucessivamente quantidades crescentes de enzimas nas fases finais do sistema, tanto que, a partir de um começo diminuto, ocorre uma reação extremamente extensa e amplificada. Muitos produtos finais são formados, e vários deles causam efeitos importantes que ajudam a evitar danos pelos organismos invasores ou toxinas. Entre os efeitos mais importantes, incluem-se os seguintes: 1.Opsonização e fagocitose Um dos produtos da cascata do complemento, a C3b, ativa intensamente a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, induzindo-os a englobar as bactérias onde os complexos antígeno-anticorpo estão aderidos. Este processo é chamado de opsonização. Isto freqüentemente eleva em centenas de vezes o número de bactérias que
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