sinal neural

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Instituto Biomédico
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina: Fisiologia
TEXTOS DIDÁTICOS
Sinalização Neuronal: bioeletrogênese e transmissão sináptica
(Produto Registrado na Pró-Reitoria de Assuntos Acadamêmicos – PROAC -da UFF)
AUTOR: Ronald Marques dos Santos
Professor Adjunto do Departamento de Fisiologia e Farmacologia (MFL) da UFF�
SINALIZAÇÃO NEURONAL
Bioeletrogênese e Transmissão Sináptica
INTRODUÇÃO
	O sistema nervoso (SN) é uma rede de comunicações que permite a um organismo interagir de modo apropriado com seu meio ambiente. Numa visão mais ampla, este meio ambiente inclui tanto o ambiente externo (o mundo de fora do corpo) como o ambiente interno (os conteúdos corpóreos). O SN inclui componentes sensoriais que detectam os eventos do ambiente, componentes integradores que processam estes eventos e componentes motores que geram as respostas adequadas a estes eventos.
	O sistema nervoso pode ser dividido basicamente em sistema nervoso periférico (SNP) e sistema nervoso central (SNC). O SNP funciona como uma interface entre o ambiente e o SNC, o qual interpreta e gera respostas às informações recebidas.
	O SN é composto por uma complexa rede de células que comunicam-se entre si, os neurônios, e de um outro tipo celular, a glia, que funciona como uma matriz de suporte estrutural, nutricional, reguladora e protetora.
	A unidade funcional do SN para a atividade de comunicação é o neurônio. As funções de sinalização críticas do cérebro – o processamento da informação sensorial, a programação das respostas emocionais e motoras, aprendizado e memória, dentre outras – são todas conduzidas por grupos interconectados de neurônios. Um neurônio típico possui 4 regiões definidas funcional e morfologicamente: um corpo celular (soma ou pericário), contendo o núcleo e demais organelas celulares; ramificações responsáveis pelo recebimento da informação, os dendritos; um prolongamento, o axônio, que conduz a informação; e os terminais pré-sinápticos, as finas ramificações terminais dos axônios que fazem contatos com outros neurônios, que têm como finalidade converter o impulso elétrico (potencial de ação) em transmissão neuroquímica (liberação de neurotransmissor ou neuromodulador). Morfologicamente, os neurônios podem ser classificados como unipolares, bipolares e multipolares de acordo com o número de prolongamentos que se originam do corpo celular.
Figura 1 - A: esquema mostrando as partes de um neurônio. Fonte: PAIVA, A.B, CEFET/SC. Disponível em: http://www.biologia.seed.pr.gov.br/modules/galeria/detalhe.php?foto=256&evento=3
B: corte histológico mostrando corpo celular e prolongamento de neurônios. Disponível em: <http://www.cdcc.sc.usp.br/ciencia/artigos/art_33/EraUmaVez.html>
	
A glia ou neuroglia é subdividida em macroglia, representada no SNP pelas células de Schwann e células satélites e, no SNC pelos astrócitos e oligodendrócitos; e microglia e células ependimais, ambas encontradas no SNC.
	
SINALIZAÇÃO NEURONAL – Bioeletrogênese e Transmissão Sináptica
Todas as células dos animais possuem um potencial elétrico gerado por uma separação de cargas elétricas entre as interfaces externa e interna de suas membranas citoplasmáticas. Esta energia armazenada através da membrana celular pode ser utilizada pelas células para desempenhar uma série de atividades, como por exemplo, a contração muscular e a propagação de impulsos nervosos.
Figura 2: esquema da separação de cargas através da membrana plasmática de uma célula. Essa separação de cargas geral uma diferença de potencial elétrico (ddp). Fonte: do autor.
