FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
As divisões clássicas
Classicamente, o sistema nervoso autônomo é subdividido em dois grandes subsistemas: a divisão simpática e a divisão parassimpática. Esses nomes estranhos derivam da palavra grega que significa “harmonia, solidariedade” e se relacionam à idéia de que sua função é homeostática.
1. O sistema simpático se origina em neurônios localizados na medula toracolombar. Os axônios dessas células emergem da medula pelas raízes ventrais e se estendem até uma série de gânglios simpáticos que se encontram em diferentes regiões do corpo. Alguns gânglios se localizam no pescoço e no abdome, porém a maior parte se encontra na região torácica. Esses últimos formam a cadeia simpática lateral. 
As fibras simpáticas dos gânglios viscerais inervam o intestino, os vasos sanguíneos intestinais, o coração, os rins, o baço, etc. Em troca, as fibras contidas nos nervos espinhais inervam os vasos sanguíneos da pele e dos músculos, os músculos eretores dos pelos e as glândulas sudoríparas. As fibras provenientes do tronco simpático cervical inervam diferentes estruturas da cabeça incluindo os vasos sanguíneos, os músculos pupilares e as glândulas salivares.
2. O sistema parassimpático é formado por algumas fibras que se acham contidas nos pares cranianos III, VII, IX e X e por outras fibras que emergem da região sacra da medula espinhal. Esses nervos podem correr separadamente ou junto com alguns nervos espinhais. O mais importante nervo parassimpático é o vago (pneumogástrico), de ampla distribuição, que transporta as fibras parassimpáticas a praticamente todas regiões do corpo com exceção da cabeça e das extremidades.
Os nervos do sistema parassimpático inervam grande quantidade de estruturas e órgãos incluindo o coração, o músculo liso e alguns vasos sanguíneos, os brônquios, o trato intestinal e a bexiga, além de grande quantidade de glândulas secretórias. 
Neurotransmissores autônomos
Todas as funções autônomas são mediadas pela liberação de substâncias químicas neurotransmissoras. Estas substâncias podem ser liberadas nos gânglios ou na periferia. Duas substâncias químicas são importantes como transmissores químicos autônomos: a acetilcolina e a noradrenalina. Elas são secretadas pelos neurônios pós-ganglionares e atuam sobre os diferentes órgãos causando efeitos, respectivamente, parassimpáticos ou simpáticos. Portanto, essas substâncias se chamam mediadores colinérgicos e adrenérgicos.
Até as descobertas mais recentes de como funciona o SNA, tivemos um longo caminho formado por idéias sem comprovação, no início, e superstições envolvendo filosofia e crenças religiosas. Propomos, nesse trabalho, mostrar algumas idéias que levaram, progressivamente, até o caminho aceito, hoje, como o mais correto na elucidação dos mecanismos de funcionamento do Sistema Nervoso Autônomo, como mantedor da Homeostase. 
DROGAS AGONISTAS ADRENÉRGICAS
Catecolaminas:
 Adrenalina
 Noradrenalina
 Isoproterenol
 Dopamina
 Dobutamina
Essas drogas apresentam rápido início de ação e breve duração de ação; não são administradas por via oral e não ultrapassam a barreira hematoencefálica. Cada órgão apresenta um receptor específico de comando simpático e outro do parassimpático.
Efeitos da estimulação de receptores adrenérgicos sobre órgãos inervados pelo SN simpático
a) Ações da adrenalina:
Atua em receptores 1,2,1,2, droga pouco seletiva. Utilizada principalmente em asma aguda, glaucoma ângulo aberto, choque anafilático e anestésicos locais.
Asma aguda
Atua nos receptores 2 pulmões promovendo broncodilatação.
Choque anafilático e parada cardíaca
Atua nos receptores 1 e 2 nos vasos promovendo vasoconstrição e aumento da P.A e ainda em receptores 1 coração aumentando força de contração e freqüência cardíaca.
Anestésicos locais
Associados a anestésicos locais, pois ao promover uma constrição local por ação à receptores , potencializam o efeito local do anestésico diminuindo seu efeito sistêmico.
Principais efeitos colaterais da adrenalina
- Taquicardia e aumento da P.A.
