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ANTÍGENOS _______________________________________________________________ Aluísio Celestino Jr O sistema imunológico constantemente entra em contato com várias substâncias. Algumas delas são estranhas e potencialmente agressoras, outras fazem parte do que é considerado próprio ao organismo contra as quais não deverá reagir, mantendo a homeostase orgânica. O conceito antígeno refere-se a elementos não próprios que são reconhecidos como estranhos. É importante, inicialmente, fazer uma distinção entre antígeno e imunógeno: antígenos são moléculas estranhas que são reconhecidas como não próprias ao organismo. Imunógenos são substâncias ou organismos capazes de serem reconhecidos como estranhos e que induzem uma resposta de defesa. Podemos dizer então que todo imunógeno é um antígeno, mas nem todo antígeno é um imunógeno. Vale dizer que a palavra antígeno é muitas vezes utilizada com significado genérico, envolvendo os dois termos, porém isto não é tão preciso, embora seja bastante usado. Os imunógenos são substâncias complexas de origem exógenas (fungos, bactérias, vírus, protozoários, vermes, toxinas, macromoléculas...) ou endógena (tumores, células defeituosas, células mortas, etc.) que por serem estranhas ou terem se tornado estranhas demandam uma reação de defesa por parte do sistema imunológico. As respostas contra eles podem ser inespecíficas (defesa inata) ou específicas (resposta adaptativa). Propriedade dos antígenos A estrutura invasora e potencialmente agressora (Ag) deve ser estranha e, justamente por isso será reconhecida como não própria ao organismo (non- self). Não basta, no entanto, ser estranha, é necessário que possua um tamanho mínimo, isto é, um peso molecular que seja possível seu reconhecimento. Moléculas abaixo de 1.000 Da (daltons) não são imunogênicas. É o caso de alguns fármacos como a penicilina, diclofenaco, progesterona, etc. Substâncias com peso molecular entre 1.000 e 6.000 Da como a insulina, adrenocorticóides podem ser imunogênicos. Acima deste peso (>6.000 Da), geralmente quando estranhos terão comportamento imunogênico. Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com) Há casos em que algumas substâncias com peso molecular bem abaixo de 6.000 podem ter ação antigênica, isto acontece somente após estas moléculas conjugarem-se a outras mais complexas (moléculas carreadoras) ganhando peso molecular. A partir daí passam a ser reconhecidos pelo sistema imune e induzem a produção de unidades de defesa. Esta molécula estranha que se liga a molécula carreadora endógena é denominada de hapteno. Portanto, o hapteno é uma estrutura estranha de baixo peso molecular que por si só não tem ação imunogênica, porém quando associada a um elemento endógeno passa a se comportar como imunógeno. Uma característica importante dos imunógenos é ser degradado. Caso uma molécula não consiga ser degradada não permitirá sua interação com receptores de células T (TCR) ou anticorpos de superfície de Linfócitos B, assim sendo, não haverá uma resposta contras estas substâncias. Moléculas como náilon, teflon, poliestireno, embora tenham cadeias moleculares grandes, não são degradados, portanto não são imunógenos. Contra eles há mecanismos da defesa Inata (mecanismos inespecíficos). A maioria dos antígenos é de natureza protéica ou glicoproteica como o envelope e nucleoproteínas virais, além de proteínas de membrana, exotoxinas bacterianas e muitos componentes de superfície de diversos organismos parasitas. Porém há inúmeros polissacarídeos, lipoproteínas, polipeptídios sintéticos e outros com atividade antigênica. Determinantes Antigênicos ou Epítopos Destacamos acima que os antígenos, normalmente são macromoléculas complexas, entretanto, somente uma porção destes antígenos é reconhecida pelos linfócitos T e B. Este fragmento molecular é denominado de DETERMINANTE ANTIGÊNICO OU EPÍTOPO. Fungos, bactérias e protozoários podem ter centenas de epítopos; vírus, entretanto têm quantidades menores, por vezes apenas três como o vírus da poliomielite. Os vírus herpes possuem mais de 100 epítopos diferentes. No caso do hapteno, por exemplo, onde temos um fragmento que é o hapteno propriamente dito e outro que é a molécula carreadora, poderá haver produção de unidades de defesa contra somente o hapteno ou contra a proteína, ou ainda contra o complexo todo(hapteno/proteína). Três tipos de defesa contra determinantes antigênicos distintos num mesmo antígeno. Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com) Como vimos anteriormente, o antígeno pode ser de origem exógena ou endógena e é capaz de alterar a homeostase do sistema imune. Isto significa dizer que o organismo poderá desenvolver defesas suficientes para debelar o agressor ou não, ou ainda, estes antígenos podem comprometer o sistema imunológico total ou parcialmente em uma ou mais de suas funções. Neste caso o organismo encontra-se diante de uma imunodeficiência. É necessário dizer que a homeostase não é sinônimo de repouso e que todo seu aparato de defesa está reagindo com o próprio organismo constantemente, inclusive a justificar a tolerância com o que é próprio do organismo e reatividade contra o que é estranho. Autoimunidade Haveria de se pensar também na possibilidade do organismo produzir auto-anticorpos, pois é capaz de reconhecer suas próprias estruturas e assim reagir de forma semelhante ao da agressão antigênica. No entanto sabe-se que isto não acontece. O organismo possui um sistema de reconhecimento bastante preciso. Alterações patológicas, entretanto, podem levar ao que denominamos de DOENÇAS AUTO-IMUNES, ou seja, nestas patologias o sistema de defesa atacaria células do próprio organismo. Normalmente o sistema imunológico discrimina o que é PRÓPRIO do organismo (“self”) do que NÃO é PRÓPRIO (“non-self”) de forma a favorecer o que chamamos de tolerância imunológica aos seus constituintes normais. Se, por exemplo, isolarmos a albumina de um camundongo e injetarmos neste mesmo animal ou outro animal da mesma espécie não haverá produção de anticorpos contra esta proteína. Por outro lado, se esta proteína for injetada no homem, numa cotia ou outro animal diferente, esta proteína induzirá uma reação de defesa correspondente, pois ela é estranha (não própria). No estroma do Timo como também da medula óssea o sistema imunológico em formação estabelece a chamada tolerância imunológica. Selecionado os linfócitos que não atacarão as células do nosso organismo (seleção tímica), atacando somente estruturas estranhas. Este mecanismo pode ser perturbado em algumas situações, provocando o surgimento das doenças auto-imunes como dissemos acima, ou seja, o sistema imune irá produzir unidades de defesa contra estruturas do próprio organismo. Vejamos então de que forma a tolerância imunológica pode ser perturbada: Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com) 1 - ALTERAÇÕES RELACIONADAS AOS ELEMENTOS PRÓPRIOS (Self) A - MODIFICAÇÕES MOLECULARES COM SURGIMENTO DE NOVOS DETERMINANTES ANTIGÊNICOS. Mesmo tendo estabelecido sua tolerância imunológica, algumas substâncias do organismo podem sofrer modificações em sua estrutura molecular e a partir daí passam a se comportar como não próprio, ou seja, auto-antígenos. O surgimento de auto-antígenos pode ter causas de natureza química, física e biológicas. Nos grandes queimados é possível encontrar anticorpos contra auto-antígenos da pele que pelo calor foram alterados. Isto também pode ocorrer em decorrênciade radiação ionizante (altamente mutagênica), como também por substâncias químicas que provocam alterações moleculares irreversíveis como as mutações provocadas pelo uso de cigarro. Da mesma forma este efeito mutagênico pode decorrer de infecções que interferem com o genoma celular como as produzidas por papilomavírus, vírus das hepatites B e vírus da hepatite C. B - LIBERAÇÃO DE ANTÍGENOS SEGREGADOS NA CORRENTE CIRCULATÓRIA Algumas moléculas próprias do organismo não participaram do mecanismo de Tolerância Imunológica na vida embrionária e ficam segregadas do sistema imunológico. Trata-se de substâncias que, anatomicamente, ficaram isolados do sistema imune ou então se formaram após o estabelecimento da self-tolerance. A liberação destas substâncias pode ocorrer quando há lesões nas estruturas onde estas moléculas estão confinadas. No primeiro caso encontramos o cristalino e a tireoglobulina; no segundo caso temos os espermatozóides que somente se formam depois de ultrapassada a fase embrionária e permanecem no interior dos túbulos que constituem a barreira hematotesticular. Por traumatismos, infecções ou cirurgias estes auto- antígenos podem cair na corrente circulatória e passam a estimular a linha de defesa específica, desencadeando um processo auto-imune. Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com) C - COMBINAÇÃO DE HAPTENOS COM PROTEÍNAS ENDÓGENAS Por vezes, haptenos conjugam-se a proteínas do próprio organismo e o sistema imunológico reconhece este complexo como imunogênico. Isto pode acontecer, por exemplo, quando haptenos ligam-se a membranas de plaquetas, tornando-os imunogênicos, passíveis de destruição pelo sistema imune, provocando trombocitopenias, às vezes severas. 2 - ALTERAÇÕES RELACIONDAS A LINFÓCITOS T E B Neste caso vamos verificar que o sistema imunológico apresenta alterações no sistema de reconhecimento dos antígenos e passam a tratar alguns componentes do organismo como substâncias estranhas. Isto acontece em decorrência de processos neoplásicos que acometem linfócitos T e B, como é o caso da leucemia linfocítica crônica e de linfossarcomas generalizados. Nestes casos, a reatividade de Linfócitos T e B estará comprometida porque estas células (T e B) estão alteradas patologicamente. Os linfócitos poderão estar hiperreativos contra estruturas endógenas e/ou hiporreativos contra estruturas estranhas. 