controle hormonal lactação

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Lactogênese: generalidades fisiológicas
A lactogênese é o início da secreção de leite. A prolactina (PRL) desempenha um importante papel neste processo, liberando-se quando o mamilo é manipulado, seja pelo neonato (sucção) ou mediante estimulação mecânica ou manual (ordenha).
Os estímulos sensoriais são levados ao hipotálamo, onde se sintetiza PRF (Fator de Liberação de Prolactina) e se secreta a dopamina, principal fator de inibição da prolactina, conhecido também como PIF (Fator Inibidor da Prolactina). Há evidência que o VIP (Peptídeo Intestinal Vasoativo) induz a secreção de PRF.
Dois fatores possuem estreita relação com a liberação de PRL: em primeiro lugar, requer um tempo após o início da remoção do leite para atingir o pico máximo de secreção do hormônio, normalmente de 30 minutos. Em segundo lugar, é necessária a remoção permanente do leite em intervalo próximo a 12 horas para estimular a liberação de PRL. Os valores de PRL em circulação diminuem na medida que a lactação avança.
Para os animais de experiência e suficiente administrar prolactina e ACTH para conseguir a secreção láctea, com a condição que a glândula seja desenvolvida anterior.
Regulação endócrina da lactogênese.
Dentro do complexo processo de síntese láctea, a regulação hormonal induz, modula ou bloqueia os diferentes eventos relacionados com a lactogênese. Os requerimentos endócrinos específicos variam entre as espécies, mas em geral as necessidades mínimas incluem PRL, glicocorticóides, ausência relativa de progesterona, hormônio do crescimento, parathormônio, calcitonina e ocitocina.
Desde a década de 1960, se conhece que PRL, ACTH e estrógenos iniciam a lactação e que a progesterona inibe a lactogênese, o que explica porquê a secreção láctea aumenta gradualmente depois do parto, uma vez que os níveis séricos de progesterona, de origem luteal ou placentária caem.
Basicamente se requerem três fatores para que a ação endócrina possa controlar a lactação: o número de células mamárias, a atividade sintética das células epiteliais mamárias e a manutenção de um eficiente reflexo para a ejeção do leite. Na figura abaixo, se mostra um esquema resumido da interação endócrina no processo da lactação.
Prolactina (PRL).
Possui um peso molecular de 32 kDa, com estrutura similar ao hormônio do crescimento (GH). É um hormônio protéico, com receptor na membrana. É produzido nos lactotropos (células acidófilas) da hipófise anterior, cujo número aumenta dramaticamente durante a fase final da gestação.
A PRL está envolvida na iniciação e manutenção da lactação. Ela tem um papel importante na diferenciação das células da glândula mamária e controla os passos bioquímicos envolvidos na síntese do leite. Induz a acumulação de mRNA da caseína, estimulando a expressão de genes desta proteína e provavelmente de outros genes. Os receptores para prolactina na glândula mamária aumentam paralelamente com o aumento da secreção de PRL no período do peri-parto. A PRL não atua sozinha, mas de forma sinérgica com outros hormônios. Estudos in-vitro têm demonstrado que a PRL produz aumento na membrana da mitocôndria e induz a síntese de α-lactalbumina, lactose e gordura.
As concentrações séricas de PRL têm correlação positiva mas de baixo nível com a secreção de leite em bovinos, não sendo possível aumentar a produção de leite mediante administração exógena de PRL. Igualmente, foi encontrado que a supressão da secreção de PRL durante uma lactação já estabelecida não afeta a produção de leite. Portanto, a PRL pode ser importante, porém não limitante para a manutenção da lactação. A hipofisectomia no início da lactação resulta em completa interrupção da secreção de leite.
Várias drogas e compostos biológicos naturais reduzem a secreção de PRL, entre os quais estão a dopamina, a bromocriptina e os alcalóides derivados do “ergot”. O bloqueio da PRL ocorre em nível de sua secreção e não no receptor, o que foi evidenciado porque o único hormônio que bloqueia o receptor de PRL de forma específica é a progesterona. Igualmente, o bloqueio da PRL, não ocasiona inibição total da lactação, mas apenas a reduz em cerca de 45%.