O fluxo de informação dentro e entre neurônios é conduzido por sinais elétricos e químicos. A sinalização elétrica é particularmente importante para a transferência de informação rápida e à longa distância. Os sinais elétricos neuronais (potencial receptor, potencial sináptico e potencial de ação) são todos gerados por mudanças transitórias no fluxo de corrente iônica para dentro e para fora da célula, as quais levam o potencial elétrico da membrana celular para um valor diferente do seu potencial de repouso.
	Este fluxo de corrente para dentro e para fora da célula é controlado por canais iônicos embebidos na membrana celular. Existem 2 tipos de canais iônicos na membrana:
A)CANAIS NÃO REGULADOS (também chamados de CANAIS DE REPOUSO OU DE VAZAMENTO): normalmente permanecem abertos e não são influenciados (fechados) significantemente por fatores extrínsecos (qualquer tipo de estímulo). Eles são importantes na manutenção do potencial de repouso da membrana.
B)CANAIS REGULADOS (também chamados DE CANAIS ATIVADOS ou CANAIS DEPENDENTES): abrem e fecham em resposta a um determinado sinal. Encontram-se, em sua maioria, fechados durante o repouso e podem ser abertos por estímulos, como por exemplo, mudanças no potencial da membrana (variação de voltagem), por associação de um ligante químico (ligação do neurotransmissor ou mensageiro secundário) ou estiramento da membrana (deslocamento mecânico da membrana citoplasmática).
Figura 3: esquema ilustrando os tipos de canais presentes na membrana plasmática. Disponível em: < http://blogdabiologiaegestaoambiental.blogspot.com.br/2012/01/bioeletrogenese_26.html>
POTENCIAL DE REPOUSO (diferença de potencial elétrico através da membrana celular)
O potencial de repouso da membrana resulta da separação de cargas elétricas através da membrana celular.
	Durante o repouso, um neurônio tem um excesso de cargas positivas próximo à superfície externa da membrana e um excesso de cargas negativas próximo à superfície interna. Esta separação de cargas resulta da permeabilidade preponderante ao íon K+ e de uma distribuição desigual de íons Na+, K+, Cl- e de outros ânions orgânicos através da membrana celular (principalmente, proteínas intracelulares). Estes fatores dão origem a uma diferença de potencial elétrico (d.d.p.), ou voltagem, através da membrana, chamado potencial de repouso da membrana (Vm), que é definido como: 
Vm= Vi – Ve
onde Vi é o potencial interno e Ve é o potencial externo.
*Lembre-se que a quantidade global de cargas é igual tanto no lado de dentro quanto no lado de fora da célula, ou seja, a célula, como um todo, é eletricamente neutra. A separação de cargas só existe através da membrana citoplasmática.
Toda a sinalização elétrica resulta de breves mudanças do potencial de repouso devido as alterações no fluxo de corrente elétrica através da membrana. Assim, uma redução na separação de cargas, leva a um potencial de membrana menos negativo (Vm mais positivo), chamado despolarização. Já um aumento na separação de cargas (aumento da diferença entre a interface interna e a interface externa) leva a um potencial mais negativo (Vm mais negativo), chamado hiperpolarização.
O potencial de repouso é determinado por canais iônicos não regulados (de repouso ou vazamento)
	Nenhum íon encontra-se distribuído igualmente nos dois lados da membrana celular de um neurônio. Dos 4 íons mais abundantes encontrados em ambos os lados da membrana, Na+,Cl- e Ca++ são mais concentrados do lado de fora da célula, enquanto que K+ e outros íons orgânicos negativos (ânions) estão mais concentrados no meio intracelular. Este gradiente de concentração, ou distribuição desigual de íons gera importantes questões:
1) Como estes gradientes iônicos contribuem para o potencial de repouso?
2) Como eles são mantidos? E o que evita a dissipação destes gradientes por difusão destes íons através da membrana pelos canais iônicos de repouso?
