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IFG – Instituto Federal Goiano – Campus Rio Verde
Vias de Sinalização
Tubo Neural
Matheus Mendonça S. Marques
Rio Verde – GO
2017
Vias de sinalização
No decorrer do processo de desenvolvimento embrionário, células indiferenciadas se diferenciam e organizam-se a estruturas complexas graças a vias intrínsecas e extrínsecas responsáveis pelo desenvolvimento perfeito. Erros em tais vias geram alterações e defeitos ao embrião.
A sinalização celular tem sido focada de forma mais determinada no contexto de anomalias humanas e na sinalização entre células de organismos isolados. Contudo, a sinalização celular pode exercer seu papel entre células de organismos diferentes. Em vários mamíferos, as células embrionárias transmitem sinais com células do útero. No trato gastrointestinal humano, bactérias trocam sinais entre si e com as células epiteliares e do sistema imunológico. Ao decorrer do processo de reprodução em Saccharomyces cerevisiae, certas células enviam sinais peptídicos (fatores de conjugação) para o meio em que se encontram. Estes fatores de conjugação podem ligar-se a receptores da superfície celular de outros indivíduos da mesma espécie, instigando o processo de reprodução.
Vários sinais celulares são transportados por moléculas que são liberadas por uma célula e que seguidamente se movem até se relacionarem com outras células. Sinais endócrinos são chamados de hormonas. As hormonas são fornecidas por células endócrinas e passam pelo sangue para chegar em outras partes do corpo. A especificidade da sinalização é comandada se certa célula puder replicar a um sinal específico. A sinalização parácrina possui como alvo células que estão próximas da célula emissora do sinal. Os neurotransmissores servem de exemplo a este tipo de sinalização. Algumas moléculas podem funcionar em conjunto como hormonas e neurotransmissores. Por exemplo, a epinefrina e a norepinefrina são capazes de funcionar como hormonas quando liberadas pela glândula adrenal, sendo carreadas através da corrente sanguínea até ao coração. A norepinefrina também pode ser gerada pelos neurónios, funcionando como neurotransmissores no cérebro. O estrogénio pode ser liberado pelo ovário e atuar como hormona ou atuar localmente via sinalização autócrina ou parácrina.
As células possuem informação do seu ambiente envolvido através de uma classe de proteínas chamadas receptoras.
As moléculas que estimulam (ou em alguns casos, inibem) os receptores podem ser classificados como hormonais, neurotransmissores, citocinas ou fatores de crescimento, porém todas são denominadas de receptores ligantes. Os detalhes da interação receptor e ligação são importantes no processo de sinalização celular.
Em endocrinologia, o estudo da sinalização celular em animais, a sinalização intercelular está subdividida da seguinte maneira:
*Sinais endócrinos são gerados por células endócrinas e passam através do sistema circulatório até chegarem a todas as partes do corpo.
*Sinais parácrinos são enviados apenas às células próximas da célula emissora. Os neurotransmissores são um exemplo.
*Sinais autócrinos afetam apenas as células que são do tipo celular igual a célula emissora. Um exemplo são as células do sistema imunitário.
*Sinais holócrinos são emitidos através das membranas celulares, via substancias proteicas ou lipídicas, integrais a membrana, e que podem afetar a célula emissora e as células adjacentes.
Fatores de Transcrição
Os fatores de transcrição são de uma classe grande de proteínas que controlam a expressão de muitos genes-alvo, através da ativação ou inibição. Normalmente, um fator de transcrição liga-se a uma sequência de nucleotídeos em regiões produtoras do gene-alvo e estabelecer a taxa de transcrição deste gene-alvo através da interação com proteínas secundárias.
Nos eucariotos o agente que reconhecedor do local de início é o TFIID (Transcription Factor IID), que se junta ao TATA box por intermédio de sua subunidade TBP. O TFIID chama o TFIIA, seguido pelo TFIIB. Logo, a RNA polimerase junta ao TFIIF e TFIIE liga-se ao TFIIH e aos outros agentes, gerando o complexo de transcrição.
 TATA Binding Protein (TBP)
Para que a transcrição realmente se inicie é necessário que haja o reconhecimento do TATA box por uma proteína específica, conhecida como TBP – TATA Binding Protein. Essa enzima faz parte do fator de transcrição TFIID e tem uma alta afinidade pela sequência consenso desse elemento. Suas unidades C-terminais são altamente conservadas nos eucariotos.
Saiba mais sobre a estrutura da TBP e de sua ligação ao TATA box e outros fatores de transcrição.
 Outros fatores de transcrição
A enzima principal para o começo da transcrição em procariotos é a TBP. Sua estrutura semelhante a de um sela permite a ligação de vários outros fatores de transcrição.
Deve-se notar, no entanto, que existe uma grande quantidade de outras enzimas estimuladoras da transcrição que concedem que diferentes sequências funcionem como promotores desse processo.
