RESUMO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS

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MÓDULO III - PROBLEMA I
#OBJETIVOS
METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
DIGESTÃO DOS CARBOIDRATOS DA DIETA
	OBS) A glicose é o principal combustível do metabolismo devido a diversos fatores, como: ela é relativamente rica em energia livre e alem do mais pode formar vários polímeros (glicogênio e amido) servindo como uma reserva maior de energia, ela é também altamente versátil, podendo constituir os esqueletos carbônicos de vários compostos. A glicose é também a única porta de entrada de energia a diversos tecidos.
Em uma refeição os carboidratos (principalmente oligossacarídeos e polissacarídeos (origem vegetal, AMIDO – amilose e amilopectina; e de origem animal, GLICOGÊNIO), e poucos monossacarídeos) advindos de uma dieta mista são digeridos principalmente por dois sítios: a boca e o lúmen intestinal. Na boca, durante a mastigação, a alfa-amilase salivar é a principal enzima de digestão, e atua rapidamente e de forma aleatória sobre o amido e o glicogênio hidrolisando algumas de suas ligações alfa (1-4).
OBS) Como a alfa-amilase só hidrolisa as reações alfa (1-4) e na amilopectina e no glicogênio existem ramificações com ligações alfa (1-6), os produtos da digestão resultantes contêm uma mistura de polissacarídeos mais curtos e ramificados (dextrinas) e dissacarídeos.
	Existem na natureza duas endoglicosidases a alfa (1-4) e B(1-4), mas os humanos não produzem nem secretam esta ultima nos sucos digestivos, por isso não podemos digerir a celulose.
	Quando o conteúdo chega ao estomago a digestão cessa temporariamente, pois a acidez inativa a enzima alfa-amilase salivar.
Quando o conteúdo ácido chega do estomago chega ao intestino delgado, ele é neutralizado pelo bicarbonato secretado pelo pâncreas, e a alfa-amilase pancreática continua a digestão. Essa digestão geralmente se completa no momento em que o conteúdo chega ao epitélio mucoso do jejuno superior (diminuindo à medida que segue o intestino) e inclui varias enzimas endoglicosidases (polissacaridases, oligossacaridases e dissacaridases) secretadas por células da mucosa intestinal, como por exemplo: isomaltase, maltase, sacarase e lactase.
ABSORÇÃO E TRANSPORTE DOS CARBOIDRATOS DA DIETA
A absorção dos carboidratos resultantes da digestão se da por meio de diferentes mecanismos, que são: 
Dependente de Sódio, que se dá por processo ativo (com gasto de energia). Esse processo transporta a glicose contra um gradiente de concentração e é mediado por um carreador (co-transportador de glicose 1 – SGLT-1, dependente de sódio) em que o movimento da glicose esta acoplado ao gradiente de concentração do sódio, que é transportado juntamente à glicose para o interior da célula. Exemplos: plexo coróide, túbulos renais e epitélio intestinal.
Não dependente de sódio, que ocorre por difusão facilitada. Esse sistema é mediado por uma família de pelo menos 14 transportadores de glicose encontrados nas membranas celulares, são chamados de GLUTs 1 à 14. Tal transporte se dá da seguinte forma: a glicose liga-se ao transportador que então altera sua conformação transportando-a para dentro ou para fora da célula através da membrana celular. Tais transportadores apresentam alto padrão de especificidade tecidual, como por exemplo, o GLUT3 (principal transportador da glicose dos neurônios), o GLUT 1 (abundante nos eritrócitos e no encéfalo e pouca expressão nos músculos), o GLUT4 (presentes principalmente nos tecidos adiposos e muscular esquelético), entre outros. Alem do mais, cada um desses transportadores apresenta uma função especializada, por exemplo: os GLUTs 1, 3 e 4 são os principais responsáveis pelo transporte de glicose do sangue para as células, porem o GLUT2 (encontrados em fígado, rins e pâncreas) possui ação contraria, transportando-a dessas células para o sangue (quando os níveis de glicose estiverem baixos) e o GLUT5 que possui mesmo mecanismo no intestino delgado e nos testículos, porem para com a frutose em vez de glicose. O GLUT7 encontrado em tecidos gliconeogênicos, medeia o fluxo de glicose através da membrana do reticulo endoplasmático.
