Bioquímica Básica - ciclo da ureia

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Disciplina: Bioquímica Básica
Aula Teórica 4
Professor: Dr. Jaim Simões Oliveira
Remoção do Nitrogênio dos Aminoácidos
Remoção do grupo amino (NH3) é um passo obrigatório no catabolismo de todos os aminoácidos.
Uma vez removido este nitrogênio pode ser incorporado em outros compostos ou excretado.
Transaminação
Primeiro passo no catablismo de qualquer aminoácido;
O glutamato pode ser desaminado oxidativamente ou utilizado como doador de grupos amino na síntese de aminoácidos não essenciais;
As transaminases são encontradas no citosol e mitocôndria de células de todo o organismo – especialmente no fígado, rins, intestino e músculo.
A transaminação ocorre com todos os aminoácidos, exceto lisina e treonina;
Cada aminotransferase é específica para um ou no máximo uns poucos doadores de grupos amino;
As reações mais importantes são catalisadas pela alanina-aminotransferase (ALT) e pela aspartato-aminotransferase (AST)
Reação da ALT:
Facilmente reversível;
Durante o catabolismo funciona na direção de produção de glutamato;
Glutamato atua como coletor de nitrogênio
Reação da AST:
É uma exceção à regra, pois durante o catabolismo, a AST transfere grupos amino do glutamato para o oxaloacetato, formando o aspartato – utilizado como fonte de N no ciclo da uréia.
Transaminação: Mecanismo de Ação
Na maioria das reações de transaminação, a constante de equilíbrio aproxima-se de 1, permitindo que após uma refeição rica em proteínas, ocorra a remoção do grupo α-amino e; quando o suprimento de aminoácidos pela dieta não for suficiente, ocorra a biossíntese pela adição de grupos aminos aos esqueletos de α-cetoácidos.
Valor Diagnóstico das Aminotransferases
Aminotransferases são geralmente enzimas intracelulares;
A presença de níveis plasmáticos elevados de aminotransferases indica lesão de células ricas nessas enzimas (Exs.: traumas físicos ou processos patológicos);
Doença Hepática
Níveis plasmáticos de AST e ALT elevados;
Especialmente altos na hepatite viral grave, lesão tóxica e colapso circulatório prolongado;
ALT é mais específica que a AST em doenças hepáticas, mais a AST é mais sensível, pois o fígado contém maiores quantidades de AST;
Nota: Bilirrubina resulta de lesão hepatocelular.
Toxina Hepática
Doença não Hepática
As aminotransferases podem estar elevadas em doenças não hepáticas, como infarto do miocárdio e doenças musculares. Mas estas são clinicamente distintas das doenças hepáticas.
Glutamamato Desidrogenase: Desaminação Oxidativa
Resulta na liberação do grupo amino como amônia livre (NH3);
Ocorrem principalmente no fígado e no rim;
Fornece α-cetoácidos que podem entrar nas vias centrais do metabolismo energético, e amônia, fonte de nitrogênio na síntese de uréia;
A ação sequencial da aminotrasferase e da glutamato-desidrogenase fornece uma via por meio da qual os grupos amino da maioria dos aminoácidos podem ser liberados como amônia
O sentido das reações depende das concentrações relativas dos susbtratos e coenzimas
Regulação: GTP é inibidor alostérico e ADP é ativador da glutamato-desidrogenase
Transporte de Amônia para o Fígado
Dois mecanismos utilizados em humanos:
	1. Combinação da amônia (NH3) com glutamato para formar glutamina, forma não tóxica – catalisada pela glutamina sintetase.
	- No fígado, a glutamina é clivada pela glutaminase para produzir glutamato e amônia.
	2. Envolve a transaminação do piruvato (produto final da glicólise aeróbia) para formar alanina, a qual é transportada pelo sangue para o fígado, onde é novamente convertido em piruvato por transaminação.
	- No fígado, a via da gliconeogênese pode utilizar o piruvato para sintetizar glicose, que pode ir para o sangue e ser utilizada pelo músculo, via denominada ciclo da glicose-alanina.
Ciclo da Uréia
A uréia perfaz 90% dos componentes nitrogenados da urina;
O glutamato é o precursor imediato tanto do nitrogênio da amônia (por desaminação oxidativa) quanto do nitrogênio do aspartato (por transaminação do oxaloacetato pela AST);
O carbono e o O2 da uréia são derivados do CO2;
A uréia é produzida pelo fígado então transportada e então transportada pelo sangue até os rins, para ser excretada na urina.
Ciclo da Uréia
A ornitina é regenerada a cada volta do ciclo da uréia, de modo bastante semelhante à regeneração do oxaloacetato no ciclo do ácido cítrico;
O fumarato produzido no ciclo da uréia é hidratado, gerando malato, o qual pode ser transportado para a mitocôndria via lançadeira do malato e entrar novamente no ciclo do ácido cítrico, sendo oxidado a oxaloacetato (OAA), o qual pode ser usado para a gliconeogênese;
Alternativamente, o OAA pode ser convertido em aspartato via transaminação e entrar no ciclo da uréia;
Apenas o fígado pode clivar a arginina e, na sequência, sintetizar uréia.
Destino da Ureia
Sai do fígado para o sangue por difusão;
Transportado do sangue para os rins, onde é filtrada e excretada na urina;
Parte da ureia difunde do sangue para o intestino, onde é clivada em CO2 e NH3 pela urease bacteriana. Essa amônia é parcialmente perdida nas fezes e parcialmente reabsorvida para o sangue;
Em pacientes com insuficiência renal, os níveis de ureia no plasma aumentam, promovendo maior transferência de ureia;
A ação da urease intestinal sobre a ureia torna-se uma fonte clinicamente importante de amônia, contribuindo para a hiperamonemia, observada nestes pacientes.
A administração de neomicina reduz o número de bacterias intestinais responsáveis pela produção de NH3.
Estequiometria geral do ciclo da ureia
Aspartato + NH3 + CO2 + 3ATP + H2O → ureia + fumarato + 2ADP + AMP + 2 Pi + PPi
Regulação do Ciclo da Ureia
O N-acetil glutamato é sintetizado a patir da acetil-coenzima A e do glutamato pela N-acetil-glutamato-sintase em uma reação ativada pela arginina;
A concentração intra-hepática de N-acetil-glutamato aumenta após a ingestão de uma refeição rica em proteína, que fornece tanto o susbtrato (glutamato) quanto o regulador da síntese de N-acetil-glutamato, levando a um ameumento na velocidade síntese de ureia.