Contra-indicações da adrenalina:
Pacientes asmáticos, hipertensos, diabéticos.
b) Ações da Noradrenalina
Atuam em receptores 1,2,1, utilizado em pacientes em choque anafilático.
c) Ações do Isoproterenol 
Apresenta ação em receptores 1e 2.
Utilizado principalmente na reversão de quadros de broncoconstrição. Apresenta como principal efeito colateral taquicardia por ação a receptores 1 no coração.
Não catecolaminas:
Apresentam maior duração de ação e podem ser administradas por via oral.
fenilefrina
clonidina
Salbutamol, metaproterenol e fenoterol
terbutalina
anfetamina
efedrina
Ações da fenilefrina e efedrina:
A fenilefrina atua em receptores 1 e utilizada como descongestionantes nasais, pois promovem constrição diminuindo a secreção de muco.
Por tempo prolongado pode provocar necrose tecidual e perda do olfato e ainda hipertensão (1 vasos).
A efedrina apresenta ação em receptores ,  e SNC (excitação), utilizada como descongestionante nasal e em broncoconstrição.
Drogas não aceitas nos exames antidoping.
Ações da Clonidina:
Atua em receptores 2 utilizadas como anti-hipertensivas.
Ações do Salbutamol, metaproterenol e fenoterol:
Drogas que atuam em receptores 1 e 2, utilizadas como brondilalatadoras (2 pulmão) e retardar parto-prematuro (2 útero).
Apresentam como principais efeitos colaterais taquicardia (1 coração)
Ações da Terbutalina:
Apresenta ações em receptores , utilizada para reversão de broncoconstrição (2 pulmão) e parto- prématuro ((2 útero).
Apresentam como principais efeitos colaterais taquicardia (1 coração).
Ações da anfetamina:
Apresenta ações em receptores ,  e SNC. Promove estimulação do SNC, com alucinações, agitação, hiperatividade infantil.
SIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA
AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Drogas Bloqueadoras dos Receptores 
Farmacodinâmica
• Podem ser REVERSÍVEIS (Prazosin) ou IRREVERSÍVEIS (Fenoxibenzamina)
Duração de ação
Droga Reversível – Depende da ½ vida da droga e da taxa em que ela se dissocia do receptor.
Droga Irreversível – Os efeitos podem persistir muito tempo depois da droga ter sido eliminada do plasma.
Efeitos farmacológicos cardiovasculares
- promovem diminuição da PA;
- reversão da Adrenalina (1 e 2) convertendo a resposta pressora em depressora;
- Efeitos Adversos:
– Hipotensão postural
– Taquicardia reflexa (pode ser mais acentuada com drogas bloqueadoras 2- pré-sinápticas cardíacas).
Outros efeitos:
- Miose;
- Diminuição da sudorese adrenérgica;
- Congestão nasal;
- Diminuição da Resistência ao fluxo da urina.
 PRAZOSIN
- Eficaz no tratamento da hipertensão.
- Antagonista 1 >> 2.
- Relaxamento do músculo arterial e venoso, mas ausência de pronunciada.
- Extensamente metabolizada em humanos (50% da droga fica disponível após administração V.O.)
- T½ = 3 horas.
DOXAZOSINA
Droga antagonista seletivo  1.
- T½ = 22 horas.
OUTROS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES -ADRENÉRGICOS
• Indoramina = antagonista 1-seletivo.
• Urapidil = antagonista 1 (efeito primário)
– Fracas ações: agonistas (2 e 5-HT1A) e antagonistas (1)
• Labetalol = antagonista 1–seletivo e 
• Ioimbina = antagonista 2–seletivo (pouca utilidade clínica).
Drogas Bloqueadoras dos Receptores 
 Muitas drogas são antagonistas puros, há também agonistas parciais e que apresentam afinidades relativas para receptores 1 e 2.
Podem apresentar efeitos anestésicos locais estabilizadores de membrana.
Farmacocinética
São absorvidas por via oral, após administração concentrações máximas são atingidas em 1 a 3 horas. São metabolizadas no fígado e apresentam meia-vida de 2 a 5 horas.
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Sistema Cardiovascular
Promovem diminuição da P.A, inibem o Sistema Renina Angiotensina
No sistema venosopor ação em receptores 2 promovem vasodilatação.
Sistema Respiratório
• Bloqueio 2 (broncoconstrição) do músculo liso brônquico.