Quando há uma elevação de temperatura do ambiente, um fator de transcrição chamado HSTF (Heat-Shock Transcription Factor) é expresso em Drosophila e se liga a uma sequência promotora definida, denominada elemento de resposta heat-shock, encontrada cerca de 15pb acima do TATA box e composta pelos nucleotídeos: 5’ CNNGAANNTCCNNG 3’ (onde N representa qualquer nucleotídeo).
Receptores de tirosina cinase
Receptores de tirosina cinase (RTK) são agentes importantes das vias de transdução de sinal que interveem na comunicação entre células. Estes receptores celulares encontrados na membrana plasmática captam o sinal externo pela ligação polipeptídica, nomeadamente fatores de crescimento. Estes receptores estão envolvidos em processos fundamentais como o desenvolvimento e a diferenciação celular, vias metabólicas e a motilidade.
 Estrutura dos receptores de tirosina cinase
Os diversos receptores de tirosina cinase apresentam uma estrutura molecular semelhante, que se pode dividir em três partes:
1). O domínio extracelular com uma região de ligação ao ligando (isto é, a molécula sinalizadora extracelular como um fator de crescimento);
2). Uma única hélice transmembrana;
3). E uma região citoplasmática que possui o domínio da proteína tirosina-quinase (TK), a porção C-terminal.
 Ativação dos receptores de tirosina cinase
Os receptores de tirosina cinase são acionados pela da estrutura de um dímero que é controlada pela ligação da molécula extracelular sinalizadora – o ligando. A dimerização une-se aos domínios citoplasmáticos de tirosina cinase. A união destes domínios torna mais fácil a auto fosforilação de resquícios de tirosina. Esta fosforilação instiga uma mudança estrutural no receptor que mantém o estado ativo da cinase.
Via de sinalização Hedgehog
A via de sinalização Hedgehog confere às células embrionárias dados que lhes permitem fazer o embrião se desenvolver de maneira adequada, de modo que as células se desenvolvem de maneira diferente na cauda ou cabeça, à esquerda ou direita, e em outros ângulos. Formam partes que se desenvolvem em diferentes locais do corpo. Diferentes locais do embrião têm diferentes concentrações de proteínas de sinalização hedgehog, servindo como sinal para diferenciação celular, atuando até mesmo em adultos. Quando tem mal funcionamento da via, é provocado doenças, como por exemplo carcinoma de células basais.
A via de sinalização hedgehog é um dos principais reguladores do desenvolvimento animal, conservado em moscas até aos humanos. A via toma é denominada desta maneira devido a sua ligação proteica chamada Hedgehog (Hh) localizada em moscas-da-fruta do género Drosophila. Hh é um dos resultados génicos de polaridade de segmentos em Drosophila, envolvida no desenvolvimento das bases do plano corpóreo. A molécula continua sendo essencial em estágios posteriores da embriogênese e metamorfose.
Os mamíferos obtêm de três homólogos de Hedgehog, sendo o Sonic hedgehog é o mais estudado. A via é da mesma maneira importanteao decorrer do desenvolvimento embrionário em vertebrados. Em ratos knockout, que faltam componentes da via, o cérebro, esqueleto, musculatura, trato gastrointestinal e pulmões pecam em desenvolver-se adequadamente. Estudos recentes mostram o papel da sinalização hedgehog na regulação das células-tronco adultas relacionadas a manutenção e regeneração dos tecidos biológicos de adultos. A via tem sido vista no desenvolvimento de alguns cancros.
Via de sinalização Wnt
A via de sinalização intracelular Wnt está ligada à proliferação celular e à estruturação de tecidos, através do controle de migração e da orientação celular no desenvolvimento embrionário. Sua funcionalidade reside na ligação de moléculas Wnt a receptores Frizzled, que juntamente às proteínas Dvl (Disheveled), serão incumbidas pela sinalização celular. Essas sinalizações estarão envolvidas no desenvolvimento renal inicial, posto isto, a alta ativação da sinalização canônica gera o desenvolvimento de certas doenças, como por exemplo o rim policístico.
Via de sinalização Hippo
A via de sinalização Hippo, também conhecida como a via Salvador / Warts, controla o tamanho dos órgãos em animais através da regulação da proliferação celular e apoptose. O caminho leva seu nome a um de seus principais componentes de sinalização - a proteína
quimera Hippo (Hpo). Mutações neste gene levam ao crescimento excessivo do tecido, ou a um fenótipo parecido com o "hipopótamo".
Uma questão fundamental na biologia do desenvolvimento é como um órgão sabe parar de crescer depois de alcançar um tamanho específico. O crescimento de órgãos depende de vários processos que ocorrem no nível celular, incluindo a divisão celular e morte celular programada (ou apoptose). A via de sinalização de Hippo está envolvida na restrição da proliferação celular e na promoção do apoptose. Tais cancros são marcados por divisão celular não controlada, esta via de sinalização tornou-se cada vez mais significativa no estudo do câncer humano. 