OBS) Em indivíduos normais a digestão e absorção de carboidratos são altamente eficientes. Porem, em condições patológicas (deficiência ou inexistência de enzimas digestivas), ocorre uma serie de complicações. Como a absorção é predominantemente de monossacarídeos, qualquer defeito na atividade de determinada endoglicosidase da mucosa intestinal, causa a passagem do carboidrato não digerido para o intestino grosso. Como esse material é osmoticamente ativo a água flui da mucosa para o intestino grosso, causando diarréia osmótica, fator que é agravado pela fermentação desses carboidratos por bactérias da flora intestinal, que produz compostos de 2 ou 3 carbonos (altamente osmóticos), alem de CO2 e H2, intensificando os efeitos da diarréia e causando cólicas abdominais e flatulência. Tais condições patológicas se dão devido a diversos fatores como: doenças intestinais, má nutrição, fármacos que danificam a mucosa do intestino delgado, genética (90% dos descendentes africanos e asiáticos na fase adulta possuem deficiência de lactase e 10% dos esquimós da Groelândia possuem deficiência da isomaltase sacarase), idade, entre outros. A medição de H2 no hálito é um teste bastante eficaz para determinar a quantidade de carboidrato digerido e não absorvido pelo organismo, mas metabolizado por bactérias.
MECANISMOS DE REGULAÇÃO DO METABOLISMO CELULAR
	As vias metabólicas devem ser coordenadas, de modo que a produção de energia e síntese de produtos finais esteja de acordo com as necessidades das células. Alem disso, as células não funcionam individualmente, mas são parte de um conjunto de tecidos que interagem, tornando necessário um mecanismo de comunicação entre as células de maneira que se coordene as funções do organismo. Os principais sinais regulatórios desse sistema são: hormônios/neurotransmissores e os sinais gerados dentro da célula por sua influencia e a disponibilidade de nutrientes.
SINAIS DE DENTRO DA CÉLULA (INTRACELULARES)
	A velocidade de uma via metabólica pode ser controlada através de sinais de dentro da célula, como: disponibilidade de nutrientes e a concentração de certos compostos inibidores ou ativadores alostéricos. Esses sinais possuem normalmente resposta rápida e são importantes para a regulação do metabolismo a cada momento.
COMUNICAÇÃO ENTRE CÉLULAS (INTERCELULAR)
	A sinalização entre as células fornece uma integração mais ampla do metabolismo, porem com uma resposta mais lenta que a intracelular. A capacidade de responder a estímulos exteriores foi essencial para a sobrevivência e desenvolvimento dos organismos, porem tornou necessária a comunicação entre as células para obter-se respostas a esses estímulos. Essa comunicação entre as células pode ser obtida através de: junções comunicantes (onde os citoplasmas celulares encontram-se em comunicação direta), Porem para o metabolismo, o principal meio de comunicação é a sinalização química, por hormônios e neurotransmissores.
SISTEMA DE SEGUNDOS MENSAGEIROS
	Para concretizar o funcionamento da comunicação entre as células, deve-se obter alterações químicas dentro da célula em resposta a eventos extracelulares, sendo necessário então receptores específicos para comunicação entre eles. Muitos desses receptores sinalizam o reconhecimento de um ligante ao qual está acoplado através do desencadeamento de uma serie de reações intracelulares. Moléculas denominadas “segundos mensageiros” (pois atuam entre o mensageiro original e o efeito dentro da célula) são parte dessa serie de reações que traduz a ligação do hormônio/neurotransmissor em resposta células. Um desses sistemas é o adenilato-ciclase.