* Cuidado em pacientes asmáticos
Olhos
- Diminuem a produção de humor aquoso e a pressão Intra-ocular, assim utilizado no tratamento do glaucoma.
1. PROPRANOLOL
- Bloqueador receptores .
Apresenta como efeito colateral broncoespasmo por ação bloqueadora em receptores 2 nos pulmões.
Utilizado em pacientes com sintomas de ansiedade pois diminui sintomas característico como tremor fino das mãos, sensação de aperto no peito (taquicardia).
CUIDADO:
Pode mascarar sintomas de hipoglicemia, assim cuidado no uso em diabéticos!
2. METOPROLOL e ATENOLOL
- Antagonistas 1-seletivos.
3. LABETALOL
- Antagonista reversível
- Apresenta afinidade 1-seletivo
- Potência -bloqueadora menor que PROPRANOLOL.
Drogas agonistas colinérgicas
Os fármacos colinérgicos, atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina. Atuam estimulando ou bloqueando receptores do sistema nervoso autônomo.
Os neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somático e também desempenham um papel importante no sistema nervoso central.
Essas drogas mimetizam os efeitos da acetilcolina ligando-se diretamente nos colinorreceptores. Esses fármacos são ésteres sintéticos da colina, todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm efeito mais prolongados que a acetilcolina.
1. Acetilcolina
Ações da acetilcolina:
- diminuição da frequencia cardíaca e débito cardíaco por ação em receptores M2 do coração.
- diminuição da pressão arterial (M3), causado por uma vasodilatação e diminuição da pressão sangüínea, essa vasodilatação é decorrente do aumento de acetilcolina nos canais de cálcio intracelulares, causado pelo sistema fosfatidilinositol, resultando na formação de óxido nítrico (NO) da arginina nas células endoteliais.
- no trato gastrintestinal, a acetilcolina aumenta a secreção salivar (M3) e estimula as secreções e a motilidade intestinal. As secreções bronquicas também são aumentadas. No trato geniturinário (M3), o tônus do músculo detrusor da urina aumenta. NO olho (M3) , a acetilcolina estimula a contração ciliar para a visão próxima e contrai o esfíncter da pupila, causando miose (constrição acentuada da pupila).
2. Betanecol (Liberan)
Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e no TGI. Sua duração de ação é de cerca de uma hora.
Estimula diretamente os receptores M3 causando relaxamento do trígono e os esfincteres, causando expulsão da urina.
Usado no pós-operatório ou pós-parto, na retenção urinária não-obstrutiva.
Principais efeitos colaterais do Betanecol:
Sudoração, salivação, rubor, diminuição da pressão arterial (M3), náuseas, dor abdominal, diarréia e broncoespasmo.
3. Pilocarpina
Aplicada localmente na córnea (M3), produz rápida miose e contração do músculo ciliar. A Pilocarpina é um dos mais potentes estimulantes das secreções como suor, lágrimas e saliva, mas seu emprego para esses efeitos é limitado devido à sua falta de seletividade.
Fármaco de escolha no tratamento de glaucoma, sendo extremamente eficaz na abertura da rede trabecular ao redor do canal de Schlemm, causando uma redução imediata na pressão intra-ocular (M3) resultante da drenagem do humor aquoso.
Principais efeitos colaterais da Pilocarpina:
Pode entrar no cérebro e causar distúrbios do SNC. Estimula a sudoração e salivação.
Anticolinesterásicos
- reversíveis: Fisostigmina, Neostigmina, Piridostigmina e Edrofônio.
Drogas utilizadas no tratamento de Miastenia gravis (falência contrátil generalizada causada por diminuição de acetilcolina nas terminações). Atuam inibindo a enzima acetilcolinesterase nas junções neuromusculares causando acúmulo de acetilcolina.
A Fisostigmina, Neostigmina, Piridostigmina apresentam ação longa assim utilizadas para tratamento de M. gravis; já o edrofônio
apresenta ação curta ( 10 a 20 minutos) utilizado para confirmação de diagnóstico.
O excesso desses drogas pode provocar crise colínérgica. A atropina é o antagonista mais utilizado para reversão dessas crises.