A via de sinalização de Hippo parece ser altamente conservada. Enquanto a maioria dos componentes da via Hippo foram identificados na mosca da fruta (Drosophila melanogaster) usando telas genéticas de mosaico, os ortográficos desses componentes (genes que funcionam de forma análoga em diferentes espécies) foram posteriormente encontrados em mamíferos. Assim, a delimitação da via em Drosophila ajudou a identificar muitos genes que funcionam como oncogenes ou supressores de tumores em mamíferos.
VIA NOTCH/DELTA
 A via de sinalização de Notch é fundamental para a determinação do destino celular, incluindo a manutenção de nichos de células-tronco, proliferação, apoptose e diferenciação. Estes processos são fundamentais para todos os aspectos do desenvolvimento dos órgãos através da regulação da sinalização indutiva e lateral célula-célula. Proteínas Notch são receptores transmembrana simples (Notch1-4) que interagem com ligantes de Notch ligados à membrana (ligantes Delta- like, Dll-1, Dll-3 e Dll-4), ligantes semelhantes à serrate, jagged-1, jagged-2, em células adjacentes. A interação ligante-receptor causa eventos proteolíticos que causam a liberação do domínio intracelular Notch (NICD). Quando o NICD transloca para o núcleo uma série de eventos intracelulares, isso culmina na indução da expressão de haity-ennhancer split, um fator de transcrição HLH que mantém o estado progenitor através da repressão de genes de fatores proneurais básicos HLH.
Diferenciação do tubo neural
A diferenciação do tubo neural nas diversas regiões do sistema nervoso central (SNC) ocorre muito rápido de várias formas em vários locais como a diferenciação anatômica das diferentes estruturas do SNC; diferenciação a nível tecidual para formar diferentes camadas quer na medula espinhal quer no cérebro; diferenciação a nível celular como formação de diferentes tipos de células nervosas (neurônios) e de suporte (glia). 
A região cefálica do tubo neural obtém de uma estrutura muito acentuada ocorrendo formação das diferentes partes do cérebro e de estruturas cefálicas do SNC. Esse desenvolvimento é controlado por uma série de genes incluindo os genes Hox. O tubo neural sofre uma polarização e diferenciação dorso ventral, o que leva a que as células de diferentes camadas ao longo deste eixo adquiriram diferentes características e assumam diferentes funções como é o caso de neurônios sensitivos e motores, os quais são formados nas religiões dorsal e ventral do tubo, respectivamente. Os interneurônios formam-se nas regiões intermediárias.
A polaridade é estabelecida por influência do notocórdio, ventralmente, e a epiderme dorsalmente. A especificação do dorso do eixo dorso ventral do tubo neural é iniciado por dois grandes fatores parácrinos. O notocórdio libera shh que vai induzir a formação da placa ventral do tubo; as células ventrais da placa passam a liberar shh. A ectoderme dorsal libera as proteínas dorsalina e activina, as quais vão induzir a formação da placa dorsal, que passa liberar essas proteínas. Tais fatores promovem um gradiente ao longo das células vizinhas, difundindo-se a bmp4 ventralmente e shh dorsalmente.
Os fatores paracrinos ativam ou inibem determinados fatores de transcrição celular, conduzindo a uma expressão genética ao longo das diversas camadas das células do tubo neural. Assim as células sujeitas a maior concentração de shh sintetiza fatores de transcrição NKx 6.1 e NKx 2.2, tornando-se neurônios ventrais (V3). Os grupos celulares mais dorsais, sujeitos a cada vez mais fatores TGF-Beta e a menos shh produzem os fatores de transcrição NKx 6.1 e Pax 6 tornam-se neurônios motores. Os dois grupos celulares seguintes que recebem progressivamente menos shh, tornam-se os interneurônios V2 e V1 2,5. 
A diferenciação dorso ventral até aqui referida corresponde ao que se passa na metade ventral da medula espinhal da qual se origina os neurônios motores. Porém da metade dorsal irão originar neurônios que tem por função a integração de informações sensoriais da periferia. A organização da parte dorsal da medula espinhal definitivas resulta na migração e rearranjos controlados as células, durante o desenvolvimento neural Inicial. Todos os neurônios que farão parte da medula espinhal dorsal origem no se no tubo neural dorsal.
Referências Bibliográficas 
Kimball's Biology Pages, The Hedgehog Signaling Pathway.
Claudia Y. Janda,1,2 Deepa Waghray,1,2 Aron M. Levin,1,2 Christoph Thomas,1,2 and K. Christopher Garcia1,2, Science. 2012 July 6; 337(6090): 59–64. 
Saucedo, Leslie J.; Edgar, Bruce A. (2007). "Filling out the Hippo pathway". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 8 (8): 613–21. PMID 17622252. doi:10.1038/nrm2221.
Jump up Pan, Duojia. "The Hippo Signaling Pathway in Development and Cancer". Developmental Cell. 19 (4): 491–505. ISSN 1534-5807. PMC 3124840. PMID 20951342. doi:10.1016/j.devcel.2010.09.011.

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