Aula 7 Antimicrobianos

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Antimicrobianos
Antimicrobiano
Agente antimicrobiano é qualquer composto utilizado para tratar doenças produzidas por patógenos.
Pode ser de origem natural (antibiótico) ou sintética (quimioterápico).
Pode eliminar (terminologia “cida”) ou inibir o crescimento (terminologia “stático”) de microrganismos.
“cida” 
“stático” 
Antimicrobiano
Deve exibir toxicidade seletiva: um fármaco deve lesar um patógeno em uma concentração tolerada pelo hospedeiro.
Espectro de ação:
	- estreito espectro: afeta um único grupo microbiano, não afetando a microbiota protetora do corpo
	- amplo espectro: efetiva contra mais de um único grupo microbiano (infecção de causa desconhecida)
ESTREITO ESPECTRO
Gram + OU Gram –
AMPLO ESPECTRO
Gram + E Gram –
Antimicrobiano
Prescrição da combinação de antimicrobianos.
Efeito da combinação de drogas.
Alexander Fleming foi o primeiro a utilizar o termo antibiótico para designar moléculas produzidas por um determinado organismo capazes de inibir o crescimento de outros. 
1929: Verificou a inibição de uma cultura bacteriana de Staphylococcus aureus pela ação de um fungo existente no ar, Penicillium notatum (Penicillium chrysogenum) . 
A substância produzida pelo fungo, depois de isolado, foi denominada de penicilina.
Antibióticos
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Origem de alguns antibióticos
Espectro de ação dos antimicrobianos
Mecanismos de ação dos antimicrobianos
Inibição da síntese da parede celular
Inibição da função da membrana celular
Inibição da síntese de proteínas
Inibição de processos metabólicos
Inibição da síntese de ácidos nucléicos
Inibição da síntese da parede celular
Penicilinas 	
	Estrutura: anel β-lactâmico
Ampicilina
Semissintéticas: amoxicilina
Naturais: benzetacil
Inibição da síntese da parede celular
Penicilinas – mecanismo de ação:
O anel β-lactâmico do antimicrobiano interage com proteínas denominadas PBPs (Penicillin Binding Protein) dos microrganismos.
Inibição da enzima envolvida na transpeptidação, responsável pela ligação entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. 
	
Impedimento da formação das ligações cruzadas entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes para formar o peptideoglicano.
Perda na rigidez da parede celular. 
Inibição da síntese da parede celular bacteriana pela penicilina
Inibição da Membrana Citoplasmática
Bloqueiam a biossíntese dos ácidos graxos 	
São agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva.
Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). São extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa.
Aminoglicosídeo (ex.: estreptomicina e gentamicina): liga-se à subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA.
Tetraciclina: liga-se à subunidade ribossomal 30S, impedindo a ligação do tRNA e o complexo mRNA-ribossomo.
Cloranfenicol: liga-se à subunidade ribossomal 50S e inibe a formação ligações peptídicas entre os aminoácidos.
Macrolídeo (ex: eritromicina, azitromicina): bloqueia a ação da subunidade ribossomal 50S e inibe a elongação. Substitui a penicilina quando o indivíduo é alérgico.
Inibição da síntese proteica 
Um dos principais grupos de agentes antimicrobianos.
A síntese proteica corresponde a processo altamente complexo, envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. 
Mecanismos de ação da inibição
 da síntese proteica 
Aminoglicosídeo:
Inibição da síntese de ácidos nucleicos
 Quinolonas (Ex.: ciprofloxacino): inibem a DNA girase, impedindo o superenovelamento do DNA.
Rifamicina: inibe a síntese de mRNA.
Antagonismo metabólico/inibição da síntese de metabólitos essenciais
Geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva.
Sulfas e derivados (Ex.: bactrim): são análogos estruturais do ácido paraminobenzóico (PABA), molécula crucial para a síntese de ácido fólico.
	O ácido fólico atua como coenzima de muitos aminoácidos e bases púricas e pirimídicas dos ácidos nucleicos.
	A sulfonamida se combina com a enzima que converte PABA em ácido fólico. Ou seja, ocorre inibição da síntese do ácido fólico, pela competição com o PABA.
	Em seres humanos o ácido fólico não é sintetizado a partir do PABA: toxicidade seletiva.
Inibição da síntese do ácido fólico
Mecanismos de ação dos antimicrobianos
Relembrando!
Resistência a antimicrobianos
A resistência microbiana aos antimicrobianos pode ser de dois tipos: 
natural: ausência da estrutura, ou via metabólica alvo.
adquirida: através de mutações que se espalham horizontalmente (conjugação e transdução)
A resistência a drogas frequentemente é carreada por:
plasmídeos (Fatores R)
transposons (elemento genético móvel: pequenos segmentos de DNA que podem saltar de um pedaço de DNA para outro)
bacteriófagos
Conjugação
Transdução
Mecanismos de resistência microbiana
Mecanismos de resistência microbiana
Desenvolvimento de uma via bioquímica resistente: bactérias resistentes a sulfas modificam seu metabolismo de modo a captar ácido fólico pré-formado a partir do ambiente.
Impermeabilidade à droga: Muitas bactérias Gram negativas são resistentes à penicilina G por serem impermeáveis à droga.
Mecanismos de resistência microbiana
Alteração da molécula alvo: alterações em proteínas de ligação à penicilina (PBPs).
Bombas de efluxo: o microrganismo pode ser capaz de bombear para fora um antibiótico que está entrando na célula.
Disseminação da resistência: os genes que codificam a enzima β -lactamase estão geralmente presentes em plasmídeos que são facilmente transmitidos de uma bactéria para outra tornando a receptora resistente aos antibióticos β-lactâmicos.
Inativação: β-lactamase é uma enzima microbiana que cliva o anel β-lactâmico das penicilinas inativando-as. Ex.: Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
Penicilina inativa
Nova abordagem: Penicilina + inibidores de β-lactamase 
Novos tipos de penicilinas modificadas são resistentes a ação da β -lactamase porém também surgem novas bactérias resistentes. 
Principais bactérias com resistência adquirida
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Klebsiela oxytoca
Escherichia coli
Acinetobacter spp.
Pseudomonas aeruginosa
Proteus mirabilis
Enterococcus spp.
Principais siglas de multirresistência
MRSA = Staphylococcus aureus resistente à Meticilina
ORSA = Staphylococcus aureus resistente à Oxacilina
VRSA = Staphylococcus aureus resistente à Vancomicina
VRE = Enterococo resistente à Vancomicina
KPC = Klebsiella pneumoniae carbapenemase
Disseminação da resistência aos fármacos antimicrobianos
Uso extensivo de antibióticos: condições altamente seletivas para disseminação do plasmídeo R.
Uso inadequado de fármacos antimicrobianos: causa do rápido desenvolvimento de resistência.
Consumo abaixo da Concentração Bactericida Mínima: abandonar tratamento;
	 pular dose;
	 interação medicamentosa.
Uso indiscriminado dos antibióticos.
Disseminação da resistência aos fármacos antimicrobianos
Minimizando a resistência aos antibióticos:
	- usados somente no tratamento de doenças suscetíveis.
	- administrados em doses altas e por período de tempo suficiente para redução da população microbiana.
	- uso combinado de dois agentes quimioterápicos não relacionados.
	- um fármaco particularmente valioso deve ter sua administração limitada.
Testes - Antibiograma
 Teste de sensibilidade
 Produção antibiótico
 Zona de inibição