- irreversíveis: Paration
Organofosforado que inativa a enzima acetilcolinesterase que leva a paralisação da função motora (causando dificuldades respiratórias) e convulsões, miose, salivação intensa, bradicardia, queda na P.A e até morte.
O tratamento é feito com atropina (bloqueador muscarínico) ou pralidoxima (droga regenerador da enzima acetilcolinesterase).
Antagonistas colinérgicos
Ligam-se aos colinorreceptores, mas não disparam os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores. 
1. Atropina
É um alcalóide da beladona e tem alta afinidade pelos receptores muscarínicos, onde se liga competitivamente e impede a ligação da acetilcolina. Seus efeitos duram cerca de 4 horas, exceto quando aplicada topicamente no olho, onde seu efeito pode perdurar por dias.
Atua nos receptores M3 do olho bloqueando toda atividade colinérgica, resultando em midríase persistente (dilatação da pupila).
Fármacos como fenilefrina são favorecidos para provocar midríase nos exames oftalmológicos, por apresentar ação mais curta.
Farmacocinética da atropina:
Bem absorvida, parcialmente biotransformada no fígado e eliminada primariamente na urina, apresenta meia-vida de cerca de 4 horas.
CUIDADO!!!
Pacientes com glaucoma de ângulo estreito a pressão intra-ocular pode aumentar drasticamente!
Ações da atropina no sistema cardiovascular:
Em doses baixa pode provocar bradicardia, em doses mais elevadas promove o bloqueio do parassimpático, potencializando as ações do simpático (aumento de freqüência cardíaca e P.A).
Ações da atropina nas secreções salivares:
bloqueia as glândulas salivares, produzindo um efeito secante nas membranas mucosas orais (xerostomia).
ATENÇÃO!!
Também pode bloquear glândulas sudoríparas e lacrimais que pode provocar elevação da temperatura corporal!
Ações da atropina no TGI e bexiga urinária:
usada como um antiespasmódico para relaxar o TGI e a bexiga urinária.
Efeitos colaterais da atropina
Boca seca, visão borrada, constipação, sensação de "areia nos olhos", taquicardia, nos idosos pode induzir midríase, confusão mental, colapso do sistema circulatório e respiratório e morte.
2. Escopolamina 
Produz efeitos periféricos semelhantes a atropina. Apresenta com frequencia aminésia de curta duração, produz sedação, mas em doses elevadas pode produzir excitação. Utilizada como antiespasmódica e para enjôo de movimento.
Droga
Receptor
Ações
Uso
Adrenalina
(
(
SCV: ( PA (dose)
TGI: relaxamento
Contração (esfíncter)
TR: broncodilatação
Metab: ( glicemia, 
( basal
( consumo oxigênio
Broncodilatador
Manutenção da PA
Parada cardíaca
Noradrenalina
(
(1
SCV: ( PA
Bradicardia reflexa
Outros: ( ADR
Não utilizada na clínica
Metoxamina
(
SCV: ( PA
Estados hipotensivos
Fenilefrina
(1
SCV: ( PA
Bradicardia reflexa
Descongestionante nasal e arritmias
Isoprenalina
(
SCV: ( PA (pouco)
TR: broncodilatação
Broncidilatador
Parada cardíaca
Dobutamina
(1
Coração: ( freq. e FC
Insuficiência cardíaca
Terbutalina
Salbutamol
(2
SCV: ( PA
TR: broncodilatação
Asma
Órgão
Receptor
Efeito
Coração
(1
( frequência e FC
Vasos
Pele e mucosas
mm esq. e vísceras
(1
(1/(2
Vasoconstrição
Vasoconstrição/Vasodilatação
Pulmões
(2
Broncodilatação
TGI
Não-esfíncter
esfíncter
(1/(2
(1
Relaxamento
Contração
Bexiga
mm detrusor
esfíncter
(2
(1
Relaxamento
Contração
Metabolismo
Fígado
mm esquelético
tecido adiposo
(1/(2
(2
(1/(3
( glicogenólise e gliconeogênese
( glicogenólise
( lipólise
	Droga
	Mecanismo de ação
	Ações
	Uso
	Tiramina
	Liberação de NOR
	~ NOR
	-
	Cocaína
	Inibidor de captação
	SNC: estimulante
	Anestésico local
	Desipramina
	Inibidorde captação
	SNC: estimulante
	Antidepressivo