A maioria dos canais de repouso no neurônio é seletiva aos íons K+
	A seletividade geral da membrana para um determinada espécie iônica é determinada pelas proporções relativas de diferentes tipos de canais iônicos que ela contém. A maioria dos canais de repouso na membrana do neurônio é permeável ao potássio (K+). Como resultado, a membrana neuronal em repouso é quase que exclusivamentepermeável aos íons K+. Pelo fato destes íons estarem mais concentrados no lado de dentro da célula, eles tendem a se difundir para fora do neurônio. Como resultado, a superfície externa da membrana acumula uma carga positiva (devido ao pequeno excesso de K+) e a superfície interna uma carga negativa (em função do déficit de K+ e a resultante preponderância de ânions). Uma vez que cargas opostas atraem-se mutuamente, a carga positiva do lado de fora e a carga negativa do lado de dentro distribuem-se localmente nas superfícies da membrana, pois esta possui uma espessura muito pequena (5 nm).
	No entanto, a difusão de K+ para fora do neurônio é auto-limitante (Figura 1). A separação de cargas resultante da difusão do K+ dá origem a uma diferença de potencial elétrico: lado de fora positivo, lado de dentro negativo. Quanto mais K+ tende a fluir para fora, mais cargas estarão separadas e maior se tornará a diferença de potencial. Esta diferença de potencial gera então uma força elétrica que se opõe à força do gradiente de concentração. Em um determinado potencial, a força elétrica devido a separação de cargas torna-se igual a força química (gerada pelo gradiente de concentração) que é diretamente oposta, impedindo subseqüentes movimentos globais de saída de K+. Este potencial é chamado de potencial de equilíbrio do potássio e, no axônio gigante de lula (modelo amplamente utilizado para estudos eletrofisiológicos) possui um valor de –75mV. Se tivéssemos a membrana de uma célula em repouso permeável somente aos íons potássio, verificaríamos que o seu valor de potencial de membrana seria de –75mV, ou seja, seu potencial de repouso seria igual ao potencial de equilíbrio do K+. Contudo, diversas aferições do potencial elétrico do neurônio revelaram que seu valor era de aproximadamente –60mV. Isto ocorre porque em repouso a membrana do neurônio é permeável também ao Na+ (existem canais de repouso para este íon na membrana).
O influxo de Na+, pelo gradiente de concentração, tende a tornar o potencial de membrana mais positivo. Contudo, como existe uma proporção de canais de repouso para K+ muito maior do que para Na+, o valor do potencial de repouso da membrana do neurônio (Vm~ -60mV), está muito mais próximo do valor do potencial de equilíbrio do 
K+(-75mV) do que do Na+(+60mV). Dessa forma, o potencial de repouso do neurônio é dado pelo somatório dos potenciais de equlíbrio para os íons K+ (-75mV) e Na+ (+60mV). Embora existam também canais de repouso para íons cloreto (Cl-), sua participação no potencial de repouso do neurônio é praticamente nula.
O fluxo passivo de sódio e potássio é balanceado pelo bombeamento ativo de íons (bomba de Na+/K+ ATPase)
	Para uma célula ter seu potencial de repouso estável, a separação de cargas através da membrana deve ser constante: o influxo de carga positiva deve ser balanceado pelo efluxo de carga positiva. Se estes fluxos não forem iguais, a separação de cargas através da membrana, e assim o potencial de membrana, variará continuamente. Como vimos, existe um efluxo de potássio do neurônio, assim como há também um pequeno influxo de sódio. Contudo, estes fluxos de íons não podem continuar por um período de tempo muito longo, porque os gradientes iônicos se reduziriam, desfazendo o potencial de repouso da membrana do neurônio.
	A dissipação dos gradientes iônicos é evitada pela bomba de sódio-potássio ATPase, que carrega Na+ e K+ contra seus gradientes eletroquímicos: ela expulsa 3 íons Na+ para cada 2 íons K+ que retorna para dentro da célula, ajudando a manter altas concentrações de Na+ no exterior e de K+ no interior. O resultado deste trabalho da bomba é a saída de uma carga positiva, o que contribui em parte para a deposição de cargas elétricas na interface externa da membrana plasmática. Isto representa menos de 10% do valor do potencial de membrana. Assim, a bomba de sódio-potássio-ATPase é dita ser eletrogênica.
