Anticorpos e Antígenos

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Anticorpos e Antígenos
Visão Geral
Os anticorpos são proteínas circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos. Os anticorpos, as moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e os receptores de antígeno da célula T são as três classes de moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para se ligar aos antígenos. 
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos.
As funções efetoras mediadas por anticorpo incluem: neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; ativação do sistema complemento; opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada; citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo, pela qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato; e ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.
OBS. O estudo dos anticorpos e suas reações com antígenos é, portanto, classicamente chamado de sorologia.
Estrutura do anticorpo
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se ligam. - Esta variabilidade das regiões de ligação do antígeno é responsável pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente diversos. –
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.
 
A, Diagrama esquemático de uma molécula de IgG secretada. Os locais de ligação do antígeno são formados pela justaposição dos domínios VL e VH. As regiões C da cadeia pesada terminam em pedaços de cauda. As localizações dos locais de ligação do complemento e do receptor Fc dentro das regiões constantes da cadeia pesada são aproximações. B, Diagrama esquemático de uma molécula de IgM ligada à membrana na superfície de um linfócito B. A molécula de IgM tem mais um domínio CH do que a IgG, e a forma membranar do anticorpo tem porções C-terminais transmembranares e citoplasmáticas que ancoram a molécula À membrana plasmática. 
Estrutura de um domínio Ig. Cada domínio é composto de duas vias antiparalelas de fitas β, coloridas em amarelo e vermelho, para formar duas folhas β-pregueadas mantidas juntas por uma ponte dissulfeto. Um domínio constante (C) está mostrado esquematicamente e contém três e quatro faixas β nas duas faixas. As alças conectam as faixas β que, algumas vezes, são adjacentes na mesma folha β-pregueada, mas as alças, algumas vezes, representam as conecções entre as duas folhas diferentes que formam um domínio Ig. Três alças em cada domínio variável contribuem para a ligação do antígeno e são chamadas de regiões determinantes de complementariedade (CDRs). 
Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada molécula de anticorpo conter duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo tem pelo menos dois locais de ligação do antígeno.
Características Estruturais das Regiões Constantes do Anticorpo
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipos e são nomeadas como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
Os anticorpos são produzidos por plasmócitos nos órgãos linfoides secundários e na medula óssea e realizam suas funções efetoras em locais distantes de onde são produzidos.
• Os anticorpos que medeiam a imunidade protetora podem ser derivados de plasmócitos produtores de anticorpos de vida longa ou curta. A primeira exposição ao antígeno, seja por infecção ou vacinação, leva à ativação de linfócitos B virgens e sua diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e células de memória. A exposição subsequente ao mesmo antígeno leva à ativação de células B de memória e a uma resposta de anticorpos mais intensa e rápida. Os plasmócitos gerados em uma resposta imune ou aqueles provenientes de células B tendem a ser plasmócitos de vida curta. Em contrapartida, plasmócitos secretores de anticorpos de alta afinidade, que sofreram mudança de classe e são produzidos em centros germinativos durante respostas Tdependentes a antígenos proteicos, migram para a medula óssea e lá persistem produzindo anticorpos continuamente por anos após a eliminação do antígeno.(memória imunológica)
Anticorpos Monoclonais
São produzidos por um único clone de linfócito B e reconhecem um único determinante antigênico. Esses anticorpos podem ser gerados em laboratórios e são bastante usados em pesquisas, diagnósticos e tratamentos.
Síntese, montagem e expressão das moléculas de Ig
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Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se diferenciam em células secretoras de anticorpos. Esse processo também é acompanhado por mudanças no padrão de produção da Ig. Uma das mudanças é a produção aumentada da forma secretada de Ig relativa à forma membranar. Esta alteração ocorre no nível de processamento pós-translacional. A segunda mudança é a expressão de isotipos de cadeia pesada diferentes da IgM e IgG, chamados de troca de isotipos (ou classe) de cadeias pesadas.
Meia-vida dos Anticorpos
A meia-vida dos anticorpos circulantes é uma medida de quanto tempo esses anticorpos permanecem no sangue após a secreção pelas células B (ou após a injeção, como no caso de um anticorpo administrado).
Diferentes isotipos de anticorpo têm meias-vidas muito diferentes na circulação. 
A IgE possui meia-vida muito curta, de cerca de 2 dias. 
A IgA circulante apresenta meia-vida de 3 dias.
A IgM circulante, de aproximadamente 4 dias. 
Moléculas de IgG duram cerca de 21 a 28 dias. A longa meia-vida da IgG é atribuída à sua habilidade em se ligar a um FcR específico chamado de receptor Fc neonatal (FcRn), que não tem como alvo a IgG ligada aos lisossomas, mas recicla para a superfície celular e o libera em pH neutro, retornando a IgG para a circulação Este sequestro intracelular da IgG longe dos lisossomas a previne de ser rapidamente degradada.
Ligação dos anticorpos a antígenos
Todas as funções dos anticorpos são dependentes de sua habilidade em se ligar especificamente a antígenos.
 Características dos Antígenos Biológicos
Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo ou receptor de célula T.
Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, somente alguns deles são capazes de ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos.
OBS. Macromoléculas, tais como proteínas, polissacarídios e ácidos nucleicos, normalmente são muito maiores do que a região de ligação do antígeno de uma molécula de anticorpo (Fig. 5-6). Dessa maneira, qualquer anticorpo se liga a somente uma porção da macromolécula, que é chamada de determinante ou um epítopo. A presença de múltiplos determinantes idênticos em um antígeno é referida como polivalência ou multivalência.
