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1 ToxicologiaToxicologia TOXICOLOGIA Ciências Biológicas e Biomedicina Prof. Dr. William Costa Rodrigues ToxicologiaToxicologia Toxicologia - Toxidade é a capacidade relativa de uma substância provocar um dano a um sistema biológico. Já a toxicologia é o estudo dos efeitos nocivos de substâncias estranhas sobre os seres vivos. - A toxidade de uma substância é determinada por meio de exaustivos estudos envolvendo organismos biológicos e não pode ser determinada diretamente utilizando-se os recursos típicos de laboratórios químicos. Em geral, os efeitos toxicológicos são estudados mediante a administração oral ou injeção das substâncias em animais, observando-se como a saúde deles é afetada. Estudos epidemiológicos são diferentes. Eles derivam de pesquisas realizadas com grupos de indivíduos específicos expostos a determinados poluentes, em função de seu local de moradia ou seus hábitos de consumo. 2 ToxicologiaToxicologia Por que são necessários conhecimentos básicos de toxicologia? • Para atender os objetivos da avaliação para a saúde das emergências químicas, em relação a: – confirmar a existência de uma emergência química; – identificar as características das substâncias químicas, – identificar a fonte de liberação – estimar o tipo, tamanho, localização e distribuição da fonte de liberação – determinar a população para a qual a emergência química representa um risco e o impacto na saúde, e – avaliar a capacidade de resposta dos serviços locais de saúde ToxicologiaToxicologia Classificação das substâncias perigosas segundo a ONU: Nº ONU • 1. Explosivas • 2. Gases comprimidos • 3. Líquidos inflamáveis • 4. Sólidos inflamáveis, substâncias combustíveis espontaneamente e as que reagem com a água • 5. Oxidantes, incluindo peróxidos • 6. Tóxicas, classe A e B, irritantes e que causam enfermidades • 7. Radiativas • 8. Ácidas, alcalinas e alguns líquidos e sólidos corrosivos • 9. Outras não consideradas nas classes anteriores 3 ToxicologiaToxicologia A toxicologia ambiental estuda os danos provocados aos organismos pela exposição a xenobióticos presentes no meio ambiente. O objetivo principal da toxicologia ambiental é avaliar os impactos na saúde pública decorrentes da exposição de uma população a um local contaminado. É conveniente enfatizar que os efeitos são estudados sobre os seres humanos, embora eles possam ser provocados também aos microorganismos, plantas, animais, etc. Um xenobiótico é qualquer substância que não foi produzida pelo biota, tal como os produtos industriais, drogas terapêuticas, conservantes alimentícios, produtos inorgânicos, etc. Conceitos Básicos ToxicologiaToxicologia • Xenobiótico Substância estranha, capaz de induzir efeitos deletérios sobre os organismos. • Tóxico Xenobiótico causador de efeitos deletérios. • Veneno Tóxico causador de graves efeitos, por vezes mortais. • Toxina Substância natural (biotoxina) que provoca efeitos tóxicos. Periculosidade É um fator intrínseco ao xenobiótico que mede a sua capacidade de induzir efeitos adversos nos sistemas biológicos. Conceitos Básicos 4 ToxicologiaToxicologia Categorias de Compostos Tóxicos Asfixiantes: compostos que diminuem a absorção de oxigênio pelo organismo. (nitrogênio, monóxido de carbono, cianetos); Irritantes: materiais que causam inflamação nas membranas mucosas (ácido sulfúrico, sulfeto de hidrogênio, HCs aromáticos); Carcinogênicos: provocam câncer (benzeno, aromáticos policíclicos); Neurotóxicos: danos ao sistema nervoso (compostos organometálicos); Mutagênicos: causam mutações genéticas; Teratogênicos: provocam malformações congênitas; Hepatotóxicos: danos ao fígado (tetracloreto de carbono); Fitotóxicos: danos às plantas. ToxicologiaToxicologia Algumas substâncias classificadas como super tóxicas NeurotóxicoAnimal, fuguFugu Sistema nervosoSintéticoEstricnina Sistema Respiratório SintéticoFosfogênico VáriosVegetal, TabacoNicotina Coração e Sistema nervoso SintéticoFluracetato de sódio Efeito TóxicoOrigem Substância Química 5 ToxicologiaToxicologia Áreas da Toxicologia Toxicologia de alimentos Toxicologia ambiental Toxicologia de medicamentos Toxicologia ocupacional Toxicologia social Aspectos Clínico Analítico Legislação Pesquisa ToxicologiaToxicologia Homem. Ingresso de agentes químicos Ar Água Alimentos M edicam e nto s (via o ral,ip ,iv)E x po si çã o o cu pa ci o n al (o ra l,d ér m ic a, re sp ira tó ria ) Exposição ocasional (acidentes, uso de cosméticos) 6 ToxicologiaToxicologia O que são riscos? O que são riscos químicos ambientais? Risco Real - é o estatisticamente medido e calculado, caso se disponha de todos os dados que conduzem a ocorrência de determinado evento indesejado. Também é denominado risco objetivo. Algumas pessoas apresentam maiores riscos de desenvolver doenças respiratórias do que outras. O tráfego urbano (fonte de perigo) representa uma ameaça a elas, pois quando expostas continuamente a poluição intensa (perigo), podem apresentar asma ou bronquite. Risco Percebido - é o percebido pelo indivíduo, independente ou não dos valores encontrados pela análise científica. Perigo - expressa uma exposição relativa a uma fonte de perigo. Fonte de Perigo - é algo que pode ser perigoso ou provocar danos, ou o que pode expor alguém ao perigo, ou ainda, é uma condição que gera ou aumenta a possibilidade de riscos. ToxicologiaToxicologia Gerenciamento de Riscos CONTROLE DE RISCOS Medidas de Prevenção; Medidas de Mitigação; Monitoração; Avaliação de Desempenho Atividade Poluidora IDENTIFICAÇÃO E ANÁLISE DOS RISCOS Identificação Fontes de Perigo, Riscos (probabilidades, conseqüências); Análise dos Riscos (fatores que contribuem para a ocorrência de eventos indesejados). AVALIAÇÃO DE DESEMPENHO 7 ToxicologiaToxicologia Dosagem efetiva Certas substâncias podem causar danos quando aplicadas diretamente sobre a pele. Entre os fatores que são relacionados com dosagem efetiva, os mais importantes são: (1) Quantidade ou concentração do material. (2) Duração da exposição. (3) Estado de dispersão (tamanho da partícula ou estado físico, por exemplo: pó, fumos, gás, etc...). (4) Afinidade ao tecido do corpo humano. (5) Solubilidade nos fluidos dos tecidos humanos. (6) Sensibilidade dos órgãos ou tecidos do corpo humano. Obviamente existem possibilidades de grandes variações em qualquer um destes fatores. ToxicologiaToxicologia As vias de exposição Os efeitos tóxicos podem ser provocados por meios químicos, por radiação ou até por ruído e dependem das vias de exposição. Elas indicam como as substâncias penetram nos organismos. Para o ser humano as principais vias são por: - Contato com a pele; - Inalação; - Ingestão. Existem vários métodos para classificar a toxidade dos materiais, os quais estão baseados na freqüência e na duração da exposição e podem ser classificados em três categorias: 1 - Efeitos Tóxicos em Geral 2 - Testes Especiais 3 - Testes em Seres Humanos 8 ToxicologiaToxicologia 1 - Efeitos Tóxicos em Geral - São estudos realizados para avaliar os danos que uma substância pode provocar, baseando-se na duração da exposição. 2 - Testes Especiais - São estudos específicos para avaliar os efeitos das exposições aos órgãos-alvo (que são os mais afetados pela exposição), ou para avaliar efeitos específicos sobre o ser humano. 