FENILCETONÚRIA PESQUISA

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FENILCETONÚRIA
É causada pela deficiência de fenilalanina hidroxilase, e consiste no erro do metabolismo dos aminoácidos mais comum entre aqueles clinicamente encontrados. A hiperfenilalaninemia pode também ser causada por deficiências nas enzimas que sintetizam ou reduzem a coenzima tetraidrobiopterina (BH4). Existem várias formas de manifestação da hiperfenilalaninemia e seus respectivos manejos clínicos são diferentes. Por exemplo, uma pequena fração da PKU é resultado de uma deficiência na diidropteridina (BH2) redutase ou na BH2 sintetase. Essas mutações impedem a síntese de BH4 e, indiretamente, aumentam as concentrações de fenilalanina, pois a FH requer BH4 como coenzima. A BH4 é também necessária para a triptofano hidroxilase, que catalisam reações que levam à síntese de NEUROTRANSMISSORES. A simples restrição de fenilalanina na dieta não reverte os efeitos sobre o SNC, a terapia com reposição com BH4 ou 3,4-diidroxifenilalanina e 5-hidroxitriptofano melhora o quadro clínico nessas formas variantes de hiperfenilalanina , embora a resposta desses pacientes seja imprevisível e com um prognóstico não muito favorável. 
Características da PKU
 Felinalanina elevada nos tecidos, no plasma e na urina (também compostos como fenilactato, fenilacetato e fenil piruvato). Esses metabólitos dão à urina um odor de mofo ou de camundongo, por isso os pais da criança notaram um odor murino na urina do filho. 
Sintomas do SNC como retardo mental, dificuldade para andar ou falar, convulsões, hiperatividade, tremor, microcefalia e retardo no crescimento. O paciente com PKU não tratada tipicamente apresenta sintomas ao atingir um ano de idade, como a criança era recém-nascida à época essa condição ainda não havia se manifestado.
Os pacientes com fenilcetonúria apresentam uma deficiência na pigmentação (cabelo e pele claros e olhos azuis) pois a hidroxilação da tirosina pela tirosinase (primeiro passo na formação da melanina) é inibida competitivamente pelos níveis elevados de fenilanina. Por esse motivo, o pai da criança cogitou possibilidade de traição alegando que a criança era mais claro que a irmã, porém essa característica física trata-se de mais uma intercorrência da PKU. 
O DIAGNÓSTICO precoce da fenilcetonúria é importante pois a doença é tratável por meio de uma dieta adequada. Devido à ausência de sintomas neonatais, teste laboratoriais para níveis elevados de fenilalalnina no sangue são obrigatórios para a detecção (no brasil todos os neonatos são submetidos ao “teste do pezinho”). O bebê com PKU frequentemente apresenta níveis sanguíneos normais de fenilalanina ao nascimento, pois a mãe “diminui” os níveis aumentados de fenilalanina através da placenta. Com isso, testes realizados assim que o bebê nasce pode mostrar falso-negativo. Normalmente, a alimentação com leite materno ou leite em pó por 48 horas é suficiente para aumentar a fenilalanina na corrente sanguínea para que haja a detecção da doença.
Como a maioria das proteínas naturais contém fenilalanina e é impossível satisfazer as necessidades proteicas do organismo, sem exceder os limites de fenilalanina (em uma dieta normal), na PKU, a fenilalanina no sangue é mantida na normalidade utilizando-se como alimento preparações de aminoácidos sintéticos, baixas em fenilalanina, suplementadas com frutas, vegetais e alguns cereais selecionados por seu baixo conteúdo de fenilalanina. A quantidade é ajustada de acordo com a tolerância de cada indivíduo e quanto mais cedo é iniciado o TRATAMENTO menor o dano neurológico, devendo ser iniciado nos primeiros 10 dias de vida. No entanto, um tratamento que reduza excessivamente o nível de fenilalanina deve ser evitado, pois pode causar retardo no crescimento e sintomas neurológicos. Nos pacientes com PKU, a tirosina não pode ser sintetizada a partir da fenilalanina então torna-se um AA essencial que deve ser adquirido pela dieta. 
Resumo: 
        É uma doença hereditária, de herança autossômica recessiva gerada pela ausência ou diminuição da atividade de uma enzima específica do fígado, impedindo a metabolização do aminoácido fenilalanina que está presente em nossa alimentação. Desta forma os níveis do aminoácido no sangue é alto, gerando por sua vez, metabólitos nocivos ao desenvolvimento do cérebro da criança. Este fator pode acarretar deficiência metal irreversível. O diagnóstico clínico é difícil, pois o atraso no desenvolvimento e /ou convulsão só são percebidos por volta do sexto mês. O tratamento consiste em dieta pobre em alimentos que contenham fenilalanina, complementada por fórmula de aminoácidos especialmente elaborada e fornecida pela APAE.
Três formas de apresentação metabólicas são reconhecidas e classificadas de acordo com o percentual de atividade enzimática encontrado de acordo com Brasil(2001):
• Fenilcetonúria Clássica – quando a atividade da enzima fenilalanina hidroxilase é praticamente inexistente (atividade < 1%) e, conseqüentemente, os níveis plasmáticos encontrados de fenilalanina são > 20 mg/dl.
• Fenilcetonúria Leve – quando a atividade da enzima é de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 a 20 mg/dl.