Para a sua ação biológica, a PRL ativa seu receptor, se internaliza na célula e causa indução da expressão gênica. Posteriormente, o complexo receptor-hormônio é degradado nos lisossomos.
Com relação à PRL, há estudos sobre seus níveis de secreção, sua participação na lactação, o grau de inibição por bloqueadores farmacológicos ou pela ação de outros hormônios (progesterona, lactogênio placentário), que mostram marcadas diferenças conforme a espécie estudada. A secreção de PLR é estimulada por estímulos de sucção. Em geral, em ruminantes a ação da PRL é muito mais intensa que nos roedores.
Lactogênio placentário (LP).
Tem sido encontrado nas diferentes espécies. Sua secreção começa desde poucos dias após a fecundação até metade da gestação. Possui atividade luteotrópica e lactogênica, embora esta última não suficientemente elucidada. Os efeitos metabólicos são similares aos ocasionados pelo hormônio do crescimento (GH).
Os níveis circulantes de lactogênio placentário caem à medida que o parto se aproxima. Contudo, no primeiro estágio da lactação ainda persistem alguns níveis tão baixos (de forma prática indetectáveis), que há dúvida que por si só possam ter atividade lactogênica.
Diferentes lactogênios placentários (ovino, humano) apresentam atividade lactogênica em cultivos de células mamárias in-vitro. A injeção de lactogênio placentário humano em coelhos ocasiona secreção de caseína, tendo, portanto, atividade lactogênica, porém muito inferior àquela desenvolvida pela PRL.
A ação do lactogênio placentário é mediada através do receptor da PRL. Por si só o lactogênio bloqueia o receptor ocupando seu sítio de ativação, mas esta ação é de maior nível se existe progesterona em circulação.
Acredita-se que os LP têm maior ação no processo de mamogênese que no de lactogênese, o que explica sua ação similar ao hormônio do crescimento. Conhece-se que o lactogênio placentário bovino é secretado primariamente na circulação fetal, mas o significado fisiológico deste fato não se sabe.
A informação existente sobre os lactogênios placentários indica que eles teriam uma menor importância na lactogênese.
Hormônio do crescimento (GH).
O GH é um polipeptídio simples (uma cadeia) com peso próximo a 22 kDa em todos os mamíferos. Sintetizado nos somatotrofos (cédulas acidófilas da hipófise),é o mais abundante dos hormônios hipofisiários e liberado por estímulo hipotalámico. É considerado como hormônio pertencente ao grupo das somatotropinas junto com a PRL e os LP.
Os hormônios somatotrópicos são um grupo de hormônios protéicos com homologia na sua seqüência, contendo entre 190-199 aminoácidos, com resíduos de triptofano e duas pontes dissulfeto, provenientes de um mesmo gene ancestral, embora a sua expressão precisa de múltiplos genes.
O receptor para GH é membro da citocina-hematopoietina, cuja união ativa diferentes vias que atuam como sinais ativos em processos específicos como fosforilação e transcrição de genes, ativação da MAP-quinase, fosforilação e ativação da PI3-quinase e ativação da proteína C-quinase.
O GH é essencial no crescimento pós-natal e no metabolismo de lipídios, proteínas e minerais. Todos os efeitos são mediados por IGFI e IGFII. O GH aumenta o transporte de aminoácidos nas células musculares, favorece a síntese de proteína, induz a síntese de RNA/DNA nos tecidos, provocando, em geral, um balanço energético positivo.
No metabolismo dos carboidratos, o GH antagoniza os efeitos da insulina, sendo hiperglicemiante, aumenta a glicogenólise e, com isto, dando maior aporte de glicose aos tecidos. No metabolismo dos lipídios, promove a liberação de ácidos graxos e glicerol desde o tecido adiposo, aumenta a circulação de ácidos graxos livres e aumenta a oxidação desses ácidos no fígado. Ocasiona aumento dos valores séricos de cálcio, magnésio e fosfato, com ação sobre o osso. Também causa retenção desódio.