POTENCIAL RECEPTOR
	Na maioria dos neurônios no estado de repouso não há fluxos de corrente de uma parte a outra do neurônio. Assim, o potencial de repouso é o mesmo ao longo de toda a célula. Em neurônios sensoriais, tipicamente, o fluxo de corrente se inicia em uma região especializada chamada de superfície receptora, onde certas proteínas são sensíveis a um estímulo sensorial. Este estímulo (elétrico, mecânico, térmico ou químico) produz abertura de canais ativados que podem despolarizar ou hiperpolarizar a membrana, naquele determinado local, através do fluxo de íons por eles. Esta mudança local no potencial de membrana é chamada de potencial receptor e representa um sinal de entrada. Contudo, ele não é capaz de ,sozinho, gerar sinais no resto do sistema. Isto porque, os canais ativados estão restritos à superfície receptora dos neurônios sensoriais e o potencial receptor propaga-se passivamente ao longo dos dendritos, diminuindo de intensidade com a distância percorrida. O potencial receptor pode variar em amplitude (intensidade) e duração, dependendo da intensidade do estímulo e do tempo de aplicação, respectivamente. A maioria dos potenciais receptores é despolarizante (excitatórios).
POTENCIAL DE AÇÃO
	Se aplicássemos em um neurônio pulsos de correntes despolarizantes gradativamente maiores, atingiríamos um ponto no qual geraríamos uma resposta característica conhecida como potencial de ação (P.A.).
	Um potencial de ação é disparado quando a despolarização é suficiente para o potencial da membrana atingir um valor limiar. Quando este valor é atingido, ocorre uma reversão no potencial da membrana, que passa dos –60mV para +40mV. O potencial de membrana então retorna em direção ao potencial de repouso tão rapidamente quanto foi despolarizado. Após a repolarização o potencial da membrana atinge um valor mais negativo do que o potencial de repouso. Esta fase do P.A. é conhecida como hiperpolarização pós-potencial .
Durante a fase inicial do potencial de ação ocorre um rápido aumento da permeabilidade ao Na+. Este aumento é causado pela abertura de canais de Na+ ativados por voltagem. Em função do gradiente de concentração, o Na+ entra na célula, despolarizando sua membrana e levando o potencial desta em direção ao seu potencial de equilíbrio (+60mV). A condutância ao Na+ (passagem de íons) atinge um pico máximo próximo ao pico do P.A., e então diminui rapidamente. Esta diminuição ocorre por dois motivos: primeiro, os canais de Na+ ativados por voltagem, gradualmente se tornam inativados; segundo, começa a ocorrer abertura de canais de K+ ativados por voltagem, que provoca um aumento na condutância ao íon K+, repolarizando a membrana.
	Durante grande parte do P.A. a membrana está completamente refratária a estímulos subseqüentes. Isto significa que, por mais que a célula seja estimulada, ela é incapaz de disparar um segundo P.A.. Este período é chamado período refratário absoluto. A célula é refratária porque uma grande porção dos canais de Na+ ativados encontra-se inativada e não pode ser reaberta até a membrana estar repolarizada. Durante a fase final do P.A. a célula é capaz de disparar um segundo P.A., mas para que isto ocorra é necessário um estímulo mais forte do que o normal. Este período é conhecido como período refratário relativo.
