Resumo Farmaco 2 prova.docx

Prévia do material em texto

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Via aferente: recebe informação. Periferia → SNC. Sensitiva.
Via eferente: executa a informação. SNC → órgãos periféricos efetores. Motora.
SN Periférico Somático: voluntário; pode ser controlado.
SN Periférico Autônomo: involuntário; impossível controlar. Geralmente envolvido com o funcionamento visceral (musculatura lisa). 
SNPA SIMPÁTICO: luta e fuga.
Dilatação da pupila (midríase);
Aumento da força de contração do coração e da frequência cardíaca (bombear mais sangue para o corpo, com o objetivo de fornecer mais glicose e oxigênio para as células);
Aumento da pressão arterial;
Aumento da frequência respiratória (aumento da captação de oxigênio);
Glicogenólise e gliconeogênese no fígado (aumentar a concentração de glicose no sangue → metabolismo celular);
Aumento da vasodilatação (mais sangue chegando nos órgãos);
Inibição da salivação;
Inibição da atividade estomacal e pancreática (inibição da digestão);
Estimulação da produção de adrenalina e noradrenalina;
Relaxamento da bexiga;
Promove a ejaculação.
SNPA PARASSIMPÁTICO: estado de digestão e repouso.
Contração da pupila (miose);
Diminuição da força de contração do coração e da frequência cardíaca;
Aumento da motilidade do trato gastrointestinal (favorecer a boa digestão);
Estimulação da salivação (favorecer a boa digestão);
Diminuição da frequência respiratória;
Estimulação da vesícula biliar (digestão);
Contração da bexiga;
Promove a ereção;
Praticamente não inerva vasos sanguíneos (ex.: a diminuição da pressão arterial não acontece por uma ação direta nos vasos, e sim, por outros mecanismos);
O objetivo do parassimpático é direcionar o sangue do corpo para o abdômen durante a refeição, para melhorar a digestão e absorção de nutrientes.
OBSERVAÇÃO: os sistemas simpático e parassimpático apresentam muitas funções em que um é antagônico ao outro, porém, isso não é regra. Algumas vezes os dois sistemas agem juntos para a realização de uma função, como por exemplo, a ereção e ejaculação.
Neurônio (corpo celular na medula) → o axônio se projeta → a terminação nervosa termina no gânglio.
Nervo: conjunto de axônios.
Fibras nervosas:
Simpático: Fibras pré-ganglionares curtas.
 Fibras pós-ganglionares longas.
Parassimpático: Fibras pré-ganglionares longas.
 Fibras pós-ganglionares curtas.
Neurotransmissores:
Neurotransmissor envolvido na transmissão de gânglio pra gânglio: acetilcolina (ACh). Receptores nicotínicos. 
Neurotransmissor envolvido na transmissão de gânglio pra órgão efetor:
SIMPÁTICO: adrenalina (adr), noradrenalina (NA) → transmissão adrenérgica ou noradrenérgica. Receptores α e β.
PARASSIMPÁTICO: acetilcolina (ACh) → transmissão colinérgica. Receptores muscarínicos.
Receptores muscarínicos: receptores do tipo metabotrópico (acoplados à proteína G).
Receptores nicotínicos: receptores do tipo ionotrópico (canal iônico).
 Exceção à regra do simpático: tem-se inervação colinérgica nas glândulas sudoríparas (nos demais órgãos inervados pelo simpático → transmissão noradrenérgica).
Glândula adrenal recebe uma fibra pré-ganglionar (transmissão colinérgica) → a medula adrenal consiste em fibras pós-ganglionares modificadas, por isso que recebe uma fibra pré-ganglionar.
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA:
Locais das sinapses colinérgicas:
Nervos parassimpáticos pós-ganglionares + glândulas sudoríparas do simpático;
Gânglios simpáticos e parassimpáticos;
Medula suprarrenal;
Placas motoras terminais (junção entre o nervo motor e o músculo estriado esquelético);
Sinapses no SNC.
