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HERANÇA MULTIFATORIAL Prof. Dr. Rafael Guimarães Departamento de Genética Universidade Federal de Pernambuco www.rafaelguimaraesufpe.wix.com/genetica DOENÇAS GENÉTICAS ü Distúrbios Cromossômicos ü Distúrbios Monogênicos (Mendeliano) ü Distúrbios MulHfatoriais ü Distúrbios Mitocondriais HERANÇA MULTIFATORIAL: determinada por vários genes e ainda sofrem influência do ambiente - Doenças comuns na população - Não seguem padrão de herança mendeliana REVENDO CONCEITOS GENÓTIPO FENÓTIPO AMBIENTE Herança MulHfatorial : GenóHpo + Ambiente = FenóHpo MONOGÊNICA ≠ MULTIFATORIAL Suscep*bilidade a doenças GENÉTICA AMBIENTE Sem doença à Normal ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADE GÉNETICA DOENÇA Suscep*bilidade a doenças AMBIENTE ELEVADA INFLUÊNCIA DO AMBIENTE DOENÇA Suscep*bilidade a doenças CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS NORMAIS PATOLÓGICAS ALTURA ALCOOLISMO COR DOS OLHOS, CABELOS E PELE CÁRIE DENTÁRIA FORMA E TAMANHO DO COMPLEXO OROFACIAL DIABETE MELITUS IMPRESSÕES DIGITAIS DOENÇA CARDÍACA CORONARIANA INTELIGÊNCIA DOENÇA PERIODONTAL LINGUAGEM EPILEPSIA PERSONALIDADE ESCLEROSE MÚLTIPLA PESO ESQUIZOFRENIA PRESSÃO SANGUÍNEA HIPERTENSÃO ARTERIAL TEMPO DE ERUPÇÃO DENTÁRIA MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO OBESIDADE DEFICIÊNCIA MENTAL LEVE TRANSTORNO DE HUMOR BIPOLAR PREDISPOSIÇÃO SuscepHbilidade GenéHca Doenças MulHfatoriais Alta Taxa de Morbidade/Mortalidade FATORES AMBIENTAIS ATIVAM, ACELERAM OU EXACERBAM O PROCESSO DA DOENÇA FATORES AMBIENTAIS CARACTERÍSTICAS DA HERANÇA MULTIFATORIAL ü Não há padrão de herança dentro da família ü Parentes que comparHlham os mesmos alelos para a doença podem ser DISCORDANTES para o fenóHpo devido aos fatores ambientais ü Risco de recorrência em parentes de probandos gravemente afetados é maior que os de probandos com forma branda da doença, pois a doença de forma mais grave indica uma maior carga de alelos de predisposição para a doença na família ü Agregação Familiar – maior probabilidade dos parentes próximos do afetado terem os mesmos alelos de predisposição à doença do que parentes de 2° ou 3 ° graus ou menos ainda de indivíduos não aparentados GRAU PARENTESCO MÉDIA DE GENES COMPARTILHADOS EXEMPLOS PARENTESCO PRIMEIRO 50% (1/2) Pais, irmãos e filhos SEGUNDO 25% (1/4) Avós, netos, *os e meio-irmãos TERCEIRO 12,5% (1/8) Bisavós, bisnetos, meio-*os, primos (1° grau) AGREGAÇÃO FAMILIAR Exemplo: Fechamento de Palato - 20 genes FECHAMENTO DEFEITUOSO DO PALATO FENDA PALATINA PARENTES 1° GRAU (50%) – 10 GENES COMPARTILHADOS – GENES SUFICIENTES PARA SEREM MAIS SUSCEPTÍVEIS À DOENÇA QUE PARENTES DE 2° GRAU (25%), E ESTES QUE PARENTES DE 3° GRAU (12,5%) CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS - não tem uma distribuição conWnua na população, exis*ndo um limiar que separa os indivíduos em dois grupos: normais e afetados. p = genes para normalidade; q = genes deletérios MODELO DE PROPENSÃO-LIMIAR CaracterísHcas mulHfatoriais com efeito limiar para o sexo CRITÉRIOS PARA O RECONHECIMENTO DA HERANÇA MULTIFATORIAL 1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal 2. Efeito de muitos genes situados em diferentes loci e de diversos fatores ambientais 3. Correlação e Concordância 4. Herdabilidade 5. Lei da Regressão Filial 6. Risco de Recorrência 1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal Quanto maior o número de loci gênicos envolvidos na determinação de uma caracterísHca, maior será o número de classes fenospicas 1 lócus com 2 alelos co-dominantes (A, a) ¼ AA, ½ Aa , ¼ aa Aa x Aa A A a a AA Aa aA aa 3 FENÓTIPOS 2 lócus com 2 alelos co-dominantes (A, a, B e b) 5 FENÓTIPOS / / / / / / / / / / / / DISTRIBUIÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS 1 par de alelos – 3 fenó*pos 2 pares de alelos – 5 fenó*pos 3 pares de alelos – 7 fenó*pos n pares de alelos = Curva normal 4 pares de alelos – 9 fenó*pos 5 pares de alelos – 11 fenó*pos AA Aa aa AABB aabb AABBCC aabbcc DISTRIBUIÇÃO DA ESTATURA EM AMOSTRA DE 91.163 JOVENS DO SEXO MASCULINO 2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais Se cada gene sofrer um efeito ambiental, os poligenes sofrerão estes efeitos somados ou mulHplicados GENES PARA DETERMINAÇÃO DA ALTURA Alimentação adequada: influenciada por fatores como clima, situação econômica, etc GRANDE FONTE DE VARIABILIDADE Fatores Ambientais Fatores GenéHcos HERDADOS DOS GENITORES 3. Correlação e Concordância Correlação é uma medida estaWs*ca do grau de semelhança entre dois parâmetros. Determinada caracterísHca seja mais similar entre os parentes do que entre a população geral λr = risco relaHvo λr = ________________________________________________________ Prevalência da doença nos parentes de uma pessoa afetada Prevalência da doença na população geral λr Agregação familiar Concordância = Quando dois indivíduos de uma mesma família tem a mesma doença são chamados concordantes para o distúrbio. Contrariamente, quando apenas um membro do par de parentes é afetado e o outro não, são chamados discordantes Como quan*ficar a contribuição gené*ca e ambiental ? Estudos de concordância entre gêmeos monozigó*cos Gêmeos monozigó*cos vão desenvolver a doença ????? § Concordância gêmeos monozigóHcos = 100% - Sem efeito ambiental Fatores GenéHcos Fatores Ambientais § Concordância gêmeos monozigóHcos < 100% - Efeito ambiental ESTUDOS DE CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS MONOZIGÓTICOS CRIADOS SEPARADOS ÚHl nos estudos de doenças e comportamentais em adultos como alcoolismo, obesidade, toxicodependência… SEPARAR A HERANÇA GENÉTICA DA INFLUÊNCIA DO AMBIENTE 4. Herdabilidade Herdabilidade (h2) = indica o papel dos genes na determinação da variabilidade fenoWpica. Variação fenoWpica total (variação gené*ca + ambiental) em uma população. h2= ________ VG VG + VA VG = Variação GenéHca VA = Variação Ambiental h2 Papel dos fatores genéHcos na determinação da caracterísHca O valor de h2 pode variar de 0 se os genes não contribuem para a variabilidade fenospica total até 1 quando os genes são totalmente responsáveis pela variabilidade fenospica 5. Lei da Regressão Filial Lei de Regressão Filial = a medida média de uma caracterís*ca para a descendência situa-se entre o valor médio observado para os genitores e o valor médio da população. Por exemplo: a inteligência e a estatura 6. Risco de Recorrência ü Sexo do probando : Au*smo – 4 homens / 1 mulher afetada Lupus – 9 mulheres / 1 homem afetado Risco de recorrência = é o risco de ocorrer um novo afetado em uma família na qual já existe um indivíduo afetado. Algumas caracterís*cas aumentam o risco de recorrência como: ü Frequência populacional : Anencefalia com Espinha Bífida South Wales (Sydney) - frequência populacional de 1/130 e seu risco de recorrência é de 1/20, 7 vezes maior em relação a população Londres - frequência da mesma caracterís*ca é de 1/350, e o risco de recorrência é de 1/23, 15 vezes maior em relação a população ü Gravidade do defeito : Fissura de Lábio Unilateral - 2,5%Fissura Bilateral com Fissura de Palato - 5,6% ü Número de afetados : Defeitos de tubo neural – 5% -1 irmão afetado 12% - 2 irmãos afetados DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL Nascimento ou Infância Tardio (Vida Adulta) Defeitos de Tubo Neural ü Defeitos de tubo neural - causa líder de na*mortos, morte na lactância e danos permanentes para as crianças que sobrevivem ü Incidência variável - 1% na Irlanda até 0,2% ou menos nos EUA ü GenéHca: mutação da enzima 5,10-me*lenotetraidrofolato