3 3 -- Testes em Seres Humanos - São testes projetados, controlados e conduzidos por médicos e toxicologistas para determinar níveis máximos de exposição de uma substância ao ser humano, considerando as vias deexposição. Outros estudos são baseados em dados epidemiológicos e em estatísticas que têm sua origem na medicina do trabalho. ToxicologiaToxicologia Condições de Exposição • Exposições crônicas- São as que duram entre 10% a 100% do período de vida do ser. Para os seres humanos entre 7 e 70 anos. • Exposições subcrônicas – São aquelas de curta duração, menores do que 10% do período vital. • Exposições agudas.- São exposições de um dia ou menos e que ocorrem em um único evento. 9 ToxicologiaToxicologia Classificações de toxicidade U (Unknown - Desconhecido): esta designação é dada para substâncias que caem em uma das seguintes categorias: (a) Informações toxicológicas não puderam ser encontradas na literatura e em outras fontes. (b) Informações limitadas baseadas em experimentos com animais estava disponível, mas na opinião de peritos estas informações não podem ser aplicadas para exposição humana. Em alguns casos esta informação é mencionada tanto que o leitor poderá saber que algum trabalho experimental foi desenvolvido. (c) Informações de dados foram omitidos por serem de validade questionável. 0 = Não tóxico: esta designação é dada para materiais que caem em uma das seguintes categorias: (a) materiais que não causam risco algum sob qualquer condição de uso. (b) materiais que produzem efeitos tóxicos em humanos somente sob condição muito fora do comum ou através de dosagem excessivamente alta. ToxicologiaToxicologia Classificações de toxicidade (cont.) 1 = Levemente tóxico: Em geral substâncias classificadas como sendo levemente tóxicas, produzem mudanças no corpo humano que são prontamente reversíveis e que irão desaparecer ao término da exposição, mesmo com ou sem tratamento médico. 2 = Moderadamente tóxico: Substâncias classificadas como sendo moderadamente tóxica podem produzir mudanças irreversíveis, bem como, reversíveis no corpo humano. Estas mudanças não são tão severas como ameaçar a vida ou produzir séria incapacidade física permanente. 3 = Severamente tóxico: Sustâncias classificadas como severamente tóxica podem produzir, mudanças irreversíveis. Estas mudanças são severas e ameaçam a vida e podem produzir incapacidade física permanente. 10 ToxicologiaToxicologia Caracterização de Toxidade (a) Toxidade Aguda A toxidade aguda é a que deriva de uma bateria de testes de curta duração, em geral de 14 dias, realizada para caracterizar os efeitos potenciais agudos de uma substância sobre um organismo. Os índices utilizados para sua caracterização são a Dose (DL50) ou Concentração Letal (CL50): dose ou concentração em que 50% dos organismos submetidos ao teste morrem. A maioria dos efeitos tóxicos provocados por produtos químicos são reversíveis, porém a recuperação total pode demorar longos períodos. No entanto, existem substâncias que podem provocar danos irreversíveis nos seres vivos. Uma boa ilustração para esse caso são os danos decorrentes de exposição a altas doses de fontes radioativas que podem acarretar sérios e irreversíveis danos à saúde. No entanto, exposições eventuais e controladas a fontes radioativas selecionadas podem se constituir em tratamento médico. ToxicologiaToxicologia (a) Toxidade Aguda Os testes realizados para determinar estes níveis de toxidade são conduzidos por períodos mais longos e são efetuados mediante repetidas exposições via oral, dérmica ou inalação. Dose Letal (DL50) para a toxidade oral aguda corresponde à dose da substância que administrada oralmente tem a maior probabilidade de provocar a morte, num prazo de 14 dias, de 50% dos ratos albinos submetidos ao teste. Dose Letal (DL50) para a toxidade dérmica aguda corresponde à dose administrada por contato contínuo com a pele nua de coelhos albinos, por 24 horas, que tem a maior probabilidade de provocar a morte de metade dos animais testados, em até 14 dias. Concentração Letal (CL50) para a toxidade aguda por inalação corresponde à concentração de vapor, neblina ou pó que, administrada por inalação contínua a ratos albinos por uma hora, tem a maior probabilidade de provocar, num prazo de 14 dias, a morte de 50% dos animais testados. Caracterização de Toxidade (cont) 11 ToxicologiaToxicologia Caracterização de Toxidade (b) Toxidade Crônica e Sub-Crônica Para a toxidade sub-crônica, os testes são realizados durante 30 a 90 dias e para a crônica, normalmente os estudos levam de 18 a 24 meses. Os níveis de dose ou concentração obtidos são normalmente, menores do que para a toxidade crônica. O propósito destes testes é determinar as doses ou as concentrações em que: B1) Não se observam quaisquer efeitos ou o NENO - Nível de Efeito Não Observado, (No Observed Effects Level - NOEL); B2) Se observam os menores efeitos, como o NEMBO - Nível mais Baixo de Efeito Observado, (Lowest Observed Level - LOEL). ToxicologiaToxicologia Classificação de Toxidade por Via de Exposição Diversos são os índices de toxidade disponíveis na literatura técnica pertinente à toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicação relacionada à proteção da saúde humana ou de sistemas ecológicos específicos. Como já visto anteriormente, a toxidade também depende da via de exposição. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir os seres vivos. Tabela de Toxidade Relativa por Ingestão CLASSE DE TOXIDADE Provável Dose Letal Oral Super Tóxico < 5mg/kg Extremamente Tóxico 5,1-50 mg/kg Muito Tóxico 51-500 mg/kg Moderadamente Tóxico 0,51 - 5 g/kg Ligeiramente Tóxico 5,1 - 15 g/kg Praticamente Atóxico Maior do que 15 g/kg 12 ToxicologiaToxicologia 1. Alterações cardiovasculares e respiratórias; 2. Alterações do sistema nervoso; 3. Lesões orgânicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc; 4. Lesões carcinogênicas / tumorigênicas; 5. Lesões teratogênicas (malformações do feto); 6. Alterações genéticas aneuploidização - ganho ou perda de um cromossomo inteiro. clastogênese - aberrações cromossômicas com adições, falhas, re-arranjos de partes de cromossomos. mutagênese - alterações hereditárias produzidas na informação genética armazenada no DNA (ex. radiações ionizantes). Principais efeitos deletérios ToxicologiaToxicologia 7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista. teratogênese - provocada por agentes infecciosos ou drogas. aborto - precoce ou tardio 8. Alterações da capacidade reprodutora 9- Alguns exemplos: Vitamina A - Atraso mental; cérebro e coração. Talidomida - Coração e membros. Fenobarbital - Palato; coração; atraso mental. Álcool - Defeitos faciais; atraso mental. Cloranfenicol - Aplasia medular 13 ToxicologiaToxicologia Impactos mais preocupantes • Freqüência da Temporalidade: Contínuos e Permanentes • Extensão: Espaciais • Reversibilidade: Irreversível ou de difícil reversão • Magnitude: Grande • Acumulação: Exponencial • Sinergia: Presente • Distribuição dos Custos: Socializada Prevenção da Degradação do Meio Ambiente CONTROLE AMBIENTAL ToxicologiaToxicologia Para fazer qualquer afirmação significativa sobre os efeitos da poluição na saúde do homem, deve-se considerar as dosagens que os organismos estão recebendo: Dose = ∫ (Concentração do poluente) x d(tempo) Interesse atual na poluição e saúde é mais direcionado para o longo prazo, baixas concentrações de exposição (que levam a problemas crônicos). Curto prazo, altas concentrações de exposição (que levam a efeitos agudos) ocorrem somente em acidentes industriais ou episódios de poluição atmosférica emergenciais. Danos provocados pela poluição à saúde 14 ToxicologiaToxicologia Agente químico ToxodinâmicaToxodinâmica:: InteraInteraçção doão do agente quagente quíímicomico--receptor,receptor, no no óórgão brancorgão branco Exposição/ Ingresso no organismoToxocinética: Absorção Distribuição Biotranformação Eliminação Efeito Dose ToxicologiaToxicologia Estudo dos Agentes Tóxicos AR Vias de Transferências entre os meios ÁGUASOLO BIOTA SEDIMENTOS • Propriedades Físico Químicas – Importância: • Entendimento das rotas de destino e transporte das substâncias entre os diversos meios; • Inferência sobre os fenômenos toxicocinéticos e toxicodinâmicos nos organismos vivos. 