Colina: precursor da acetilcolina. É presente na corrente sanguínea. Não é um lipídeo (não consegue passar pela membrana). Precisa de uma proteína transportadora para transportá-la para o interior da célula nervosa.
Colina acetiltransferase: enzima → pega a molécula de acetil coenzima A (presente na membrana interna da mitocôndria) e junta com a molécula de colina, formando a acetil colina.
Acetil Coenzima A + Colina → Acetilcolina + Coenzima A + H₂O
 ∟ Colina Acetiltransferase
Colina provém de 3 fontes:
Produzida pela quebra de ACh pela acetilcolinesterase na fenda sináptica → volta para a terminação axônica para sintetizar mais ACh.
Reservas plasmáticas de colina → lipídio fosfatidilcolina → metabolizado em colina livre. Essa forma (lipídica) é essencial para ajudar a colina a atravessar a barreira hematoencefálica e chegar ao cérebro.
Armazenamento em fosfolipídeos → fosforilcolina.
Acetil Coenzima A provém da glicólise ou da quebra do piruvato pela piruvato desidrogenase. Ela se encontra na membrana interna da mitocôndria, mas vai para o citoplasma com a ajuda do citrato para encontrar com a colina.
Armazenamento: formação de vesículas (constituída de membrana plasmática e proteínas, que podem ser transportadoras). Essas proteínas transportadoras pegam a acetilcolina e a jogam para dentro da vesícula. 
A energia necessária para esse processo é fornecida por uma ATPase que bombeia prótons para dentro da vesícula (contra o gradiente de concentração). O consequente transporte de prótons para fora da vesícula (a favor do gradiente de concentração) está acoplado à captação de ACh para dentro da vesícula. → Canal contra-transportador de Ach-H⁺ (alvo para fármacos, como o versamicol).
Liberação: estímulo = potencial de ação. 
Geração de potencial de ação → propagação → abertura dos canais de cálcio → cálcio entra na terminação nervosa → cálcio encontra com proteínas SNAPs e as ativa → SNAPs ativam outra proteína que está em contato com proteínas da membrana da terminação nervosa → EXOCITOSE → a vesícula (constituída de membrana) vai se aproximando da membrana e elas se fundem → liberação de ACh → processo de neurotransmissão.
Receptores muscarínicos: encontrados nos órgãos inervados pelo parassimpático. Acoplados à proteína G. Possuem 7 domínios transmembrana. Possuem subunidades α, β e γ. 
Ligação de agonistas nos receptores muscarínicos → ativação das proteínas G → inibição da adenil ciclase (feita por Gi) e estimulação da fosfolipase C (processos mediados por uma subunidade α da proteína G). 
Ativação do receptor muscarínico (ACh reagindo com ele) → troca do GDP por GTP → a subunidade α separa-se das subunidades β e γ → a partir daí acontece a propagação do sinal.
Estímulo dos receptores muscarínicos: ↑ abertura dos canais de potássio específicos (realizado pelas subunidades β e γ: se ligam ao canal e aumentam a probabilidade de ele estar aberto) → hiperpolarização da célula. 
Agonista: acetilcolina.
Antagonista: atropina.
	Subtipos:
M1 → SNC, tecido gástrico. (estimula os mecanismos de digestão).
M2 → células cardíacas, SNC, pré-sináptico. (diminui a força e a frequência cardíaca).
M3 → glândulas exócrinas, musculatura lisa. (aumenta a secreção glandular; aumenta a motilidade da musculatura lisa).
M4 → SNC, pré-sináptico.
M5 → SNC.
M1, M3 e M5 → (relacionados à proteína Gq) acoplados à proteínas G responsáveis pelo estímulo da fosfolipase C → seu estímulo facilita a excitação da célula.
M2, M4 → (relacionados à proteína Gi) acoplados à proteínas G responsáveis pela inibição da adenil ciclase e ativação dos canais de potássio → seu estímulo suprime a excitabilidade celular.
A ativação muscarínica influencia os canais iônicos através de moléculas de 2º mensageiro.