• Hiperfenilalaninemia Transitória ou Permanente – quando a atividade enzimáticaé superior a 3%, os níveis de fenilalanina encontram-se entre 4 e 10 mg/dl, e não deve ser instituída qualquer terapia aos pacientes, pois é considerada uma situação benigna, não ocasionando qualquer sintomatologia clínica.
ORIENTAÇÕES AOS PAIS:
Além da fórmula de aminoácidos, os pacientes recebem as seguintes orientações:
• Os lactentes recebem as fórmulas especiais e, a elas é adicionado leite integral
modificado com a menor quantidade de FAL possível;
• Amamentação materna pode ocorrer desde que exista controle diário da FALsangüínea;
• A introdução de outros alimentos deve ocorrer aos 4 meses de idade, contendo baixos teores de FAL, tais como vegetais e frutas, sempre com controle da quantidade diária permitida de ingesta de FAL.
A PKU foi a primeira doença genética tratada por meios nutricionais. A fenilalanina é um aminoácido essencial (não sintetizado no organismo) e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo protéico. O tratamento baseia-se em uma dieta especial, pobre em fenilalanina, e deve ser iniciado tão logo o diagnóstico seja confirmado. Como a fenilalanina está presente em todas as proteínas, a dieta exige que os alimentos proteicos (carne, ovos, leite, etc.) sejam substituídos por uma mistura de aminoácidos com pouca ou nenhuma fenilalanina. Existem diversos produtos desse tipo no mercado, sendo mais conhecidos o Lofenalac (Mead Johnson), o ASP (Nestlé) e o PKU (Milupa). A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação. O controle do tratamento se faz através de dosagens periódicas dos níveis de fenilalanina no soro. O objetivo é manter esses níveis próximos do limite superior da normalidade e sempre abaixo de 10,0 mg/dL. Embora o tratamento deva ser feito indefinidamente, após a adolescência o mesmo pode ser um pouco menos restrito. Atualmente, muitos estudos têm demonstrado a necessidade de um controle mais rigoroso da dieta em mulheres com PKU e em idade reprodutiva, uma vez que altos níveis de fenilalanina em gestantes podem prejudicar o desenvolvimento fetal. 
O TRATAMENTO baseia-se na redução dos níveis plasmáticos de fenilalanina, de forma a evitar os efeitos neuropatológicos da doença (Matalon KM, 2001). Para isso é adoptada uma dieta hipoproteica e pobre em fenilalanina, suplementada com substitutos proteicos e tirosina (Santos LL et al., 2006). O leite materno e as fórmulas comerciais infantis fornecem quantidades adequadas de fenilalanina essencial (Matalon KM, 2001). A dieta deve ser iniciada logo após a confirmação da doença, devendo os níveis plasmáticos de fenilalanina ser mantidos entre 2 e 6 mg/dl (Matalon KM, 2001; Sociedade Portuguesa de Doenças Metabólicas (SPDM),2007). Crianças fenilcetonúricas com controlo rigoroso da dieta desde as primeiras semanas de vida, apresentam um grau de inteligência e funções neurológicas normais, boa capacidade de leitura e fala, não exibindo desajustes emocionais nem de conduta (Mira NVM e Marquez UML, 2000). As mulheres fenilcetonúricas devem ter especial atenção à dieta durante a idade reprodutiva e gravidez, de modo a prevenir a síndrome da fenilcetonúria materna. Devem ser efectuadas periodicamente análises hematológicas, bioquímicas e de crescimento ósseo, e monitorizar regularmente os níveis plasmáticos de fenilalanina (Sociedade Portuguesa de Doenças Metabólicas (SPDM), 2007). A adesão ao exigente tratamento diminui à medida que os doentes envelhecem, ocorrendo frequentes abandonos na adolescência (Santos LL et al., 2006).
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN
É uma doença recessiva ligada ao cromossomo X, associada com uma deficiência praticamente total de HPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase, enzima que atua na conversão de bases purínicas a nucleotídeos). Essa deficiência resulta em uma incapacidade de utilizar a via de salvação para hipoxantina ou guanina, o que resulta na produção de quantidades excessivas de ácido úrico. Além disso, a falta dessa via de salvação causa um aumento nos níveis de PRPP e uma diminuição nos níveis de IMP e GMP. Como consequência, a glutamina:fosforribosil-pirofosfato-amidotransferase (o passo regulado na síntese das purinas) fica com excesso de substrado e diminuída disponibilidade de inibidores, e a síntese das purinas é aumentada. A combinação de uma diminuição na reutilização das purinas com o aumento da síntese desses compostos resulta na produção de grandes quantidades de acido úrico, tornando essa síndrome uma grave forma hereditária da gota. Pacientes com essa doença tentem a produzir pedras de urato nos rins. Outras características da doença incluem distúrbios neurológicos peculiares, como automutilação e movimentos involuntários. 
Doença congênita, recessiva, ligada ao sexo • Hiperuricemia: produção elevada de ácido úrico • Problemas neurológicos (espasticidade, retardo mental, comportamento agressivo e auto-mutilação) • insuficiência renal • Deficiência severa ou total da HGPRTase (gene no cormossomo X). • Não ocorre reutilização das bases • Excreção de xantina e hipoxantina 
Embora a HGPRTase pareça ter um papel secundário no metabolismo de bases púricas, sua ausência implica em conseqüências drásticas: A biossíntese de novo das purinas é aumentada 200 vezes e os níveis de ácido úrico no sangue são muito elevados Aberrações neurológicas – ainda não explicadas