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SDE0087 – FARMACODINÂMICA I Aula 11: AINES AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I DOR é sintoma comum de muitos quadros clínicos. Nocicepção: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo). AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Critérios de classificação da dor Temporal: Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão) Fisiopatológico: Orgânica: causa conhecida, bem descrita Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à analgésicos convencionais Intensidade: Leve: preferencialmente AINEs Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada não responsiva): Opiódes AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I AINES Ações farmacológicas: - Antiinflamatórios - Analgésicos - Antipiréticos AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Mecanismo da dor AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Sinais cardiais da inflamação AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Manifestações clínicas: - Rubor: exsudação de células sanguíneas (hemácias e leucócitos) - Calor: hiperemia arterial com aumento da temperatura local - Edema ou tumor: acúmulo de líquidos e células inflamatórias - Dor: compressão as fibras nervosas locais devido ao acúmulo de líquido e de células. - Perda funcional: decorrente do tumor (principalmente em articulações, impedindo a movimentação). AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Autacóides derivados de lipídeos Derivados de fosfolipídeos de membrana Eicosanóides (20 átomos de carbono em sua composição química) Prostaglandina Prostaciclina Tromboxano A2 Leucotrienos Derivados de fosfolipídeos modificados Fator ativador plaquetário 10 Eicosanóides Derivados de um ácido graxo poliinsaturado – ácido araquidônico. Mostra-se aumentado no organismo devido a estímulos inflamatórios. 11 Sinais químicos de liberação do ácido araquidônico - Células do sistema imune liberam mediadores como: histamina, citocinas. - Os mediadores liberados estimulam células específicas a ativarem a fosfolipase A2 e fosfolipase C. Papel da fosfolipase A2 e fosfolipase C: reconhece a fosfatidilcolina / fosfatidilinusitol bifosfato localizada em membranas plasmáticas. Ocorrerá a clivagem gerando ácido araquidônico. 12 AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Síntese de Eicosanóides 14 AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Ação dos prostanóides PGE2: Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal Receptores EP3: inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e HCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Ação dos prostanóides PGI2: - Inibição da agregação plaquetária - Vasodilatação - Liberação de renina - Natriurese através de efeitos sobre Na+ AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Ação dos prostanóides TXA2: - Vasoconstrição - Agregação plaquetária - Broncoconstrição PGF2α: - Contração do miométrio nos seres humanos PGD2: - Vasodilatação - Inibição da agregação plaquetária - Relaxamento uterino - Relaxamento do músculo gastrointestinal AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Ação dos AINES AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Analgésicos e antiinflamatórios Mecanismo de ação: ▪ Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclo-oxigenase. ▪ Diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação e febre (PGs). AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Analgésicos e antiinflamatórios Mecanismo de ação anti-inflamatória: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX; ▪ Inibição da liberação de histamina; Mecanismo de ação analgésica: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX; Mecanismo de ação antipirética: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX; AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Ciclo-oxigenase (COX 1) - Enzima essencial constitutiva. - Encontrada na maioria das células e tecidos. - Produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas.; - Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins. Ciclo-oxigenase (COX 2) - Formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNFα. - PGs que mediam inflamação, dor e febre - Presente: macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio vascular. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Agentes antinflamatórios • Glicocorticóides • Antiinflamatorios não esteroidais -amplamente utilizado -nenhum atua na modificação dos sinais da inflamação -efeito antiinflamatório, analgésico, antipirético. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Inibidores seletivos de COX - 1 ▪ Salicilatos (AAS). AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Inibidores não-seletivos de COX ▪ Salicilatos (AAS) (em altas doses) ▪ Indometacina. ▪ Diclofenaco; cetorolaco. ▪ Naproxeno; ibuprofeno; cetoprofeno. ▪ Ácido mefenâmico. ▪ Piroxicam; Meloxicam. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Salicilatos Absorção por via oral. - estômago e intestino delgado. - níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas. Fatores que influenciam a absorção: - alimentos, tempo de esvaziamento gástrico. Distribuição: livres e ligados à albumina - BHE, barreira placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Salicilatos Metabolização ▪ esterases da mucosa gastrointestinal (hidrólise). Excreção renal ▪ influenciada por fatores relacionados ao pH urinário AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Salicilatos Ácido acetil salicílico Ação: inibidor irreversível da ciclooxigenase. Indicações: - analgesia para dores leves a moderadas, cefaleia, dismenorreia, desconforto pós- operatório. - antipirético. - anti-inflamatório. - antiagregante plaquetário. - queratolítico. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Salicilatos Ácido acetil salicílico Toxicidade: Sintomas TGI mais frequentes com tratamento prolongado e doses elevadas. - Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos). - Ulceração da mucosa com sangramento. - Exacerbação na presença de etanol. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Salicilatos Ácido acetil salicílico Contra indicação Devido efeitos antiagregantes: - terapia anticoagulante. - alterações na coagulação. - cirurgias. Devido efeitos sobre TGI: - Úlcera - gastrite ou sangramento gastrintestinal.Efeitos dos AINES Inibidores não seletivos da COX Irritação gástrica 36 AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Dipirona Efeitos adversos mais comuns: - Náusea, vômitos, diarréia, retenção de sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia e anemia aplástica. Contra-indicações: - Insuficiências hepática e renal; discrasias sanguíneas. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Paracetamol - Menor grau de ligação às proteínas plasmáticas. - Não altera tempo de sangramento; menor potência anti-inflamatória. - Insuficiência hepática. Diclofenaco - Inibição da COX superior à indometacina, ibuprofeno e cetoprofeno. Efeitos adversos mais comuns: - TGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração. - Hepatotoxicidade (15%): aumento de transaminases. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Indometacina - Inibição da COX superior ao ibuprofeno e cetoprofeno. Efeitos adversos mais comuns: - dor epigástrica, náuseas, vômitos, úlcera péptica. - cefaleia, vertigem, confusão mental, alucinações. - neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica. - prurido, urticária, crises agudas de asma AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Ibuprofeno; naproxeno; cetoprofeno - Inibição da COX; inibição do sistema das cininas e histamina. Efeitos adversos mais comuns: - sintomas gastrointestinais (5 a 10%). - trombocitopenia, erupções cutâneas. - prolongamento do tempo de sangramento. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Piroxicam; tenoxicam; meloxicam Efeitos adversos mais comuns: - GI (16%). - Cefaleia. - Edema, prurido, erupções cutâneas. - Aumento de transaminases, anemias, trombocitopenia, leucopenia e eosinofilia. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Fenamatos Ácido mefenâmico Efeitos adversos mais comuns: - TGI: dispepsia, desconforto gástrico. - Anemia hemolítica. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Nimesulida Inibidor fraco de PGs com mecanismo central analgésico noradrenérgico. - Alta ação analgésica. Efeitos adversos mais comuns: - dispepsia e úlcera péptica. - diarreia e hemorragia gastrointestinal. - disfunção e falência renal. - nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular. - inibição da agregação plaquetária. - aumento do tempo de sangramento. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Inibidores seletivos de COX-2 - Celecoxibe - Etoricoxibe - Parecoxibe IM/IV Farmacodinâmica I AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Inibidores seletivos de COX-2 - Ação inibitória mais seletiva sobre a ciclo-oxigenase (COX)-2 apresentando menos efeitos adversos gastrointestinais. - Pode causar um aumento no risco de eventos cardiovasculares trombóticos, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. - Ocorre inibição da COX-2 na região da mácula densa renal secretora de renina - O efeito hipertensivo é dependente da dose e do tempo de uso. AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Inibidores seletivos de COX-2 AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Resumindo... AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal AULA 11 - Antiinflamatório não esteroidal Farmacodinâmica I Resumindo...
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