	O P.A. é um sinal do tipo “tudo ou nada”. Isto significa que um estímulo abaixo do limiar não produz sinal, contudo todo estímulo acima do limiar produz o mesmo sinal. Independente da amplitude e duração do estímulo, a amplitude e duração do P.A. são sempre as mesmas. Por isto, ele é chamado de um sinal estereotipado. Diferentemente dos potenciais receptores, que se propagam passivamente e assim decaem em amplitude com a distância percorrida, o P.A. não decai quando ele se propaga do cone de implantação (zona de disparo) até o terminal do axônio. Isto ancontece por que há uma grande concentração de canais de Na+ ativados por voltagem tanto e, principalmente no cone de implantação do axônio, como ao longo deste.Quando áreas próximas à região de despolarização atingem o limiar, estas áreas também disparam potenciais de ação, que revertem localmente a polaridade do potencial da membrana. Por fluxo de correntes locais (passagens de íons), as áreas adjacentes são levadas ao limiar, gerando P.A. e assim sucessivamente.
	A velocidade de condução do P.A. depende da espessura do axônio (calibre da fibra): quanto maior, mais rápido ele se propaga. Isto ocorre pelo fato de axônios mais calibrosos apresentarem uma menor resistência axoplasmática, facilitando o fluxo iônico. Outro ponto importante é a presença da bainha de mielina. Axônios mielinizados apresentam velocidades maiores de condução, devido ao efeito da propagação saltatória, que ocorre de um nódulo de Ranvier para outro. A presença da bainha de mielina modifica as propriedades elétricas da membrana do axônio, aumentando sua resistência.
TRANSMISSÃO SINÁPTICA
	Para produzir um comportamento, cada célula nervosa, sensorial e motora, gera em seqüência 4 tipos de sinais em diferentes locais: um sinal de entrada (no dendrito), um sinal de integração ou disparo (no corpo), um sinal de condução (no axônio) e um sinal de saída (no terminal do axônio). Independente do tamanho e função comportamental, quase todos os neurônios podem ser descrtos por um modelo generalizado que tem 4 regiões funcionais: componente receptor (dendrito), componente integrador-diparador (corpo celular), componente condutor (axônio) e um componente secretor (terminal axônico).
	Em neurônios motores e interneurônios (neurônios que “ligam” um neurônio a outro neurônio), um potencial sináptico ocorre quando o potencial de membrana em uma célula (neurônio pós-sináptico) é modificado pela liberação de uma substância química (transmissor) por outra célula (neurônio pré-sináptico). Quando o neurônio pré-sináptico libera um transmissor químico na fenda sináptica (espaço entre as membranas dos neurônios pré e pós-sinápticos), este se difunde e interage com moléculas receptoras na superfície da membrana do neurônio pós-sináptico. Finalmente, as moléculas receptoras (proteínas transmembrana) transduzem energia potencial química em um sinal elétrico: o potencial sináptico. Todo este processo ocorre em um sítio especializado denominado sinapse, que é uma região de contato entre dois neurônios.
	Assim como ocorre no potencial receptor de neurônios sensoriais, o potencial sináptico é graduado: sua amplitude é uma função da quantidade de transmissor químico liberado e sua duração é determinada pela quantidade de tempo que o transmissor permanece ativo (período de atuação). O potencial sináptico pode ser despolarizante ou hiperpolarizante, dependendo do tipo de molécula receptora. Moléculas receptoras para neurotransmissão química são tipicamente encontradas em diferentes locais. Sinapses inibitórias estão localizadas, geralmente, no corpo celular do neurônio, contudo, sinapses excitatórias estão usualmente localizadas nos dendritos.
	Uma característica crítica da sinalização neuronal é que a informação é transformada quando passa de um componente do neurônio para o componente seguinte e, mais elaboradamente ainda, quando passa de um neurônio para outro neurônio.
	Quando um músculo é estirado, as características particulares do estímulo – sua intensidade e duração – são refletidas em amplitude graduada e duração do potencial receptor no neurônio sensorial. Se o potencial receptor excede o limiar para diparo do potencial de ação, o sinal graduado é transformado na zona de disparo em um sinal tudo ou nada. Esta característica tudo ou nada do P.A. garante que o sinal será propagado integralmente para os terminais do neurônio. Quanto maior for a amplitude do potencial receptor acima do limiar, maior será a freqüência de potenciais de ação no axônio; da mesma forma, a duração do sinal de entrada determina o número de P.A..