A organização espacial de diferentes epítopos em uma única molécula de proteína podeinfluenciar a ligação dos anticorpos de várias maneiras. Quando os determinantes estão bem separados, duas ou mais moléculas de anticorpo podem ser ligadas ao mesmo antígeno proteico, sem influenciar cada um; tais determinantes são ditos serem não sobrepostos. Quando dois determinantes estão próximos um do outro, a ligação do anticorpo ao primeiro determinante pode causar uma interferência estérica com a ligação do anticorpo ao segundo; tais determinantes são ditos estarem sobrepostos.Qualquer forma ou superfície disponível em uma molécula que possa ser reconhecida por um anticorpo constitui um determinante antigênico ou epítopo.
Bases Estruturais e Químicas da Ligação do Antígeno
Os locais de ligação de muitos anticorpos a antígenos são superfícies planares que podem acomodar epítopos conformacionais de macromoléculas, permitindo que os anticorpos se liguem às grandes macromoléculas.
O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve ligação não covalente e reversível
A força da ligação entre um único local de combinação de um anticorpo e um epítopo de um antígeno é chamada de afinidade do anticorpo. A afinidade comumente é representada por uma constante de dissociação (Kd), que indica como é fácil separar um complexo antígeno-anticorpo em seus constituintes. Um Kd menor indica uma interação de afinidade mais forte ou maior porque uma menor concentração de antígeno e de um anticorpo é necessária para a formação do complexo.
Embora a afinidade de qualquer local de ligação de antígeno seja a mesma para cada epítopo de um antígeno polivalente, a força da ligação do anticorpo ao antígeno deve levar em conta a ligação de todos os locais a todos os epítopos disponíveis. Esta força geral de ligação é chamada de avidez e é muito maior do que a afinidade a qualquer local de ligação do antígeno. Assim, a molécula de IgM de baixa afinidade ainda pode se ligar fracamente ao antígeno polivalente porque muitas interações de baixa afinidade (até 10 por molécula de IgM) podem produzir uma interação de alta avidez.
 Valência e avidez das interações anticorpo-antígeno. Antígenos monovalentes, ou epítopos espaçados distantes nas superfícies celulares, irão interagir com um único local de ligação de uma molécula de anticorpo. Embora a afinidade desta interação possa ser alta, a avidez total pode ser relativamente baixa. Quando determinantes repetidos em uma superfície celular estão próximos o suficiente, ambos os locais de ligação do antígeno de uma única molécula de IgG podem se ligar, levando a uma interação de avidez bivalente mais alta. A região de dobradiça da molécula de IgG acomoda a alteração na forma necessária para a ocupação simultânea de ambos os locais de ligação. As moléculas de IgM têm 10 locais idênticos de ligação do antígeno que pode se ligar teoricamente simultaneamente com 10 determinantes repetidos na superfície celular, resultando em interação polivalente de alta avidez.
Características Relacionadas com o Reconhecimento do Antígeno
Os anticorpos são capazes de reconhecer especificamente uma grande variedade de antígenos com afinidades variadas. Todas as características do reconhecimento do antígeno refletem as propriedades das regiões V do anticorpo.
Especificidade: Este alto grau de especificidade é necessário para que anticorpos gerados em resposta aos antígenos de um microrganismo normalmente não reajam com as próprias moléculas estruturalmente similares ou com os antígenos de outros microrganismos.
Diversidade: A habilidade dos anticorpos em qualquer indivíduo de se ligar especificamente a um grande número de diferentes antígenos é um reflexo da diversidade do anticorpo, e a coleção total de anticorpos com diferentes especificidades representa o repertório do anticorpo. Os mecanismos genéticos que geram repertório tão grande de anticorpos ocorrem exclusivamente em linfócitos.
Maturação de Afinidade: a firme ligação é alcançada pelas interações de alta afinidade e alta avidez. Este processo, chamado de maturação da afinidade, resulta em um aumento na afinidade média de ligação dos anticorpos para um antígeno à medida que a resposta imune evolui. Dessa maneira, um anticorpo produzido durante uma resposta imune primária a um antígeno proteico frequentemente tem um Kd na faixa de 10-7 a 10-9 M; nas respostas secundárias, a afinidade aumenta, com um Kd de 10-11M ou mesmo menos.
Características Relacionadas com as Funções Efetoras
Muitas das funções efetoras das imunoglobulinas são mediadas pelas porções Fc das moléculas, e os isotipos dos anticorpos que diferem nestas regiões Fc realizam funções distintas.
As funções efetoras dos anticorpos são iniciadas somente pelas moléculas de Ig que se ligaram aos antígenos e não pelas Ig livres. Essa necessidade de moléculas de anticorpos adjacentes garante que as funções efetoras sejam alvos direcionados especificamente para a eliminação dos antígenos que são reconhecidos pelo anticorpo e que anticorpos livres circulantes não sejam eliminados, e inapropriadamente, disparem respostas efetoras.
Mudanças nos isotipos dos anticorpos durante as respostas imunes humorais influenciam como as respostas trabalham para erradicar o antígeno Como resultado da troca de isotipo, diferentes progênies da célula B original expressando IgM e IgD podem produzir isotipos e subtipos que são mais capazes de eliminar o antígeno. + A troca do isotipo de IgG também prolonga a efetividade das respostas imunes humorais por causa da longa meia-vida dos anticorpos IgG.
As regiões C da cadeia pesada dos anticorpos também determinam a distribuição tecidual das moléculas de anticorpo.