Por ter ampla participação em todas as vias metabólicas relacionadas com a lactogênese é talvez o hormônio com maior incidência direta sobre a lactação, atuando de forma sinérgica com PRL, ACTH e hormônios tireoidianos.
Conhece-se que o GH, junto com a PRL e os corticóides estão em pequenas quantidades na circulação durante grande parte da gestação. A progesterona freia sua ativação, mas permanecendo níveis basais. Pouco antes do parto começam mudanças nos níveis circulantes com pico significativo ao redor do parto.
Desde 1937 se conhece que o GH é, claramente, galactopoiético em ruminantes, o que motivou sua síntese por DNA recombinante e sua produção industrial. Foi comprovado que o GH pode aumentar entre 6 a 35% a produção de leite, dependendo da forma a freqüência da suplementação exógena e das condições ambientais externas.
A administração de GH, em vacas com balanço energético negativo (BEN), aumenta a quantidade de gordura no leite e causa diminuição dos níveis de proteína, sem afetar os níveis de lactose. No leite de animais tratados com GH há maior quantidade de ácidos graxos de cadeia média e longa que de cadeia curta e a -lactalbúmina aumenta em até 32%. Em nível hepático, o GH estimula a capacidade do fígado para metabolizar propionato.
Em contraste, quando a suplementação de GH é feita em animais em balanço energético positivo, não ocorrem mudanças na secreção láctea, o que indica que o GH modula efetivamente a homeorrese, direcionando a distribuição de nutrientes, favorecendo o uso de metabolitos pela glândula mamária.
O uso prolongado de GH, natural ou recombinante, não produz mudanças a longo prazo nas características químicas da secreção (gordura, proteína, lactose). O GH produz mudanças no balanço energético nos animais suplementados, embora, após um período de adaptação, aumenta o consumo voluntário de alimentos retornando a um balanço energético positivo após 70 dias.
As concentrações basais de GH e de TRH aumentam no início da lactação quando a glândula sintetiza volumes crescentes de leite. Foi comprovado estímulo positivo do GRH (Fator de Liberação do GH, de origem hipotalámica) em qualquer fase da lactação.
Os mecanismos mediante os quais o GH atua em ruminantes envolvem mudanças coordenadas no metabolismo de gordura, proteína e carboidratos na glândula mamária. Entretanto, o GH, não atua modificando as taxas de digestibilidade de nutrientes, nem os requerimentos para manutenção corporal. As mudanças energéticas se associam ao aumento metabólico necessário para compensar o aumento na síntese láctea. O anterior confirma a hipótese de que o GH atua mediante modificação pós-absortiva de nutrientes.
Diversos trabalhos têm estudado os mecanismos de ação do GH. Ele aumenta a taxa de uso de glicose para sua conversão em lactose, sem que os níveis basais de glicose abaixem, o que consegue mediante redução da oxidação da glicose em outros tecidos. Também, o GH participa na mobilização de lipídios de reserva, o que tem como conseqüência o aumento de ácidos graxos de cadeia longa no leite. Com relação aos minerais, o GH não modifica os níveis de cálcio e fósforo na secreção.
As modificações que ocasiona o GH no organismo são, no geral, para produzir mudanças homerrésicas que garantam o aumento da secreção. Entretanto, o hormônio não se une especificamente a receptores na glândula mamária somente. De fato, se une com maior especificidade a receptores para GH no tecido hepático, mas ainda assim, exerce efeitos galatopoiéticos significativos.
Tem sido postulado que a somatomedina C (IGFI) pode mediar a resposta galatopoiética do GH, através de receptores específicos localizados tanto na glândula mamária como nos tecidos responsáveis pelo fornecimento de metabolitos precursores dos diversos componentes da secreção (fígado, tecido adiposo).
Glicocorticóides.
Diversos trabalhos têm demonstrado que os glicocorticóides têm um papel importante no processo de lactogênese. Na célula alveolar, o cortisol induz a diferenciação do retículo endoplasmático rugoso e do aparelho de Golgi, participando no metabolismo de carboidratos e no balanço eletrolítico.