	Esta informação digital – os potenciais de ação – é conduzida ao longo de todo o axônio sem que haja decaimento. Em terminais pré-sinápticos do neurônio sensorial, a freqüência de P.A. determina a quantidade de transmissor que será liberada. Deste modo, o sinal digital, o P.A., é transformado em um sinal analógico (quantidade de neurotransmissor).
	Existem dois tipos de sinapses:
A)Sinapse elétrica: ocorre através do fluxo de corrente por canais que conectam a célula pré-sináptica à célula pós-sináptica. Existe assim, uma continuidade citoplasmática entre os neurônios pré e pós-sinápticos. Estes canais são junções do tipo “gap”. A vantagem deste tipo de sinapse é a velocidade de transmissão do sinal (informação).
B)Sinapse química: não há continuidade citoplasmática entre os neurônios pré e pós-sinápticos; pelo contrário, os neurônios encontram-se separados por um pequeno espaço denominado fenda sináptica. Diferentemente das sinapses elétricas que podem ser bidirecionais quanto ao fluxo da informação, as sinapses químicas são unidirecionais.
	Em neurônios com sinapses químicas a membrana celular é morfologicamente especializada. Terminais pré-sinápticos contém conjuntos de vesículas sinápticas preenchidas com moléculas de transmissores químicos (neurotransmissores). Na membrana das células pós-sinápticas encontram-se proteínas especiais denominadas receptores, que são capazes de reconhecer uma determinada molécula transmissora.
	A liberação do neurotransmissor pelas vesículas sinápticas ocorre quando a despolarização do terminal pré-sináptico por um P.A. provoca a abertura de canais de Ca++ ativados por voltagem. O influxo de Ca++ no citoplasma da célula pré-sináptica provoca o ligamento destas vesículas à membrana citoplasmática, liberando seu conteúdo por exocitose.
	Para que uma substância seja classificada como um neurotransmissor clássico, ela deve preencher alguns requisitos:
-deve existir um mecanismo de síntese no terminal pré-sináptico;
-mecanismos de armazenagem e liberação do transmissor;
-interação do neurotransmissor com receptores pós-sinápticos;
-mecanismo de remoção (inativação) do neurotransmissor da fenda sináptica.
	O SN faz uso de duas classes principais de substâncias químicas para a neurotransmissão: pequenas moléculas transmissoras e peptídeos neuroativos, os quais são pequenas cadeias de aminoácidos.
A)Pequenas moléculas: acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina, GABA (ácido gama-amino butírico), glicina e glutamato.
B)Peptídeos neuroativos: vasopressina, ocitocina, somatostatina, opióides etc.
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA E ADAPTADA:
-BEAR, M. F.; CONNORS, B. W. & PARADISO, M. A. Neurociência: desvendando o sistema nervoso. Artmed, 2002.
-KANDEL, E. R.;SCHWARTZ, J. H. & JESSEL, T. M. Essentials of Neural Science and Behavior. Appleton & Lange. 1995.
-KANDEL, E. R.;SCHWARTZ, J. H. & JESSEL, T. M. Principles of Neural Science - Fourth Edition McGraw Hill. 2.001.
-MACHADO, A. Neuroanatomia Funcional Livraria Atheneu.
-MARTIN, J. Neuroanatomy: text and atlas - Second Edition. Appleton & Lange. 1996.
-LUNDY-EKMAN, L. Neurociências: fundamentos para reabilitação. Guanabara Koogan, 2000.
-ALBERTS, B; BRAY, D.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K. & WATSON, J.D. Molecular biology of the cell – Third edition. Garland Publishers, 1996.
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