redutase (MTHFR) ü Deficiência de ácido fólico ü O alelo mutante é tão comum que em certas populações pode chegar a 5% a 15% ü Saúde Pública - mulheres façam suplementação até 1 mês antes e pelo menos 2 meses após a concepção - época de formação do tubo neural – redução 75% na incidência desses defeitos MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS ESPINHA BÍFIDA - graus variados de severidade, podendo ser oculta ou aberta, a*ngindo até as meninges ANENCEFALIA – geralmente são na*mortos ou sobrevivem poucas horas após o nascimento Fenda Labial com ou sem palato fendido MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS ü Heterogêneo: formas isoladas, síndromes monogênicas, distúrbios cromossômicos, exposição a teratógenos ü Frequência variável: 1,7/1000 japoneses, 1/1000 caucasianos e 0,4/1000 afro-americanos ü Aumento no risco de recorrência conforme a gravidade: unilateral para bilateral e fenda labial isolada e associada com a fenda de palato ü Limiar para sexo - 60% - 80% dos afetados são do sexo masculino ü Genes – TBX1 e MSX1 – fatores de transcrição e FGFR 1 – molécula de sinalização celular – diversas mutações raras nos 3 genes ü Fator Ambiental - hábito mãe fumar durante a gravidez exposição à teratógenos Tipo 1 (insulino-dependente ) – 10% Tipo 2 (não-insulino-dependente) ü Diferenças na idade de início, na concordância entre gêmeos monozigó*cos e na associação aos genes ü Destruição das células do pâncreas produtoras de insulina ü Fator genéHco – locus HLA e outros vários genes de suscep*bilidade (PTPN22, CTLA4, MBL2) ü Locus de suscep*bilidade situado próximo ao promotor do gene da insulina ü Fator Ambiental: obesidade DIABETES MELLITUS DOENÇA DE ALZHEIMER ü Doença neurodegenera*va mais comum na terceira idade ü Afeta cerca de 1,4 % de adultos entre 60 e 90 anos ü Responsável por mais de 100.000 mortes por ano nos EUA ü Gene da apolipoproteína E (ApoE) - gene de suscep*bilidade Deterioração progressiva de memória e funções cogni*vas como o raciocínio e mudanças comportamentais, sendo que essas anomalias são resultantes de degeneração de neurônios em regiões do córtex cerebral DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA ü 500.000 mortes por ano nos EUA ü A primeira causa de morbidade/mortalidade nos países desenvolvidos ü A principal causa de infarto do miocárdio (MI) ü Grande número de genes de suscep*bilidade: ApoE, C-III, receptor LDL e a lipoproteína A, as enzimas conversoras de angiostensina; inibidor-1 de a*vador de plasmiogênio e as glicoproteínas Ib e IIIa de superucie de plaquetas. ü Fatores de risco - outros distúrbios mul*fatoriais com componentes genéHcos como hipertensão arterial, obesidade e diabetes e fatores ambientais como obesidade, sedentarismo, tabagismo, hábitos alimentares HIPERTENSÃO ARTERIAL ü Não é propriamente doença - manifestação clínica de várias doenças ü Principal fator risco: doenças cardiovasculares ü Causa importante: insuficiência cardíaca e morte súbita ü Frequência em adultos: 10% a 20% ü Hipertenso: repouso – pressão > 140 mmHg/90 mmHg ü Estado Hipertensivo - enfermidade grave e incapacitante podendo piorar a qualidade de vida – morte ü E*ologia : Fatores genéHcos – gene C3F(1) - sistema de complemento Fatores sicos – sexo, idade, raça, sal e obesidade Fatores ambientais – obesidade, estresse, álcool, fumo, etc ü Risco recorrência : 2,5 parentes em primeiro grau 3,8 mais de um parente em primeiro grau • Subs*tuição de um nucleoWdeo por outro diferente SNPs (Single Nucleo*de Polymorphism) Nova geração de marcadores polimórficos ESTUDOS DE GENES DE SUCEPTIBILIDADE PARA AS DOENÇAS COMPLEXAS ü Estudos de Associação – determinar se um alelo em um determinado locus ocorre mais frequentemente em pessoas com a doença do que na