15 ToxicologiaToxicologia • Polaridade e Hidrossolubilidade – Substâncias Polares – maior capacidade de distribuição no ciclo hodrólógicos – substâncias hidrófilas ou hidrossolúveis – Substâncias Apolares – maior solubilidade em meio lipídico – substância hidrofóbicas ou lipossolúveis • Transporte no Meio Aquoso – Os contaminantes presentes nas águas superficiais podem encontrar-se em solução ou em suspensão. • Transporte na Atmosfera – A translocação de poluentes presentes na atmosfera depende de seu estado físico e da movimentação das massas de ar. • Transporte no Solo – Os contaminantes que chegam à litosfera se movimentam por difusão por intermédio de fluidos ou da movimentação das águas. Estudo dos Agentes Tóxicos ToxicologiaToxicologia Solo Fonte de Contaminação Leito Rochoso Lençol Freático 16 ToxicologiaToxicologia AR - Fotólise - Reações com OH- - Outras reações Mecanismo de Destino e Transporte ÁGUA - Hidrólises - Fotólises - Oxiredução - Biodegradação SOLO - Fotólises - Hidrólises - Biodegradação - Oxiredução BIOTA - Bioacumulação - Metabolismo SEDIMENTOS - Hidrólises - Degradação microbiana - Oxiredução ToxicologiaToxicologia Sistemas de Transporte • Transporte no Meio Aquoso – Os contaminantes podem encontrar-se em solução ou suspensão. – O material em suspensão pode ser encontrado na forma de partículas ou de gotículas (como óleo) e os contaminantes podem estar dissolvidos ou adsorvidos a essas partículas sólidas. – Essas formas podem ser transportadas pela água por longas distâncias. – A distância percorrida pelos contaminantes depende da estabilidade e estado físico do contaminante e do fluxo do corpo d’água. Compostos mais estáveis e em solução tendem a percorrer distância maiores. – O destino das substâncias depende da suas propriedades fisico-químicas, especialmente lipossolubilidade, pressão de vapor e estabilidade química. Compostos menos estáveis são facilmente hidrossolúveis, representando menor risco, a não ser que o produto da hidrólise seja mais tóxico que o precursor. – A polaridade é importante na distribuição e na persistência dos contaminantes nesse meio. Substâncias hidrofílicas tendem a se dissolver no meio e a se distribuir ao longo da superfície da água. As lipofílicas associam-se ao material particulado, especialmente ao sedimento. – Nos sedimentos de rios, lagos e mares, os contaminantes orgânicos adsorvidos às partículas têm sua mobilidade e disponibilidade reduzidas. 17 ToxicologiaToxicologia Sistemas de Transporte • Transporte na Atmosfera – A translocação de poluentes presentes na atmosfera depende do estado físico e da movimentação das massas de ar. – O tempo de residência na atmosfera é determinado por escalas temporais e espaciais de dispersão do contaminante (Tabela abaixo). – Os gases solúveis e as partículas presentes na atmosfera podem ser incorporados às gotículas de chuva e podem atingir o solo ou as águas superficiais durante a precipitação. – Podem ainda atingir locais distantes do local de emissão do contaminante. – – > 3.000km > 1.000km 0 – 10 km 0 – 30km EstratosferaAnoGlobal –MêsHemisférico TroposferaMuitos DiasContinental –DiaMediano Camada intermediáriaMinutos Horas Local Transporte VerticalTempoTransporte Horizontal ToxicologiaToxicologia Sistemas de Transporte • Transporte no Solo – O solo apresenta porosidade variada e geralmente estes poros se encontram preenchidos por gases ou fluídos. – Os contaminantes que chegam a litosfera se movimentam por difusão por intermédio desses fluidos ou da movimentação da água pelos espaços entre as partículas de solo. – A velocidade de difusão dos contaminantes depende do peso molecular, da temperatura e do pH do solo, do gradiente de concentração do contaminante, bem como dos constituintes do solo (matéria orgânica, cátions e ânions), dentre outros fatores. – A substância lançada no meio ambiente sofre alterações durante seu transporte e distribuição entre suas várias fases. – A degradação é uma das propriedades intrínsecas à substância mais importante na determinação do dano potencial ao meio ambiente. – Substâncias não degradáveis persistirão no meio podendo, consequentemente, causar efeitos crônicos adversos à biota. 18 ToxicologiaToxicologia Fases da Intoxicação I. Fase de Exposição: Fase do contato das superfícies seja externa ou interna do organismo com o toxicante. II. Fase Toxicocinética: Inclui processos envolvidos desde a disponibilidade química até a concentração do toxicante nos órgãos-alvo (absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e eliminação). III. Fase de Toxicodinâmica: Compreende os mecanismos de interação entre o toxicante e os sítios de ação. IV. Fase Clínica: Há evidências de sinais e sintomas ou alterações detectáveis por provas diagnósticas que caracterizam os efeitos causados ao organismo. I Exposição Via de introdução Toxicante Disponibilidade química II Toxicocinética III Toxicodinâmica Processo de transporte: •Absorção •Distribuição •Eliminação •Biotransformção Toxicidade Biodisponibilidade Natureza da ação IV Clínica Intoxicação Sinais e Sintomas ToxicologiaToxicologia Comportamento Cinético do Agente Tóxico no Organismo Tóxico Via de introdução Absorção Distribuição (sangue) Tóxico livre Tóxico combinado Produto de biotransformação Biotransformação Acumulação Eliminação Combinado Livre Dinâmica Sítio de ação (receptores) Interação Efeitos 19 ToxicologiaToxicologia Ingestão Inalação Endovenosa Intraperitoneal Trato Gastrintestinal Pulmão Fígado Bilis Fezes Subcutânea Intramuscular Dérmica líquido Extracelular G o rd u raA Rins Pulmão Bexiga Urinaria Urina Alvéolo Ar Espirado Órgãos Secretores Secreções Órgãos Tecido Ossos Sangue e Linfa Vias de absorção, distribuição e eliminação de agentes tóxicos no organismo humano ToxicologiaToxicologia Absorção • Passagem através da membrana – transporte passivo • gradiente de concentração – transporte ativo • consumo de energia para a passagem • As membranas biológicas contem lipídios e são permeáveis para as moléculas lipossolúveis Distribuição • As substâncias químicas transportadas pelo sangue se distribuem nos órgãos e sistemas • Depende das características da substância química e das propriedades físicas – barreiras: placenta e cérebro 20 ToxicologiaToxicologia Transporte Através das Membranas • Para a passagem do tóxico do tóxico para o interior do corpo e o tóxico penetrar no tecido a presença do sangue é necessária e barreiras biológicas, representadas por membranas celulares, precisam ser vencidas; • Fatores relacionados a Substância – Hidrossolubilidade e Lipossolubilidade • A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com a molécula da água, quando em solução: Grupamento hidroxila (–OH); carboxila (–COOH); amino (–NH2) sulfidrila (–SH); carbonila (–C=O), etc. Grupamento com características polares. • A lipossolubilidade é conferida à moléculas por grupamento alquílicos; fenílicos, nafitílicos. Grupamento com característicasapolares. – Coeficiente de Partição Óleo-Agua • O coeficiente de partição é dado pela relação lipossubilidade/ hidrossolubilidade. Quanto maior, mais fácil o transporte da substância através da membrana. Para calcular basta determinar a fração uma substância que se dissolve em solvente orgânico, por aquela que o faz em água, quando: água na dissolvida fração óleo no dissolvida fraçãoóleo/água partição eCoeficient = ToxicologiaToxicologia Transporte Através das Membranas – Grau de Ionização • Muitos tóxicos são ácidos ou bases fracas e podem estar presente em soluções sob duas formas: ionizadas e não-ionizadas. • A porção não ionizada é, geralmente, lipossolúvel e pode se difundir prontamente através da membrana celular. • A fração ionizada é, muitas vezes, incapaz de penetrar a membrana lipóide por ser pouco lipossolúvel, ou incapaz de atravessar os poros da membrana (no caso de íons formados serem maiores que os poros). • O grau de ionização ou dissociação de um elétrico fraco depende do seu pKa (constante de dissociação ácida) e do pH do meio. Para um ácido fraco, a dissociação ocorre conforme a equação: ( )( )-COO-R COOH-Rlog pH pKa += ++↔− HCOO-R COOHR - Podendo ser expressa como: R-COOH = forma molecular (lipossolúvel) R-COO- = forma ionizada (hidrossolúvel) 21 ToxicologiaToxicologia Transporte Através das Membranas – Grau de Ionização (continuação...) • Ácido acetilsalicílico será facilitado no plano estomacal: – pKa Ácido acetilsalicílico = 3,4 – pH Suco gástrico = 1,4 – pH Plasma = 7,4 – No suco gástrico acontecerá: » 10pka – pH = (forma molecular/forma ionizada) » 103,4 – 1,4 = (forma molecular/forma ionizada) » 102= (forma molecular/forma ionizada) » Ou seja, uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia. Prevalecendo a forma molecular, lipossolúvel, capaz de atravessar a membrana. – No plasma acontecerá: » 103,4 – 7 = (forma molecular/forma ionizada) » 10-4= (forma molecular/forma ionizada) » A relação é de uma molécula na forma ionizada para cada 10mil que se dissocia. Prevalece a forma ionizada, não lipossolúvel, incapaz de atravessar a membrana celular. » A difusão no sentido sangue-conteúdo estomacal praticamente não ocorre, resultando na absorção do ácido. ToxicologiaToxicologia Transporte Através das Membranas – Tamanho e Carga da Partícula (Molécula, Íon) a ser Absorvida • Embora ainda não comprovado, admite-se a existência de poros na membrana celular. Eles permitem a passagem de partículas hidrossolúveis de até 8Å. • Aquelas com diâmetro superior não sofreriam tal filtração. • Certos cátions teriam sua passagem dificultada, uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razão das proteínas e do cálcio lá presentes. • Os ânions se filtrariam com maior facilidade. 22 ToxicologiaToxicologia Nas células do fígado, pele, pulmões, intestino e rins • Metanol � Retanaldeído� Ácido fórmico �(nervo óptico) • Paration � Oxiredução � Paraxon � (inibidor de Aceticolinesterase) • Naftaleno� Diidroxinaftaleno� (cataratas) Acumulação • Ossos: chumbo, estrôncio, fluoreto • Gordura: DDT, PCBs – emagrecimento Biotransformação ToxicologiaToxicologia Eliminação • Urina – Substâncias hidrolisáveis – Conjugação das substâncias desfavorece a eliminação • Biliar e fecal – Eliminação conjugada – Produtos conjugados não são absorvidos pelos intestinos – Pode haver reabsorção intestinal (substâncias hidrolíticas) � fígado � re-processado � ciclo enteroepático (substância orgânicas) • Salivar e sudorípara – Substâncias não ionizadas – Dermatites – Saliva – reabsorção pelo trato gastrintestinal. • Ar expirado – Depende: • Da intensidade da ventilação pulmonar • Pressão alveolar da substância • Leite – Solubilidade (lipossolubilidade) – Grau de ionização e concentração 23 ToxicologiaToxicologia Importância da Toxicodinâmica • Fornece uma base racional para interpretação descritiva dos dados toxicológicos; • Estima a probabilidade de um agente químico causar efeito nocivo; • Estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos tóxicos; • Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes químicos industriais com menor chance de causar danos • Auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos organismos-alvo. ToxicologiaToxicologia Relação entre Toxicocinética e Toxicodinâmica Toxicicinética Toxicodinâmica Dose do agente Químico administrada Agente químico no local de ação Resposta tóxica • Relaciona a dose externa com a quantidade enviada ao órgão-alvo • Biodisponibilidade • Depuração • Meia-vida • Acúmulo • Relaciona a dose interna com a resposta do órgão-alvo • Ativação • Destoxificação • Citoproteção • Homeostase 24 ToxicologiaToxicologia Toxicante Alcance do órgão-alvo Interação com a molécula-alvo Alteração do ambiente biológico Disfunção celular Injúria Dano Toxicidade ToxicologiaToxicologia Carcinógenos Genotóxico (Iniciação) Al te ra çã o o xid at iv a Q u eb ra da ca de ia do D N A D an o ao D N A Replicação do DNA Mutação Ativação de proteínas oncogênicas Inativação de proteínas supressoras de tumor Célula neoplástica Expansão clonal Tumor Carcinogênese • Ação do agente mutagênico – irreversível • Evento epigênco (alteração do padrão gênico decorrente de outros eventos que não a mutação) • Eliminação de células alteradas ou proliferação populacional • Interação radicais livres e epóxidos (C-C-O) com base nitrogenada do DNA. • Agente mutagênicos: alfatoxinas B1 e M1, composto N-Nitroso (Dimetil), Arsênico, hormônios estrógenos sintéticos, policloradobifenil (PCB), cloreto de vinila. 25 ToxicologiaToxicologia Relação entre quantidade (dose) de várias substâncias químicas e efeitos sobre o organismo Po si tiv o Ef ei to Ne ga tiv o Calcio Concentração Cobre Mercúrio ToxicologiaToxicologia Acidente químico Acidente químico ou emergência química é um acontecimento ou situação perigosa, envolvendo a liberação de uma substância química, que afeta a saúde humana e/ou o ambiente, a curto ou longo prazo. OECD. Health aspects of chemical accidents.1994 Incidente químico Incidente químico é uma liberação inesperada e incontrolada de uma substância química do seu container Um incidente químico para a saúde pública é aquele onde dois ou mais membros do público estão expostos (ou ameaçados de estar expostos) a uma substância química IPCS. Public health and chemical incidents. 1999 Acidentes químicos • Incluem: – incêndios – explosões – fugas ou liberações de substâncias tóxicas • Podem provocar – enfermidade – lesão – invalidez ou morte 26 ToxicologiaToxicologia Urbanização • Material orgânico (fezes e urina) de origem humana e animal; • Óxidos de nitrogênio, monóxido de carbono, resíduos não queimados e partículas pesadas incluindo chumbo resultantes da combustão em veículos terrestres e aéreos; • Dióxido de carbono, dióxido de enxofre e hidrocarbonos poli- aromáticos derivados de queima em incineradores; • Compostos químicos de uso doméstico como solventes, detergentes, inseticidas, plásticos, hormônios e cosméticos. Principais Tipos de Poluentes e Suas Fontes ToxicologiaToxicologia Industrialização • Efluentes industriais cuja natureza depende das atividades que os produzem; • Existem mais de 70.000 produtos químicos comumente usados sendo que cerca de 3.000 são responsáveis por quase 90% do peso total de compostos produzidos pela ;indústria. • Alguns exemplos incluem metais pesados, compostos organo-clorinados e solventes. PrincipaisTipos de Poluentes e Suas Fontes Agricultura • Pesticidas incluindo organo-fosforados; • Fertilizantes contendo nitratos e fosfatos. 