3 - MODIFICAÇÕES MOLECULARES COM SURGIMENTO DE NOVOS DETERMINANTES ANTIGÊNICOS ASSOCIADAS A ALTERAÇÕES de LINFÓCITOS T e B. Há patologias em que linfócitos T e B podem apresentar-se alterados patologicamente ao mesmo tempo que estruturas próprias estarão alteradas (formação de auto-antígenos). É o caso do Lúpus Eritematoso Sistêmico e determinadas formas de artrite reumatóide. Tanto linfócitos B e T estão alterados como outros elementos de nosso organismo. ANTÍGENOS T-DEPENDENTES E T-INDEPENDENTES Os antígenos que requerem a intervenção de linfócitos T para desencadear a produção de anticorpos pelo linfócito B são denominados antígenos T-dependentes. A maioria dos antígenos do tipo proteína está enquadrada nessa categoria. Os antígenos T-independentes são capazes de estimular os linfócitos B para produzirem anticorpos sem o auxílio dos linfócitos T. Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com) FATORES QUE INTERFEREM NA IMUNOGENICIDADE DE UM ANTÍGENO Imunogenicidade é a capacidade de um imunógeno desencadear uma resposta imune. Assim sendo, um imunógeno poderá ter maior ou menor resposta do sistema imunológico, dependendo de alguns fatores, quais sejam: 1 - DISTÂNCIA FILOGENÉTICA Quanto mais afastado o antígeno for em relação à escala zoológica do organismo a ser infectado, maior poder imunogênico ele terá. Um camundongo, por exemplo, apresentará uma resposta imunológica mais intensa ao ser inoculado com uma proteína de uma ave do que uma proteína de vaca ou ovelha que são mamíferos como o camundongo. Isto está relacionado com os determinantes antigênicos presentes neste antígeno. Esta é uma regra geral, embora ocorram exceções. 2 – COMPLEXIDADE Como salientamos anteriormente, o tamanho é bastante importante para o reconhecimento de um antígeno, porém somente isto não é suficiente para termos um aumento de sua imunogenicidade. O tamanho também está relacionado com a complexidade. Quanto maior uma molécula mais chance ela tem de apresentar sua estrutura complexa. 3 - ACESSIBILIDADE Alguns antígenos, como vimos, podem possuir vários epítopos e alguns deles são mais imunogênicos que outros. Este fenômeno é denominado de imunodominância. Isto ocorre normalmente porque alguns epítopos se encontram mais “acessíveis“ espacialmente ao reconhecimento por parte dos linfócitos T e B. 4 - VIA E DOSE DO ANTÍGENO A via de introdução, a forma de apresentação e a dose do antígeno constituem fatores que influenciam diretamente na resposta imunológica. Isto tudo deve ser observado, sobretudo na produção de vacinas. Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com) REAÇÃO CRUZADA Os anticorpos são unidades de defesa altamente específicas, mas há casos em que um mesmo anticorpo pode reagir com o antígeno que induziu sua formação como também com antígenos semelhantes estruturalmente. Este fenômeno é denominado de REAÇÃO CRUZADA. O grau de reatividade cruzada entre dois antígenos pode ser usado como indicador de proximidade filogenética entre espécies. Entretanto há exceções raras a esta regra que podem acontecer entre mamíferos e fungos, bactérias e helmintos. ADJUVANTES IMUNOLÓGICOS São substâncias que quando agregadas aos antígenos potencializam sua imunogenicidade, sem, no entanto, provocar qualquer interferência na especificidade antigênica. São funções dos adjuvantes imunológicos: 1 - Redução da dose e frequência de administração de antígenos (vacinas) 2 - Retenção prolongada no organismo 3 - Facilitação da captação do antígenos por fagócitos Os adjuvantes imunológicos favorecem uma maior imunogenicidade, por isso são necessárias doses menores de antígenos. Em imunoprofilaxia os adjuvantes são muito utilizados. A retenção por maior tempo de um antígeno no organismo se justifica pelo fato de que determinados antígenos solúveis são rapidamente degradados e eliminados, não sendo reconhecidos pelas células imunocompetentes. A retenção prolongada também permite acontecer a imunidade CONCOMITANTE onde se observa a resposta primária e secundária na mesma agressão antigênica. A captação de antígenos por macrófagos e células dendríticas é facilitada pela adição de géis minerais a estes antígenos que, desta forma são mais facilmente fagocitados. Existe uma gama enorme de adjuvantes imunológicos. O mais conhecido é o adjuvante de Freund, além do hidróxido de alumínio, LPS bacterianos, vitamina A, corantes, suspensões bacterianas, etc. Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com)
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