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Um fármaco encontra seu alvo por acaso, porém necessita de afinidade pelo mesmo. Medicamento é a união do fármaco + excipientes. Farmacocinética: 4 processos – Absorção (pelo corpo); Distribuição (através dos tecidos); Metabolismo (para uma forma possível de ser excretada); Excreção (para fora do corpo). Absorção: passagem do fármaco do local onde foi adm. Até a circulação sistêmica. Obs: a droga deve chegar ao plasma para ser distribuída e eliminada independente da via de adm. A via intravenosa não passa pela absorção, pois atua direto no plasma. Via oral>intestinal: passam por absorção. Esse tipo de circulação só ocorre depois da passagem pelo fígado (veia porta), onde após isso ocorre a absorção. VO/VR>intestino>veia porta>fígado Fatores que afetam a absorção das drogas: Metabolismo de 1ª passagem (drogas de adm. Oral/retal são parcialmente metabolizadas no fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Esse processo afeta a absorção e não o efeito do medicamento); Interação com alimentos; Forma farmacêutica; Tempo de esvaziamento gástrico (fator que interfere na absorção); Motilidade intestinal. Transportadores de captação e efluxo existem vários, um dos mais conhecidos é a: Glicoproteína – P (P-GP): presente no trato gastrointestinal, placenta, SNC > dificulta a entrada de xenobióticos e no fígado e rins facilita a eliminação de xenobióticos. Fármacos: Lipossolúveis: difusão simples Hidrossolúveis: transportadores de captação e transportadores de efluxo (combinação com proteínas transportadoras). Os transportadores de efluxo jogam a droga para fora da célula em direção ao interior do corpo ou para fora do corpo através das glicoproteínas. Distribuição: é a transferência da droga da circulação sistêmica para os tecidos. Fatores que afetam a distribuição das drogas: Permeabilidade capilar (quanto mais permeável mais fácil distribuir); Relação entre fluxo sanguíneo e massa tecidual (quanto menor a massa, maior o fluxo, facilitando a distribuição); Diferenças de PH; Disponibilidade do mecanismo de transporte; Características de permeabilidade de membranas especificas; Ligação proteínas plasmáticas. Metabolismo (biotransformação de xenobióticos): transforma um fármaco lipossolúvel num metabólito hidrossolúvel. Fases: Fase 1: o metabólito é um radical livre. Nessa fase se insere um ponto de ataque para a reação de fase 2. Muito comum por oxidação e enzimas que realizam essa reação, enzimas pertencentes ao grupo citocromo P450. Fase 2: conjugação, por enzimas de outro grupo: glutatiana, superóxido, dismutase. Obs: é raro o fármaco passar direto para hidrossolúvel, por isso existem essas fases de transformação. Citocromo P450 Aprox. 50 enzimas; 12 isoformas(formas parecidas umas com as outras) metabolizam fármacos; Não é o único grupo de enzimas que faz reação de fase 1; Casa enzima possui seu próprio substrato; CYP 3 a 4 e CYP 3 a 5 metabolizam aprox.. 50% dos fármacos; Variação interindividual em sua atividade podendo ser por: Genética: raça humana, polimorfismo (alteração genética que leva ao >/< da expressão enzimática do CYP450); Ambiental: indutores (> atividade enzimática) e inibidores (ter menos enzimas). Excreção: o rim é o principal órgão de excreção, porém algumas drogas são excretadas na circulação enterro-hepatica, saliva, suor, no leite... Conceitos farmacocinéticos: Depuração ou clearence: quanto maior o valor da depuração mais rápida a droga é eliminada. Volume de distribuição (VD): volume alto significa que ocorre muito mais distribuição, leva mais fármaco para os tecidos. Cinética do metabolismo e excreção: - cinética de 1ª ordem: são proporcionais a sua quantidade no corpo; - cinética de ordem zero/saturação: mecanismos de eliminação tornam-se saturados, podendo resultar em elevadas concentrações plasmáticas. Área sob a curva e biodisponibilidade: quantidade de droga que alcança a circulação após a adm. E quanto maior o valor da curva, mais absorvida é a droga no plasma. Tempo de meia vida: tempo que a concentração do fármaco cai pela metade e não varia com a dose, mas pode variar com a idade por exemplo. T1/2 – x5/x7 (tempo necessário para praticamente eliminar a droga do plasma). TMAX (tempo necessário para absorção completa) e Cmax (concentração máxima absorvida) Equilíbrio dinâmico: concentração media da droga, onde a taxa de absorção da droga é igual a de eliminação. Farmacodinâmica: o efeito do medicamento é o produto de alteração do funcionamento da célula (O mecanismo de ação). Esse efeito depende das funções que a célula é capaz de executar. Receptor: tem relação direta e especifica com a sinalização química entre ou dentro das células. Locais onde os fármacos podem se ligar: -proteínas receptoras (canais iônicos controlados por lig. Químicos, proteína G, receptores da tirosina quinase, receptores nucleares); -enzimas; -moléculas transportadoras; -canais iônicos (canais de vazamento/voltagem dependente). Receptores fisiológicos (receptor de proteína G, tirosina quinase e nuclear): são proteínas da membrana ou citoplasma (intracelular) e NÃO transportadores ou canais. São eles que depois de ativados dão inicio a respostas intracelulares que levarão ao efeito final. Estrutura bioquímica da proteína G(receptor): 7 alças transmembrana, 2dominios para ligantes no lado externo da célula, 1 dominio p/ proteína G no lado interno da célula. Esse receptor esta localizado na membrana e possui 3 subunidades: Alfa, Beta e Gama. Mecanismo de ação da proteína G: Substancia química liga-se ao receptor; A ativação do receptor promove a ativação da proteína G; Depois de ativada a proteína G, acontece a troca de um GDP por um GTP; A proteína G flui pela membrana ate se aproximar do efetor; Subunidade Alfa se dissocia da Beta e Gama e ativa o efetor; Leva a produção de um segundo mensageiro e sai da membrana em direção ao citoplasma; 2º mensageiro ativa uma proteína inativa; Proteína ativada produz o efeito final. Farmacodinâmica: as substancias não atuam com total especificidade. Quanto menor sua potência, maior a dose necessária aumentando assim, as chances dessa substancia se ligar em outros sítios de ação. Ocorrendo em algumas vezes o efeito adverso. Bmax – a concentração máxima de ligação especifica de um ligante. Conceitos: - afinidade: a tendência de um fármaco se ligar num receptor; -eficácia: capacidade, após ligado, de ativar o receptor. -agonista: substancias que ligam-se ao receptor, provocam sua ativação e desencadeia um efeito; -antagonista: substancias que ligam-se ao receptor sem causar ativação, podendo bloquear a ação de agonista. -agonistas totais: produzem resposta máxima; -agonistas parciais: produzem apenas respostas submáximas, mesmo com aumento da dose; -antagonismo: o efeito de um fármaco é diminuído ou totalmente abolido na presença de outro; -antagonismo químico: duas substancias se combinam em solução e o efeito do fármaco ativo é perdido; -antagonismo farmacocinético: “antagonista” reduz efetivamente a concentração da substancia ativa no seu local de ação; -antagonismo competitivo reversível: compete pelo mesmo receptor. É possível atingir o efeito máximo, desde que aumente-se a dose do agonista; -antagonismo competitivo irreversível: o antagonista não solta do receptor, por isso não é possível reverter o bloqueio.
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