27 ToxicologiaToxicologia Poluentes Orgânicos Persistentes O que são? Os poluentes orgânicos incluem inúmeras substâncias sintéticas pertencentes a vários grupos químicos. Aplicações: •Pneus e derivados de petróleo; •Plásticos; •Resinas de adesivos, impermeáveis e tintas; •Solventes (tintas e produtos de limpeza); •Elatôsmeros (borracha sintética); •Pesticidas; •Fármacos; •Perfumes e aromatizantes; •Corantes e pigmentos (tinta de carro, coloração de roupas). ToxicologiaToxicologia Aplicações dos POPs Subprodutos relacionados com dioxinasFuranos Subproduto da combustão, especialmente de plásticos, da manufatura de cloro e papel. Dioxinas Usado em condensadores, transformadores, em líquidos refrigeradores PoliCloroBifenois Inseticida acaricida, especialmente utilizado contra larvas e algodão. Toxafeno Inseticida e retardante de chamas em plástico, borrachas componentes e componentes elétricos Mirex Fungicida. Aparece também como subproduto da indústria química. Hexaclorobenzeno Utilizado como inseticida de contato contra insetos e formigas.Heptacloro Usado como inseticida no combate aos mosquitos transmissores de malária e a febre amarela e no combate aos piolhos do tifo. DDT Inseticida usado no controle de formigas e em várias culturas.Clordano Inseticida usado em frutas, solo e sementes.Diedrina Rodenticida e inseticida usado em algodão, arroz e milho.Endrina Produzido como pesticidas para controle de insetos de solo.Adrina AplicaçãoSubstância 28 ToxicologiaToxicologia Dispersão dos POPs Latitudes elevadas Deposição e evaporaçãoLatitudes médias Ciclos sazonais de Deposição e evaporação Tr an sp o rt e At m o sf ér ic o de lo n go al ca n ce Latitudes baixas Evaporação e deposição Transporte oceânico de longo alcance Mobilidade elevada Mobilidade moderada Mobilidade reduzida ToxicologiaToxicologia Os Doze Malditos • Químicos Industriais – Hexaclorobenzeno: Bioacumulação e desloca-se em grandes distâncias; Carcinogénico – Bifenilos Policlorados: Resistem a altas temperaturas; acumula-se nos pólos; Carcinogénico • Residuais – Dioxinas e Furanos: dificilmente excretáveis; bioacumula na cadeia; Carcinogênico; atraso de crescimento de crianças; defeitos congênitos. 29 ToxicologiaToxicologia Bacias Hidrográficas Definição física Área formada pela nascente de um ou mais cursos d´água, delimitada por divisores de água, levando a um curso principal que se estende até o mar* Definição sócio-econômica Local geográfico natural que observa a dependência de todos os componentes do crescimento e desenvolvimento da sociedade e define os múltiplos usos de gestão de recurso hídricos Limite no divisor de água – neste exemplo, os Andes Montante – parte alta Jusante – parte baixa Uma das várias nascentes ToxicologiaToxicologia Aporte de Material Material tóxico 30 ToxicologiaToxicologia Liberação Líquida Fonte Processo de contaminação Meio de contaminação Modo de exposição Hábitos populacionais Dose Em iss ão líq ui da Dispersão Sedimentação Concentração da água Ingestão Bioacumulação Irrigação Consumo Alimentos Concentração no sedimento Homem ToxicologiaToxicologia Poluição da águas 31 ToxicologiaToxicologia Depuração Ambiental • Hidrólise: alteração da estrutura química por reação direta da água; • Oxidação: a modificação química envolve transferência de elétrons de xenobiótico ara um aceptor de elétrons (oxidante); • Redução: a modificação química envolve transferência de elétrons de um agente para o xenobiótico a ser reduzido; • Degradação fotoquímica: transformação causada por interação com a luz solar, principalmente os raios ultravioleta. ToxicologiaToxicologia Modelo Conceitual de Contaminação Fonte de Contaminação Característica da natureza e extensão da contaminação Contaminação da atmosfera Contaminação do solo Contaminação dos Recursos hídricos Contaminação de alimentos Previsão do efeitos 32 ToxicologiaToxicologia Medidas Preventivas • Estação de Tratamento de Efluentes (ETE); • Estação de Tratamento de Esgoto Doméstico; • Maior rigor na legislação ambiental (se fazer cumprir); • Monitoramento do nível de poluição (fiscalização); • Desenvolvimento de moléculas menos poluentes; • Otimização e adequação do uso de pesticidas; ToxicologiaToxicologia Toxicologia de Alimentos • No contexto de toxicologia de alimentos, os alimentos são definidos como misturas complexas, constituídas de substâncias nutritivas e não nutritivas. – Substâncias tóxicas não nutritivas • Glicosídeos cianogênicos – constituído de uma porção açúcar e outra cianidrina (HCN) ao hidrolizar, confere toxicidade ao produto. Mais de 2000 espécies de vegetais • Glicosilatos – ao ser hidrolizados liberam um grupamento SCN,que interfere na absorção do iodo, propiciando o desenvolvimento do bócio. • Glicoalcalóides – encontrados em batatas, 45mg em 100g em tubérculo causa intoxicação. • Oxalatos – encontrados em várias espécies de vegetais (cenoura, feijão, alface, amendoim, beterraba, etc.). Altas ingestões causam irritabilidade no SNC. • Nitritos – acumulam em plantas ocasionando intoxicação. • Carcinogênicos – vegetais utilizados com chás podem propiciar um processo carcinogêncico. 33 ToxicologiaToxicologia Toxicologia de Alimentos • A ocorrência de substâncias tóxicas em alimentos decorrem da geração e/ou adicionamento durante o processamento, conservação e estocagem. • Substância adicionadas aos alimentos: – São utilizados como conservantes, estabilizantes, umectantes, corantes,etc. – As contaminações diretas decorrem quando da manipulação das matérias prima deste até a obtenção do produto final. – Formas indiretas: • Práticas utilizadas para a obtenção de matéria prima (praguicidas, quimioterepêuticos veterinários, etc). • Contaminação do alimento por componentes da embalagem durante o período de armazenagem. ToxicologiaToxicologia Toxicologia de Alimentos Toxicologia de alimentos Contaminação direta Contaminação indireta Incontrolável Produção de toxinas Por migcroorganismos Geração de compostos tóxicos nos alimentos Incorporação de metais tóxicos Dosagem excessiva de aditivos Promotores de crescimento Quimioterapêuticos veterinários Praguicidas Incorporação de compostos de embalagens 34 ToxicologiaToxicologia Toxicologia de Alimentos • Micotoxinas: – Aflatoxinas: • Produzidas pelos fungos Aspergilus flavus e A. parasiticus. São carcinogênicas e a intoxicação é chamada de aflatoxicose. Em animais a perda de apetite e perda de peso são aparentes e no ser humano os efeitos são graduais. Cavalo, macaco, pato são extremamente sensíveis. – Ocrotixinas: • Produzidas pelos fungos Aspergilus alutaceos e A. alliaceus dentre outros. Isto tanto em grãos de cereais como em leguminosas. Provocam o acúmulo de gordura no fígado e sérios danos renais. Maior importância na pecuária. – Tricotecenos: • Produzidas pelo Fusarium, podem causar vômito, hemorragias, necrose epidérmica, interferência no sistema imunológico e morte. Ocorre em grãos de milhos, trigo, cevada – Zearalenonas: • Produzidas pelo Fusarium roseum var. graminearum, Gibberella zeae, F. tricintum, F. moniliforme. Os principais produtos infectados são milho, sorgo, cevada, trigo , aveia e seus subprodutos. Age como hormônio feminino. ToxicologiaToxicologia Toxicologia de Alimentos • Incorporação de minerais tóxicos:– Através da contaminação ambiental. Arsênio,cádmio, mercúrio e chumbo. • Contaminação direta através de aditivos: – Através de aditivos que propicia benefícios ao alimento tais como: • Intensificar as propriedade organolépticas; • Modificar aspectos que favorece a comercialização; • Prevenir alterações indesejáveis; • Suprir necessidade nutricionais (vitaminas,minerais, enzimas) • Reduzir custos de processamentos – Classificados como