ACh não pode ficar o tempo todo na fenda sináptica, pois ela pode ativar o órgão sem controle algum e gerar danos. Sendo assim, ela deve ser inativada pela acetilcolinesterase (enzima que cliva a ACh, liberando acetato + colina). Essa enzima é encontrada tanto na membrana pré-sináptica como na pós-sináptica. É a enzima mais rápida conhecida.
Toxina do peixe baiacu (tetrodotoxina): bloqueia os canais de sódio → para o potencial de ação → trava o processo de neurotransmissão.
Receptores nicotínicos: encontrados nos gânglios ou na junção neuromuscularda placa motora. Sua ativação consiste na ligação simultânea de duas moléculas de ACh no receptor (subunidades α) → alteração na conformação do receptor → criação de um poro seletivo para cátions monovalentes (entra Na⁺ e sai K⁺).
Canais abertos → corrente de entrada de Na⁺ na célula → despolarização.
Estimulação de múltiplos receptores nicotínicos → geração de potenciais de ação → abertura dos canais de Ca⁺⁺ → EXOCITOSE DE ACh DAS VESÍCULAS.
ACh possui baixa afinidade pelos receptores, portanto, se dissocia destes rapidamente no seu estado ativo → degradação da ACh livre na fenda sináptica pela acetilcolinesterase. Ou seja, a despolarização mediada pelos receptores nicotínicos é breve.
Complexo multiproteico: SNAPs: proteínas de exocitose.
Sinaptotagmina: interage com o cálcio.Proteínas 
vesiculares
Sinaptobrevina: interage com a proteína da membrana.
Sintaxina: proteína da MP.
Butirilcolinesterase: colinesterase plasmática. Possui papel secundário → co-reguladora de ACh. Pode estar envolvida na patogenia da Alzheimer. 
Fosfolipase C: quebra fosfolipídeos de membrana na posição C.
Transdução do sinal:
Exemplo de estímulo a um receptor muscarínico acoplado à Gq:
ACh estimula o receptor M1 (acoplado à proteína Gq) → ativação da fosfolipase C → ativação do segundo mensageiro (IP₃) → ativação dos canais de cálcio → entrada de cálcio no citoplasma → excitação da célula muscular e secreção de HCl.
Exemplo de estímulo a um receptor muscarínico acoplado à Gi:
ACh estimula o receptor M2 (acoplado à proteína Gi) → inibição da adenilatociclase (pega ATP e transforma em AMP cíclico) → redução da produção de AMP cíclico; inibe a entrada de cálcio na célula; aumento da condução de potássio → hiperpolarização; inibição neural; inibição cardíaca.
Intervenção na neurotransmissão colinérgica através de fármacos:
Formas de inibição do processo de neurotransmissão:
Impedir que o cálcio entre na terminação nervosa (existem fármacos que deslocam o cálcio);
Impedir a formação das vesículas (SNAPs);
Interferir no transporte das vesículas (fármacos que imitam a colina ou bloqueadores de transporte – ex.: versamicol);
Impedir a produção do potencial de ação (ex.: tetrodotoxina);
Impedir a exocitose (inibir as SNAPs – ex.: toxina botulínica → cliva as SNAPs);
Bloquear o receptor (antagonistas);
Ativar o receptor (agonistas – ex.: xerostomia → usa-se um agonista do receptor para estimular a maior produção de saliva → pilocarpina);
Inibição da acetilcolinesterase (anticolinesterásicos);
Fármacos que imitam o parassimpático: parassimpatomiméticos. Agonistas ou anticolinesterásicos.
Fármacos que inibem o parassimpático: parassimpatolíticos. Antagonistas.
Fármacos parassimpatomiméticos:
	Fármacos que imitam total ou parcialmente os efeitos da estimulação nervosa parassimpática sobre os órgãos efetores → agonistas de receptores muscarínicos.
De ação direta (agonistas): fármacos que se ligam ao receptor e o ativam.
Alcalóides naturais e análogos sintéticos: muscarina, arecolina, nicotina, pilocarpina.
Ésteres de colina: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol.