A adrenalectomia bloqueia a síntese de proteínas (caseína) e de RNA que normalmente ocorre durante a lactogênese. Por isto, se deduz que o papel dos corticóides adrenais é importante durante toda a lactação. Os glicocorticóides começam a liberar-se, de forma crescente, no final da gestação. Mas os receptores para eles na glândula mamária estão bloqueados pela progesterona. Assim que os níveis dela caem, os corticóides tornam-se ativos. Adicionalmente, a globulina, que é a proteína transportadora dos corticóides no sangue, aumenta também no final da gestação.
Têm sido encontrados maiores níveis circulantes de cortisol em vacas lactantes do que em não lactantes. Também, o número de receptores para cortisol na glândula mamária ativa supera em até quatro vezes o número de receptores na glândula mamária inativa, evidencia que dá suporte adicional sobre o papel dos corticóides na lactação.
Por outra parte, quando se administram glicocorticóides exógenos em grandes quantidades, a síntese de leite é bloqueada.
Hormônios tireoidianos.
Os estudos sobre efeitos diretos dos hormônios tireoidianos na lactação, têm mostrado resultados contraditórios. Não se encontrou efeito direto dos hormônios sobre as células da glândula mamária, embora alguns trabalhos têm demonstrado que a triiodotironina (T3) afeta a síntese de DNA nas células epiteliais mamárias.
A administração de caseína iodada, que possui atividade como tiroxina (T4) aumenta entre 10-30% a produção de leite, dependendo do momento de sua aplicação, sendo mais efetiva no final da lactação. Todavia, o aumento da produção de leite ocasiona maiores necessidades de nutrientes, ocasiona perda de peso, aumento do gasto cardíaco, maior consumo de oxigênio e aumento da temperatura corporal.
Em diversos estudos se encontrou correlação negativa entre os níveis circulantes de hormônios tireoidianos e a produção de leite. Também, se conhece que a atividade de T3 e de T4 varia conforme a temperatura ambiental e o conteúdo energético da dieta. Assim, vacas em balanço energético negativo não respondem a tiroxina exógena, o que sugere que as mudanças na produção de leite estão mais relacionadas com efeitos de homeorrese do que com uma ação única da tiroxina.
A aplicação de TRH, produz liberação de GH, PRL e TSH, aumentando a produção de leite, o que sugere um trabalho sinérgico entre os diferentes hormônios na lactação.
Durante a lactação são excretadas grandes quantidades de iodo no leite, o que pode ocasionar redução nos níveis de T3 e T4, ocasionando um estado de hipotireoidismo temporário durante a lactação. Em recentes estudos se encontrou na glândula mamária um inibidor de hormônios tireoidianos em animais gestantes e em não lactantes, o que explica parcialmente o papel dos hormônios tireoidianos como hormônios galactopoiéticos. É possível, que a ação de T3 sobre a lactação não seja especificamente sobre as células epiteliais da glândula mamária, mas de forma indireta através do metabolismo basal e da homeorrese.
Calcitonina.
A calcitonina é um peptídio de 32 aminoácidos, sintetizado nas células C da glândula tiréoide como pró-calcitonina. A calcitonina regula os níveis de cálcio, sendo secretada quando existe aumento dos níveis circulantes, prevenindo o aumento sérico de cálcio e
de fósforo durante a lactação, por inibição da ressorção óssea. Os níveis de calcitonina se elevam ao redor do parto, mas não existe evidência se sua depleção bloqueia a secreção normal de leite.
Hormônio da paratiréoide (PTH).
A ação do paratohormônio (PTH) é contrária àquela da calcitonina, aumentando portanto, os níveis de cálcio sangüíneo. A hipocalcemia estimula a liberação do hormônio.