população em geral Frequência indivíduos afetados – alelo está associado à doença HERANÇA MITOCONDRIAL Várias cópias do genoma mitocondrial em uma célula ü Herança Mitocondrial – único Hpo de herança onde os genes envolvidos não estão situados no núcleo da célula ü Mitocôndrias - estruturas presentes dentro da célula - produção de energia para o desenvolvimento das aHvidades celulares ü CaracterísHca - DNA próprio ü Processos de replicação, transcrição e tradução são iguais aos do DNA nuclear Genoma Mitocondrial Humano • Filamento de DNA – Circular • 16.569 pb • Matriz mitocondrial • 37 genes – 13 codificadores de proteínas (complex 1 e 4) 24 codificadores de RNA • 93% DNA codificante – éxons DNA Mitocondrial DNA Nuclear Circular Linear Sem íntrons Com íntrons Herança materna Herança mendeliana 16.659 pares de bases 3 bilhões de pares de bases 37 genes 23 mil genes Comparações entre DNA Mitocondrial e DNA Nuclear: • Muitas proteínas da mitocôndria são codificadas por genes nucleares. • Transporte de proteínas do citoplasma para a mitocôndria. Migração de genes do núcleo para a mt Proteínas estruturais e funcionais da mitocôndria Em divisão Após a ferHlização as mitocôndrias dos espermatozóides são eliminadas do embrião mtDNA é herdado da mãe HERANÇA MATERNA "heteroplasmia" (presença de diferentes genóHpos mitocondriais), que podem então ser converHdos em “homoplasmia" (cópias do mtDNA iguais na célula). "Heteroplasmia" “Homoplasmia" Fração de mitocôndrias mutantes na prole está diretamente relacionada ao risco de gravidade da doença – ESPECTRO FENOTÍPICO VARIÁVEL - HETEROPLASMIA HEREDOGRAMA HERANÇA MITOCONDRIAL • Homens e mulheres são afetados • Transmissão é exclusivamente materna • Homens mesmo que afetados NUNCA transmitem a doença ü As doenças que resultam de mutações no mtDNA envolvem tecidos musculares, cardíacos e nervosos – Anomalias do SNC com ou sem degeneração neuromuscular LHON ( Neuropa*a óp*ca hereditária de Leber) • Início na vida adulta – 18 a 35 anos • Perda aguda ou subaguda de visão central – CEGUEIRA TOTAL • Mutações em 3 genes – MT-ND1, MT-ND4 e MT-ND6 - causam a morte celular no nervo ópHco • DiagnósHco muito dicil - avaliação neuro-oalmológica e/ou análise de sangue para avaliar o DNA (mutação) “Eva mitocondrial” • O mtDNA em todos os grupos humanos descende de uma molécula de mtDNA que exis*u em uma única mulher que viveu na África há cerca de 200.000 anos. • Migrantes de populações africanas teriam supostamente dado origem as demais populações humanas da Europa e da Ásia. PREVENÇÃO E DETECÇÃO DAS DOENÇAS GENÉTICAS Cromossômicas, Monogênicas, MulHfatoriais, Mitocondriais PREVENÇÃO E DETECÇÃO DAS DOENÇAS GENÉTICAS § Prevenção e Detecção – pré-concepcional § Detecção – pré-natal § Detecção – pós-natal Prevenção e Detecção – pré-concepcionalv Casais com possibilidade de gerar crianças com doença genéHca - Doenças que causam degeneração progressiva FerHlização in vitro Testes genéHcos v Suplementação com ácido fólico para mulheres em fase de concepção e período inicial da gravidez – Defeitos de tubo neural v DiagnósHco GenéHco Pré-implantacional (PGD) – seleção de embrião sem distúrbio genéHco para implantação no útero materno. $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ Detecção – pré-natal Ultrassonografia Ø Tamanho e peso do feto Ø Malformações congênitas Anormalidade Ultrassonografia Testes GenéHcos Amniocentese – 16 semanas CVS – Vilosidade Coriônica – 10 a 11 semanas Detecção – pós-natal Triagem Neonatal- Modificar a história natural de d oen ç a s p rog r e s s i v amen t e d e v a s t an t e s e potencialmente tratáveis, mas cujo sucesso do tratamento depende da sua introdução em fase pré- clínica – Fenilcetonúria
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