Reconhecidamente Seguros ou Não- Reconhecidamente Seguros este último é limitado por ingestão diária máxima, ingestão semanal máxima. • Contaminação indireta: – Promotores de crescimento: substância aplicadas à animais visando acelerar o crescimento. – Quimioterapéuticos veterinários: antibióticos que combatem enfermidade animal – Praguicidas: utilizados no cultivo de vegetais evitando pragas e doenças. • Incorporação de compostos das embalagens: – Característica físico-química do alimento: pH, oleosidade, estocagem; – Algumas substâncias plástica são carcinogênicas: PVC. 35 ToxicologiaToxicologia Toxicologia dos Praguicidas • O Problema – Maiores problemas de intoxicação que se conhece estão atribuídos aos praguicidas • Principais Efeitos Deletérios – Neurotoxidade retardada – Lesões no Sistema Nervoso Central – SNC – Redução de fertilidade – Reações alérgicas – Formação de catarata – Evidências de mutagenicidade – Lesões no fígado – Efeitos teratogênicos – Carcinogênicos ToxicologiaToxicologia Toxicologia dos Praguicidas • Principais sintomas de intoxicação – Tonteira; – Dor de estômago; – Urticária; – Cansaço; – Pressão alta; – Problemas de fígado; etc. – Dores de cabeça; – Falta de apetite; – Falta de força; – Nervosismo; – Depressão; – Loucura; – Impotência sexual; – Dificuldade para dormir; 36 ToxicologiaToxicologia • Efeitos toxicológicos: – DDT: • Persistência no meio ambiente, bioconcentração e biomagnificação na cadeia alimentar • Afeta a permeabilidade da membrana neural, reduzindo o transporte de K+ • Altera a porosidade dos canais de passagem de sódio, interferindo no transporte de sódio para fora do axônio do nervo durante a repolarização • Inibe as enzimas Na+, K+, Ca++ ATPase • Inibe a habilidade do calmodulim para o transporte de ions cálcio (liberacão intraneural dos neurotransmissores). Toxicologia dos Praguicidas ToxicologiaToxicologia • Efeitos toxicológicos: – Fosforados: • Inibe a síntese da acetilcolinesterase (AChE) – Carbamatos: • Age inibindo a acetilcolinesterase (AChE • Decréscimo das atividade hepáticas • Decréscimo na síntese cerebral de fosfolipídeos • Alteração no níveis de serotonina sanguínea • Decréscimo na atividade da tireóide – Piretróides: • Promovem o aumento do cálcio livre na terminação nervosa através da inibição da Ca+² ATPase e da calmudolina (ligacão intracelulares do cálcio) • Despolarização continua da membrana nervosa pelo o influixo continuo do Na+. Toxicologia dos Praguicidas 37 ToxicologiaToxicologia • Efeitos toxicológicos: – Nicotina: • Age no sistema nervoso central. • Age no trato digestivo provocando debilidade. – Fungicidas: • Debilidade imunológica. • Ação inibitória da acetilcolinesterase (AChE) Toxicologia de Praguicidas ToxicologiaToxicologia Toxicologia dos Praguicidas Praguicida Agricultura/Pecuária Poluição ambiental Bacias hidrográficasSolo e subsolo Alimentos Homem Animais/Plantas 38 ToxicologiaToxicologia Herbicidas clorofenóxisHiperglicemia ou diabetes transitória Acaricida clordimeformeCistite hemorrágica Nematicida diclorobromopropanoEsterilidade masculina por oligospermia Fungicidas tridemorfo (Calixim)Atrofia testicular Inseticidas organofosforados Desfolhantes (DEF e merfós ou Folex) Ação neurotóxica retardada Inseticidas organofosforados Herbicidas clorofenóxis (2,4-D e 2,4,5-T) Neurite periférica Inseticidas organoclorados Fungicidas fenil-mercúricos Fungicidas metoxil-etil-mercúricos Lesões renais Inseticidas organocloradosLesões hepáticas TIPO DE AGROTÓXICO UTILIZADOAÇÕES OU LESÕES CAUSADAS PELOS AGROTÓXICOS AO HOMEM Toxicologia dos Praguicidas ToxicologiaToxicologia TIPO DE AGROTÓXICO UTILIZADOAÇÕES OU LESÕES CAUSADAS PELOS AGROTÓXICOS AO HOMEM Diversos inseticidas, acaricidas, fungicidas, herbicidas e reguladores de crescimento Carcinogênese Herbicida dinitro-orto-cresol Herbicida trifluralina Inseticida organoclorado Inseticida organofosforado Mutagênese Fungicidas mercuriais Dioxina presente no herbicida 2,4,5-T Teratogênese Inseticidas piretróidesReações de hipersensibilidade (urticárias, alergia, asma) Fungicidas trifenil-estânicosDiminuição das defesas orgânicas pela diminuição dos linfócitos imunologicamente competentes (produtores de anticorpos) Herbicida paraquat (Gramoxone)Pneumonite e fibrose pulmonar Herbicidas dinitrofenóis e pentaclorofenolHipertemia Toxicologia dos Praguicidas 39 ToxicologiaToxicologia Toxicologia dos Praguicidas • Controle de risco Na fonte � Na trajetória � no alvo • Medidas de controle – Maior fiscalização – Racionalização do uso de agrotóxicos – Utilização de EPI – Recolhimento de embalagens vazias ToxicologiaToxicologia Intoxicação • Conceitos – Intoxicação é o conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilíbrio orgânico promovido pela ação de uma substância tóxica. – É portanto um estado patológico do organismo diante da presença de dada concentração de agente tóxico. – Desta forma a defesa ou a barreira homeostática do organismo foi rompida, com evidência de nocividade e prejuízo para a fisioeconomia corporal. • Classificações – A intoxicação pode ser classificada através de diverso critérios, decorrentes de suas características. Assim ela pode variar quanto a rapidez da absorção da sustância, a rapidez de aparecimento de sinais e sintomas e severidade dos sintomas. – Uma classificação arbitrária, porem útil na prática, é feita em relação à duração da exposição agente tóxico para o aparecimento da sintomatologia. Assim a intoxicação pode ser: • A curto prazo – intoxicação aguda , quando a exposição é de curta duração e absorção do agente é rápida. • Médio prazo (intoxicação subaguda) – caso em que as exposições são freqüentes ou repetidas num período de vários dias ou semanas, antes do sintoma aparecer. • Longo prazo (intoxicação crônica) – exposição repetida durante um longo período de tempo precisam para se dar a intoxicação. 40 ToxicologiaToxicologia Intoxicação • Sinais Clínicos (Intoxicação Crônica) • Manifestam de duas formas: – I. pela acumulação do tóxico no organismo (a quantidade eliminada é inferior à quantidade absorvida). A concentração do tóxico no organismo aumenta progressivamente até a obtenção de níveis suficientes para gerar manifestações. – As vezes agentes tóxicos se acumulam , ma sua ação não se expressa até que ele seja mobilizado nos tecidos em que está depositado. – Na exposição prolongada ao DDT, este agente se acumula no tecido adiposo em quantidades crescentes onde, aparentemente, não provocam nenhuma alteração metabólica. – Com a perda de peso, o indivíduo mobiliza suas gorduras do tecido adiposo e libera, dessa forma, quantidade significativa de DDT na circulação, podendo exercer efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso central. Intoxicação a longo prazo pela acumulação do agente tóxico no organismo. a) inicio das alterações bioquímicas ou fisiológicas; b) limiar de concentração em que o primeiro efeito tóxico se manifesta; c) sintomas clínicos aparecem; e d) morte do organismo. ToxicologiaToxicologia Intoxicação • Sinais Clínicos (Intoxicação Crônica) – II. Pela adição dos efeitos causados por exposições repetidas, sem que o tóxico se acumuleno organismo. – Esse é o caso da intoxicação a longo prazo pelo dissulfeto de carbono (CS2) – Intoxicação a longo prazo pela soma dos efeitos provocados pelo agente tóxico. a) inicio das alterações bioquímicas ou fisiológicas que se acumulam após cada exposição; b) surgimento dos sintomas clínicos; c) morte do organismo. – Deve-se fazer distinção entre exposição a curto (aguda) ou a longo prazo (crônico) e aos efeitos agudos e crônicos. – Assim uma única dose de triortocresilfosfato (TOCP), produz no homem, lesão nervosa permanente, portanto uma exposição a curto prazo (aguda), conduziu a um efeito crônico. – Em certos casos, após uma exposição a curto ou médio prazo (aguda ou subaguda), a lesão só aparecerá depois de um período de latência. – A aplicação de dimetilnitrosamina ( um solvente) em ratos, sobrevem uma necrose hepática, entretanto a capacidade de regeneração do órgão permite rápida cura, porém quando mantido vivos, contata-se o desenvolvimento de tumores renais a posteriori. 