No peri-parto aumentam os níveis séricos do hormônio paratireoidiano que mobiliza de forma drástica cálcio desde o osso e estimula a atividade da 1,25 di-hidroxi-vitamina D3, al qual aumenta a absorção decálcio desde o intestino. Durante a lactação, e devido às altas taxas de secreção de cálcio no leite, a paratireoidectomia reduz a produção de leite.
Insulina e glucagon.
Os efeitos da insulina, de forma específica sobre a glândula mamária, não são claros. De fato, a insulina induz a utilização de glicose pelas células, mas, a glândula mamária pode utilizar glicose, acetato, -OH-butirato e triglicerídeos de forma independente da insulina.
Acredita-se que a insulina atua na lactação modulando a homeorrese, estimulando a síntese de proteína e lipídios e aumentando a utilização de acetato no tecido adiposo. A glândula mamária requer níveis basais de insulina.
O glucagon atua de forma oposta à insulina, estimulando a glicogenólise e a gliconeogênese. Os níveis de glucagon aumentam entre os dias 5 a 30 da lactação, o que sugere um papel de controle do metabolismo energético durante o início da lactação.
Sabendo que os níveis de insulina, glucagon, GH e T4 se elevam no período do parto (duas semanas antes até um mês depois) isto se associa a sua participação no controle da lactação mediante o controle da absorção/utilização de nutrientes, da homeorrese e do metabolismo basal.
Esteróides ováricos.
Estabelecida a lactação, a ovarectomia não afeta a produção de leite de forma direta. Todavia, os estrógenos a diminuem de forma temporária, o que se evidencia com a queda de produção ao redor do cio. Existem receptores para estrógenos no tecido mamário. Estes hormônios, devido a sua estrutura esteróide (lipídica) se unem à gordura do leite, sendo secretados nele.
O bloqueio dos receptores para estrógenos ou sua inibição, ocasiona redução no reflexo da ejeção, talvez mediada pela redução da ação das células mioepiteliais e das células contráteis dos alvéolos.
A progesterona tem sido associada ao bloqueio da lactação. Os receptores de progesterona no tecido mamário são 75% menos em vacas lactantes do que em não lactantes. Pela alta afinidade da molécula de progesterona pela gordura, ela pode ser seqüestrada e excretada no leite anulando a sua função biológica na glândula.
Os estrógenos ováricos têm sido usados para a indução da lactação mediante a sua administração exógena em doses controladas. Se utiliza em animais cuja lactação está no fim e estão gestantes. Procura-se obter produção de leite com rentabilidade econômica, em animais de alta produção, porém com falhas reprodutivas. O volume obtido nas lactações induzidas atinge 70% do volume de uma lactação normal.
Ocitocina (OXT).
A ocitocina se sintetiza no hipotálamo e se armazena na hipófise posterior, sendo similar quanto a sua composição química ao hormônio antidiurético (ADH). Sua meia-vida é curta (2-4 minutos), possui ação sobre o músculo liso e sobre as células mioepiteliais na glândula mamária.
A ocitocina se considera o hormônio da ejeção do leite, requisito básico para a lactogênese. Além disso, é considerado como hormônio galactopoiético. Encontram-se maiores valores basais de OXT no início da lactação do que no final. A secreção de ocitocina é inibida pela adrenalina
Os principais hormônios e suas ações na lactação 
	Hormônios
	Principais ações 
	Prolactina
	Crescimento mamário, início e manutenção da lactação
	Hormônio do crescimento (GH)
	O GH direciona os nutrientes para a síntese do leite e aumenta a produção.
		Glicocorticóides
	
	Início e manutenção da lactação ao exercer seu efeito sobre o número de células mamárias e sobre a atividade metabólica.
		T3 e T4
	
	Estimula o consumo de oxigênio e a síntese de proteinas aumentando a síntese do leite.
	Paratormônio
	Metabolismo do Calcio e Fósforo
	Insulina
	Metabolismo da glicose
	Ocitocina
	Ejeção do leite
	Estradiol
	Crescimento dos ductos mamários
	Progesterona
	Crescimento lóbulo-alveolar mamário e inibição da lactogênese
	Lactogênio Placentário
	Crescimento mamário
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