02 GLICONEOGENESE

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GLICONEOGÊNESE
	Alguns tecidos como o encéfalo, os eritrócitos, a medula renal, o cristalino e a córnea, os testículos e o músculo em exercício, requerem um suprimento contínuo de glicose como combustível metabólico. O glicogênio hepático pode satisfazer essas necessidades por apenas 10 a 18 horas na ausência de ingestão de carboidratos. Durante um jejum prolongado os depósitos de glicogênio hepático são depletados. E a glicose é formada a partir de precursores como o lactato, o piruvato, o glicerol e os α-cetoácidos (catabolismo de aminoácidos ). Durante um jejum de uma noite, cerca de 90% da gliconeogênese ocorre no fígado, com os rins fornecendo 10% das moléculas de glicose recém-sintetizadas. Durante o jejum prolongado, no entanto, os rins contribuem com aproximadamente 40% da produção total de glicose. 
 
I - SUBSTRATOS PARA A GLICONEOGÊNESE
	São moléculas que podem ser usadas na produção líquida de glicose. Incluem todos os intermediários da glicólise e do ciclo do ácido cítrico, glicerol, lactato e α-cetoácidos, são os mais importantes precursores gliconeogênicos.
A - Glicerol
 
	O glicerol é liberado durante a hidrólise de triacilgliceróis, no tecido adiposo, e é levado ao fígado pelo sangue. O glicerol é fosforilado pela glicerol-cinase, resultando em glicerol-fosfato, que é oxidado pela glicerol-fosfato-desidrogenase, produzindo diidroxiacetona-fosfato, um intermediário da glicólise. (os adipócitos não podem fosforilar o glicerol, pois não apresentam a glicerol-cinase). 
B - Lactato
	O lactato é liberado no sangue pelo músculo esquelético em exercício e pelas células que não possuem mitocondrias, como os eritrócitos. Esse lactato é captado pelo fígado e reconvertido em glicose, que é liberada de volta para a circulação. 
C - Aminoácidos
 
	Os aminoácidos obtidos pela hidrólise de proteínas teciduais são fontes de glicose no jejum.
II - REAÇÕES EXCLUSIVAS DA GLICONEOGÊNESE
	Sete reações glicolíticas são reversíveis e são utilizadas na síntese de glicose a partir de lactato ou piruvato. Três das reações glicolíticas, no entanto, são irreversíveis e devem ser contornadas pela utilização de quatro reações alternativas, que favorecem energeticamente a sintese de glicose. 
A – Carboxilação do piruvato
	A conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP), na glicólise, é irreversível, catalisada pela piruvato-cinase. Na gliconeogênase, o piruvato é primeiramente carboxilado pela piruvato-carboxilase, produzindo oxalacetato (OAA), que é então convertido em PEP pela ação da PEP-carboxicinase. A piruvato-carboxilase contém biotina (coenzima). Essa reação ocorre na mitocôndria de células hepáticas e renais e tem dois propósitos: fornecer um substrato importante para a gliconeogênese e fornecer OAA, que pode repor os intermediários do ciclo do ácido cítrico. 
B - Desfosforilaçao da glicose-6-fosfato
	A hidrólise da glicose-6-fosfato pela glicose-6-fosfatase ocorre no fígado e no rim, que são os únicos órgãos que liberam glicose livre a partir da glicose-6-fosfato. Esse processo requer duas enzimas: A glicose-6-fosfato-translocase, que transporta a glicose-6-fosfato através da membrana do retículo endoplasmático (RE), e uma segunda enzima do RE, a glicose-6-fosfatase (encontrada apenas em células gliconeogênicas), que remove o fosfato, produzindo glicose livre. Transportadores específicos são responsáveis pela liberação de glicose livre e de fosfato de volta do citosol e, nos hepatócitos, para o sangue. O músculo não possui a glicose-6-fosfatase e, portanto, não pode fornecer glicose para o sangue a partir da gliconeogênese. Além disso, a glicose-6-fosfato obtida a partir do glicogênio muscular não pode ser desfosforilada para produzir glicose livre. 
 
 
III - REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
	A regulação momento a momento da gliconeogênese é determinada principalmente pelos níveis circulantes de glucagon e pela disponibilidade de substratos gliconeogênicos. 
A – Glucagon
	Estimula a gliconeogênese por meio de três mecanismos. 
1. 	Alterações em efetores alostéricos ( o glucagon diminui os níveis de frutose-2,6-bifostato, resultando na ativação da frutose-1,6-bifosfatase e na inibição da fosfofrutocinase. 
2. 	Modificação da atividade enzimática por ligação covalente ( o glucagon estimula a conversão da piruvato-cinase em sua forma inativa, diminuindo a conversão do PEP em piruvato, tendo o efeito de redirecionar o PEP para a síntese de glicose. 
3.	Indução da síntese de enzimas ( o glucagon aumenta a transcrição do Gene da PEP-carboxicinase, aumentando assim a disponibilidade da atividade enzimática no momento em que os níveis de seu substrato aumentam, com jejum. (A insulina causa uma diminuição na transcrição do RNAm para essa enzima). 
B – Disponibilidade de substrato
	A disponibilidade de precursores gliconeogênicos, especialmente de aminoácidos gliconeogênicos, influencia significativamente a velocidade da síntese hepática de glicose. Níveis diminuídos de insulina favorecem a mobilização de aminoácidos a partir das proteínas musculares e fornecem esqueletos carbonados para a gliconeogênese. 
C - Ativação alostérica pela acetil-COA
 
	Durante o jejum ocorre ativação da piruvato-carboxilase hepática pela acetil-CoA. Como resultado da lipólise excessiva no tecido adiposo, o fígado é inundado com ácidos graxos. A velocidade de formação de acetil-CoA pela β-oxidação desses ácidos graxos excede a capacidade do fígado de oxidá-la a CO2 e H2O. Como resultado, a acetil-CoA se acumula, levando à ativação da piruvato- carboxilase. A acetil-CoA inibe a piruvato-desidrogenase. Desse modo, esse único composto pode redirecionar o piruvato no sentido da gliconeogênese, removendo-o da oxidação no ciclo do ácido cítrico. 
D - Inibição alostérica pelo AMP
	A frutose-1,6-bifosfatase é inibida por AMP – um composto que ativa a fosfofrutocinase. 
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