De ação indireta: não é o fármaco que vai ativar o receptor, mas de algum jeito ele vai favorecer a ativação.
Anticolinesterásicos: neostigmina, fisostigmina, ecotiofato, organoforforados.
Acetilcolina consegue se ligar tanto nos receptores muscarínicos quanto nos nicotínicos pois ela consegue se moldar ao sítio de ambos os receptores.
Muscarina: imita o parassimpático; aumenta a motilidade do trato gastrointestinal. Preferência ao receptor muscarínico.
Pilocarpina: imita o parassimpático.
Nicotina: preferência ao receptor nicotínico (estimulante ganglionar). Libera catecolaminas da adrenal.
Quando você isola a acetilcolina na preparação, ela é rapidamente clivada pela acetilcolinesterase. Sendo assim, para se obter algum efeito, é necessária uma quantidade muito grande de ACh. Os ésteres de colina são moléculas modificadas de ACh, que impedem a rápida degradação pela acetilcolinesterase (diminui a quantidade necessária de fármaco e aumenta o tempo de ação deste no organismo) → Metacolina, carbacol, betanecol.
Efeitos farmacológicos dos parassimpatomiméticos:
No coração (M2): diminui a força e a frequência cardíaca.
No pulmão(M3): broncoconstrição e aumento das secreções pulmonares (perigoso em caso de pacientes asmáticos).
No TGI (M2 nos esfíncters e M3 no restante): aumento da motilidade e das secreções e relaxamento dos esfíncters.
Na bexiga (M3 na bexiga e M2 nos esfíncters): Contração da bexiga e relaxamento dos esfíncters.
No útero (M3): contração.
Nas glândulas (principalmente M3, exceto HCl M1).
No SNC (todos os receptores).
No olho (M3): miose, contração do músculo ciliar e do constritor da pupila → diminuição da pressão intraocular → fármacos parassimpatomiméticos são utilizados no tratamento de glaucoma, pois, causam aumento do espaço entre a lente do olho e a íris, e então, o líquido que provoca a pressão intraocular do glaucoma é drenado com mais facilidade.
Usos terapêuticos:
Xerostomia (boca seca): Pilocarpina → ativar a salivação.
Hipotonia do TGI e da bexiga (geralmente pós-cirúrgico): utilizado para facilitar a eliminação de fezes ou urina após procedimentos cirúrgicos, por exemplo → usa-se Betanecol.
Galaucoma, midriático: Pilocarpina.
OBS.: devido à ativação de vários receptores (M1 a M5) com a administração de parassimpatomiméticos, podem ocorrer efeitos adversos não desejados.
Efeitos adversos:
Sudorese e lacrimejamento;
Cólicas abdominais;
Contração da bexiga;
Broncoespasmo, broncoconstrições e aumento das secreções do pulmão;
Hipotensão;
Bradicardia (↓FC);
Miose.
Fármacos parassimpatolíticos:
São substâncias capazes de inibir os efeitos da estimulação do SNA parassimpático → antagonistas de receptores muscarínicos. 
Alcaloides naturais: 
Atropina → bloqueia receptores muscarínicos e tem ação no SNC (alucinações, coma e morte). As mulheres na antiguidade pingavam atropina nos olhos para promover a dilatação da pupila (padrão de beleza).
Escopolamina → ex.: buscopam: atua nas células musculares do TGI e do útero, evitando a contração destas.
Derivados semissintéticos e sintéticos:
Sintetizados a partir da atropina e da escopolamina → ex.: homatropina, pirenzepina, ipratrópio, tiotrópio, tolterodina → bloqueiam os receptores muscarínicos (sem especificidade).
Mecanismo de ação: atua no receptor, impedindo que ocorra a transdução do sinal. 
Efeitos principais:
Cardiovascular: evita a diminuição da frequência e da força cardíaca → taquicardia.
Musculatura lisa: evita a contração da musculatura lisa → até certo ponto, pode ser utilizado para asma → relaxamento.
TGI: diminui a motilidade.
Glândulas: diminuição das secreções exócrinas.