41 ToxicologiaToxicologia Intoxicação • Classificações – Quanto à intensidade dos efeitos observados, a intoxicação poderá ser: letal, grave, moderada ou leve. – Da mesma forma que para outras patologias, a intoxicação, como doneça, poderá ser percebida nas fases subclínicas e clínicas • Subclínicas – sua detecção pode se dar por meio de análises laboratoriais específicas, pelo uso de parâmetros toxicológicos propriamente ditos, bioquímicos, hematológicos, etc. • Clínica – o diagnóstico clínico se da por meio da anamnese e da retaguarda confirmatória dos exames laboratoriais. • Espectro do Efeito Tóxico – O conceito de toxicologia engloba o conhecimento de todos os efeitos de todos os agentes sobre todos os sistemas biológicos, o que lhe confere amplidão irrestrita, uma vez que todas as substâncias químicas são capazes de, sob determinadas condições de exposição, produzir efeito tóxico em determinado sistema biológico. • Classificação dos Efeitos Tóxicos – Efeito Local – é aquele que ocorre no local do primeiro contato entre o organismo e o agente tóxico. Substância corrosivas e agentes irritantes. – Efeito Sistêmico – mais comum de ocorrer, requer absorção e distribuição do agente desde o ponto de entrada ate um local distante (órgão-alvo), onde os efeitos deletérios são produzidos. ToxicologiaToxicologia Intoxicação • Classificação dos Efeitos Tóxicos (continuação...) – Efeito imediato – é aquele que aparece ou se desenvolve logo após a exposição, única ou repetida. – Efeito Retardado – é aquele que aparece após um lapso de tempo. Os efeitos carcinogênicos, só irão surgir após um longo espaço de tempo, 10 a 20 anos, depois de cessada a exposição – Efeito Reversível – é aquele que ocorre em tecidos e desaparece após cessada a exposição. – Efeito Irreversível – estes efeito persistirão mesmo após o término da exposição. Exemplos são os carcinomas, mutações, cirrose hepática e danos neurais. – Efeitos Morfológicos – referem-se às mudanças macro e microscópicas na morfologia do tecido. Exemplo necroses e as neoplasia. São irreversíveis. – Efeitos Funcionais – usualmente representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo – os morfológicos não. E as mudanças funcionais são geralmente detectadas antes ou em exposições a doses baixas, quando comparadas com as morfológicas. – Efeitos Bioquímicos – quando se trata de “alterações ou efeitos bioquímicos” comumente isso de dirige a efeitos sem aparentes modificações morfológicas. Como a inibição da acetilcolinesterase. 42 ToxicologiaToxicologia Intoxicação • Classificação dos Efeitos Tóxicos (continuação...) – Efeitos Somáticos – é aquele que afeta uma ou mais funções da vida vegetativa. – Efeitos Germinais – diz respeito às perturbações das funções reprodutivas, integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. – Reações Alérgicas – também conhecidas com hipersensibilidade ou sensibilização a determinado toxicante resultam da sensibilização prévia a ele ou a outro toxicante que seja quimicamente similar. A ação do toxicante com uma proteína endógena, origina um antígeno, o que leva à formação de anticorpos. Uma exposição subseqüente ao agente resultará na interação antígeno-anticorpo, o que provoca manifestação tipicamente alérgica, diferente do efeito usual, porque requer exposição prévia. – Reações Idiossincráticas* – é aquela determinada geneticamente e se caracteriza por reatividade anormal ao agente químico. A falência muscular prolongada e a apnéia de certos pacientes apresentam após doses-padrão de succinilcolina, em razão da deficiência de colinesterase sérica, responsável pela degradação da succinilcolina que ocorre, via de regra, rapidamente. *Disposição do temperamento do indivíduo, que o faz reagir de maneira muito pessoal à ação dos agentes externos ToxicologiaToxicologia Avaliação da Toxicidade Reunir informações quali-quantitativas sobre a toxicidade das substâncias avaliadas1ª Etapa Identificar os período de exposição nos quais os índices de toxicidade são necessários2ª Etapa Determinar os índices de toxicidade para efeitos não carcinogênicos3ª Etapa Determinar os indicadores de toxicidade para efeitos não carcinogênicos4ª Etapa Resumir toda informação sobre a toxicidade da substância5ª Etapa 43 ToxicologiaToxicologia Avaliação da Toxicidade Avaliação da toxicidade Coleta de dados Avaliação ou análise dos dados Avaliação da Exposição Caracterização do risco Para: •Selecionar a remediação •Delinear a remediação •Remediar ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Vigilância Biológica – A determinação das concentrações ambientais – ambiente em geral e do trabalho, solo e água – é essencial para o conhecimento dos níveis de contaminação e avaliação de risco. – Entretanto não permite, estimar com confiabilidade a quantidade total absorvida pelo homem ou biota, ou seja a dose interna das substâncias. – O termo dose interna pode representar a quantidade inicialmente absorvida (exposição recente) ou o produto da sua biotransformação; a quantidade armazenada em um ou mais compartimentos do organismo; ou a quantidade ligada a algum sitio de ação (dose efetiva). – Entende-se por biomarcador ou indicador biológico o próprio xenobiótico ou toxina, seus produtos de biotransformação ou alguma alteração bioquímica ou fisiológica precoce. 44 ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Biomarcadores de Exposição ou Dose Interna – O próprio xenobiótico, seu produto de biotransformação ou o produto da interação entre o toxicante e uma molécula ou célula-alvo são determinados em qualquer compartimento do organismo. – o parâmetro escolhido como biomarcador de exposição correlaciona-se à concentração do toxicante no meio ambiente ou na atmosfera do ambiente de trabalho. – Um bom biomarcador de exposição deveria primeiramente, predizer os efeitos adversos, em vez de níveis de exposição. – Vários biomarcadores de exposição estão disponíveis, mas apresentam resultados diferenciados. • Marcadores de meia-vida curta – a dose interna representa a quantidade nédia absorvida durante ou uma pouco antes da amostra (amostra de sangue). • Marcadores de meia-vida intermediária – a dose interna estima a exposição ocorrida durantes o(s) dia(s) precedente(s) à amostragem (amostra de solventes na urina). • Marcadores de meia-vida longa – a dose interna integra um período de meses de exposição (exame de DNA). ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Biomarcadores de Exposição ou Dose Interna (continuação...) – Para substâncias que se acumulam no organismo, a dose interna refere-se à quantidade armazenada no organismo por anos (p. ex., chumbo). – Algumas vezes, os biomarcadores de dose interna refletem a dosereal ou efetiva, isto é, a interação dos produtos intermediários reativos como o sítio-alvo. – O fator crítico na escolha de um biomarcador de dose interna relevante é o conhecimento das bases mecanísticas do endpoint a ser avaliado e da evolução dos eventos dessa cadeia, que correlaciona a exposição aos efeitos adversos relevantes. • Biomarcadores de Efeito – Estende-se por este tipo de biomarcador qualquer alteração bioquímica, fisiológica ou comportamental mensurável, a qual, dependendo de sua magnitude, pode ser associada à disfunção ou comprometimento da saúde. – Tais alterações devem ser precoces, ou seja, devem identificar modificações recentes e reversíveis, capazes de predizer a fatura resposta do organismo ao toxicante em questão. – Estão relacionadas ao mecanismo de ação tóxica da substância. 45 ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Biomarcadores de Efeito (continuação...) – As três principais estratégias utilizadas no desenvolvimento de biomarcadores de efeito são: • Epidemiológica : – Tem sido utilizado para identificar biomarcadores associados à resposta tardia (efeito/doença) – Tal estratégia é possível quando o resultado (resposta/efeito) é relativamente freqüente e multifuncional na natureza e a determinação do biomarcador é simples e de baixo custo. Colesterolemia nas doenças cardiovasculares. • Clínica: – A maioria bioindicadores de efeito tem sido identificada com base nos processos patofisiológicos, a partir das condições clínicas, extrapolando as alterações que procedem a doença. Ex. biomarcadores nefrotocicidade. • Experimental: – Utiliza estudos in vitro em animais de experimentação para identificar o mecanismo de ação tóxica das substâncias. – Estudos comparativos devem ser realizados para verificar se as alterações no marcador de interesse ocorrem tanto no tecido alvo como no periférico. – Avaliações epidemiológicas devem ser procedidas para avaliar a sensibilidade do biomarcador em potencial. ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Biomarcadores de Suscetibilidade – Qualquer condição, adquirida ou congênita, pode ser utilizada para predizer a resposta do organismo ao xenobiótico, uma vez que a variabilidade dessa resposta é considerável. – Vários fatores – idade, dieta, estado de saúde, uso de medicamentos, exposição concomitante a outros toxicantes e diferenças e diferenças genéticas – podem influenciar a suscetibilidade individual. – Essas diferenças podem determinar doses efetivas bastantes diversas e ainda, mesmo quando as doses no sítio de ação são semelhantes, a resposta pode ser marcadamente diferente em função das variáveis genéticas. – Refletem os fatores adquiridos e genéticos que influenciam a resposta, identificando na população os indivíduos que apresentam maior risco em determinada exposição. 46 ToxicologiaToxicologia Biomarcadores Neoplasia em diferentes partes do organismo Consumo de álcool Indução de enzimas do citocromo P-450 (adquirido) Diminuição da função pulmonar, pele Substâncias químicas poeiras Ag.-Ac. Espeçificos (adquirido) Enfisema pulmonarTabaco, irritantes Deficiência de α 1-antitripsina Irritação do trato respiratório Irritantes, como tolueno diisotiocianato Deficiência de IgA Câncer de fígado e de bexiga Aflatoxina, animais aromáticas Polimorfismo acetiladores (acetiladores lentos) Câncer pulmonarTabaco Polimorfismo da hidroxilase responsável pela biotransformação de hidrocarbonetos arilílicos (C6H5) (fenótipo hidroxilação da debrisoquina - droga neurobloqueadora) (patologia) RepostaExposição (toxicante envolvido)Biomarcadores de suscetibilidade ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Estudos Tóxicos-Epidemiológicos – O uso de biomarcadores nos processos de avaliação de risco permite que importantes questões ambientais sejam respondidas quando outros instrumentos de produção de informação, como questionários e determinação das concentrações ambientais, se mostraram insatisfatórios. – Os biomarcadores devem, portanto, ser relevantes e válidos. • A relevância refere-se à capacidade de o biomarcador oferecer informação sobre o risco decorrente da exposição de interesse. • O termo validade inclui os aspectos laboratoriais e epidemiológicos. – Fatores que afetam a validade dos biomarcadores: • Tempo e número de amostra necessárias para garantir uma precisão aceitável. • Avaliação de quão agressivo é o procedimento de coleta na amostragem. • Tempo de armazenamento, controle e redução da contamina;cão das amostras • Simplicidade e rapidez, exatidão, precisão e limite de detecção da metodologia analítica empregada. • Especificidade do componente a ser detectado e validação da metodologia. 47 ToxicologiaToxicologia Biomarcadores Lógica do uso de biomarcadores na avaliação de risco Exposição Dose Efetiva Resposta Toxicocinética Marcadores de dose interna e suscetibilidade Marcadores de efeito e de suscetibilidade Método potencialmente melhor de se estimar risco ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Erros na validação de biomarcadores 1. O método analítico utilizado para medir a exposição de interesse. O método pode não possibilitar inferência sobre todas as fontes de exposição biológica ou medir outras exposições além da de interesse e, ainda, ser afetado por outras variáveis, como patologias concorrentes; 2. Às falhas no protocolo de coleta de dados, dados não especificados clara e corretamente, como horário e método de coleta da amostra, manipulação da amostra, condições de armazenamento e não aferição periódicas dos equipamentos utilizados no estudo; 3. À variação na execução do protocolo. Diferentes métodos de coleta, manipulação ou preparação, tempo de armazenamento da mostra, validação inexistente ou inadequada do método analítico empregado. 48 ToxicologiaToxicologia Biomarcadores • Seleção e validação de um biomarcador 1. Identificação e definição do endpoint de interesse; 2. Levantamento dos dados básicos para documentar a relação entre a exposição química, possível biomarcador e o endpoint; incluindo dados in vitro e estudos em mamíferos e humanos; 3. Escolha do biomarcador específico para os resultados de interesse, com considerações do biomarcador para especificidade do marcador em relação à exposição, e o significado em relação aos resultados para saúde ou mudanças patológicas; 4. Considerações de espécimes potencialmente disponíveis para análise, com ênfase na proteção da integridade da espécie entre a coleta e a análise e a preferência por técnicas não-agressivas; 5. Revisão dos procedimentos analíticos disponíveis para quantificação do biomarcador e suas limitações em relação ao limite de detecção, sensibilidade, precisão e exatidão; 6. Estabelecimento de protocolo analítico com previsão para controle e garantia de qualidade; 7. Avaliação de intra e inter-variação individual de populações não expostas; 8. Análise de banco de dados para estabelecer a relação dose-resposta e dose- efeita e suas variações com ênfase nos indivíduos suscetíveis; 9. Cálculo ou predição do risco à saúde humana da população em geral ou subgrupo; 10. Revisão das considerações éticas e sociais. ToxicologiaToxicologia Biomarcadores Seleção e validação de um biomarcador Muitos testes diferentes estão disponíveisMetaisRespostas imunossupressora Mais fácil de medir do que a análise química Hidrocarboneto Policíclico AromáticoIndução de monooxigenase Fácil e mais confiável do que a análise química Organofosforados e carbamatosInibição da AChE A falta de consistência da casca do ovoDDT, DDE, DicofolFragilidade da casca do ovo Mais difícil medir do que os níveis de cádmioCádmioIndução de metalotionina Confiável suficientementepara substituir a análise químicaChumboInibidor do ALAD ComentáriosPoluenteBiomarcador
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