Olhos: midríase, relaxamento do músculo ciliar.
SNC: excitação, depressão.
Uso clínico: diminuir a atividade digestiva, provocar taquicardia, tratamento para asma, controlar a contração da bexiga, controlar a atividade glandular (ex.: diminuir sudorese).
Hierarquia de sensibilidade dos órgãos:
Dose baixa: afeta as glândulas.
Dose média: afeta os olhos e o coração.
Dose alta: afeta a bexiga.
Dose mais alta: afeta o TGI e o restante dos órgãos.
Uso terapêutico:
Intoxicação por colinérgicos e anticolinesterásicos: atropina (ex.: gases dos nervos → facilmente absorvidos pela pele, bloqueiam a acetilcolinesterase, potencializando a ação da ACh nas sinapses e a transmissão colinérgica → ativação do simpático e do parassimpático juntos, além do SNC – excesso de ativação dos sistemas → arritmia cardíaca, salivação excessiva, eliminação de fezes e urina excessiva).
Enurese noturna (urina) e tratamento sintomático da cistite.
Antiespasmódico (TGI e trato genitourinário): ex.: buscopan → escopolamina. Evita contrações da musculatura lisa → relaxamento.
Mal de Parkinson: diminui rigidez, tremores e salivação → escopolamina (efeito sedativo). 
Inibir excesso de salivação e secreção de muco durante cirurgias.
Efeitos adversos:
Inibiçãode secreções (ex.: boca seca);
Atonia intestinal;
Retenção urinária;
Taquicardia;
Midríase.
Experimento de Dale:
Envolvem o simpático e o parassimpático → ação da ACh na PA de um gato.
A: não apresenta ativação parassimpática devido à baixa dose de ACh administrada (rápida clivagem pela acetilcolinesterase) → nos vasos sanguíneos, apesar de não ter inervação parassimpática, têm receptores muscarínicos M3 nas células endoteliais.
Administração de ACh → ativação do receptor M3 nas células endoteliais → ativação de oxido nítrico sintase (enzima) → forma-se óxido nítrico (extrememente volátil) na célula endotelial → óxido nítrico chega na célula muscular e ativa um sistema que promove o relaxamento dos vasos sanguíneos.
Não tem inervação parassimpática nos vasos sanguíneos, portanto, o efeito de relaxamento dos vasos sanguíneos vem da produção de óxido nítrico pela óxido nítrico sintase nas células endoteliais (receptores M3 captam a ACh) e seu consequente efeito de relaxamento nas células musculares.
B: aumento da dose de ACh → além da vasodilatação (como no caso A), a ação também ocorre no coração pelo parassimpático, diminuindo a força e a frequência cardíaca (dose aumenta → consegue chegar no coração) → queda mais drástica da PA.
C: administração de uma grande dose de atropina → bloqueio dos receptores muscarínicos do animal → nada aconteceu (devido ao bloqueio dos receptores).
Administração de uma dose razoavelmente baixa de ACh → nada acontece.
Administração de uma dose bastante elevada de ACh → aumento da PA (efeito inverso) → o sistema parassimpático vai estar todo bloqueado, então não adianta estimular o gânglio deste sistema. Porém, no gânglio do simpático também tem transmissão colinérgica, ou seja, em vez de estimular o parassimpático, a ACh está provocando um estímulo no simpático, e aumentando a força e frequência cardíaca (efeito inverso). A dose muito elevada de ACh vai chegar no gânglio do simpático e do parassimpático, mas só vai ativar o simpático pois o parassimpático vai estar bloqueado.
Também vai ocorrer o estímulo da glândula adrenal → eliminação de adrenalina na corrente sanguínea → ação da adrenalina no coração também provoca uma elevação na pressão arterial.
Primeiro pico de elevação da PA → ação do simpático direto no coração.
Segundo pico de elevação da PA → ação da ACh no gânglio que chega na adrenal → estímulo da adrenal → liberação da adrenalina na corrente sanguínea, que chega no coração e também provoca aumento da força e da frequência cardíaca, elevando a PA.