	O reconhecimento de um sinal químico (hormônio/neurotransmissor) por alguns receptores de membrana irá disparar um aumento/redução na atividade da adenilato-ciclase (enzima ligada a membrana, que converte ATP em 3,5 monofosfato de adenosina – AMPc). Esses receptores caracterizam-se por ter uma região extracelular (onde se acopla oligante), sete hélices transmembrana e uma região intracelular (que interage com proteínas G). Quando ativado e ocupado pelo ligante não se produz efeito direto sobre o segundo mensageiro, ele é mediado por proteínas triméricas que estão localizadas na membrana celular, as proteínas G (pois se ligam a nucleotídeos de guanosina – GTP e GDP), que formam um elo da cadeia de comunicação entre o receptor e a adenilato-ciclase.
	A forma inativa da proteína G liga-se ao GDP, porem quando o receptor é ativado ele interage com proteínas G, disparando a troca de GDP por GTP, causando assim a dissociação da proteína G trimérica em uma subunidade alfa e um dímero beta-gama. A subunidade alfa, ligada ao GTP, move-se do receptor para a adenilato-ciclase, que é então ativada e passa a converter ATP em 3,5 monofosfato de adenosina – AMPc. A capacidade de um hormônio/neurotransmissor de estimular/inibir a adenilato-ciclase depende do tipo de proteína G ligada ao receptor (Gs – estimulante/Gi – inibidor). As ações da proteína G ativada (complexo proteína G-GTP) são de curta duração, pois ela apresenta atividade GTPásica inerente, ou seja, possui uma rápida hidrolise do GTP à GDP, causando a inativação da enzima.
	O AMPc, por sua vez, causa a ativação de determinadas enzimas, denominadas proteína-cinase dependentes de AMPc (proteína-cinase A). Essa ativação se da através da ligação do AMPc à suas duas subunidades regulatórias, determinando a liberação das subunidades catalíticas ativas, que por sua vez, catalisa a transferência de fosfato do ATP à resíduos específicos de serina ou treonina de proteínas que funcionam como substrato. As proteínas fosforiladas podem atuar diretamente sobre canais iônicos da célula ou podem tornar-se ativadas ou inibidas. A proteína cinase A também pode fosforilar proteínas especificas, que se ligam a regiões promotoras no DNA, determinando um aumento na expressão de determinados genes. Existem proteína-cinase não dependente de AMPc, como a proteína-cinase C.
	O grupo fosfato adicionado a proteínas pela proteína-cinase são removidos pelas proteínas-fosfatases, enzimas que clivam ésteres de fosfato, assegurando que mudanças na atividade enzimática induzidas pela fosforização não sejam permanentes.
	O AMPc é rapidamente hidrolisado para 5-AMP (pela fosfodiesterase do AMPc), que não é uma molécula de sinalização intracelular. Desse modo os efeitos dos hormônio/neurotransmissor terminam rapidamente se o sinal extracelular for removido.
VIAS METABÓLICAS
	Nas células ocorrem varias reações de forma simultânea, que são organizadas em seqüências multienzimáticas (onde cada enzima possui importantes características reguladoras e catalíticas) denominadas vias metabólicas, em que o produto de cada reação serve como substrato para a reação subseqüente. Quando há uma interação dessas vias formando varias redes de reações integradas temos um metabolismo, que é a soma de todas as mudanças químicas que ocorrem nos organismos e transformam substratos energéticos em energia e novos compostos necessários para o crescimento, desenvolvimento e renovação de tecidos. Tais vias podem ser classificadas em:
CATABÓLICAS: São reações de quebra ou degradação de moléculas complexas em uma pequena variedade de moléculas mais simples com liberação de energia. Têm o propósito de capturar a energia química, obtida através da degradação de moléculas ricas em energia formando assim o ATP. Permite também que moléculas obtidas através da dieta ou armazenadas nas células sejam convertidas em constituintes necessários para a formação de moléculas complexas. Essa via é tipicamente oxidativa e necessita de coenzimas como o NAD. A energia gerada pela degradação dessas moléculas mais complexas ocorre em 3 estágios: Hidrolise de Moléculas Complexas (carboidratos, lipídeos e proteínas são degradadas à monossacarídeos, ácidos graxos e aminoácidos), Conversão em Constituintes mais Simples (tais constituintes são convertidos em Acetil-Coenzima A – CoA) e Oxidação do Acetil-Coenzima A (no ciclo do acido cítrico a CoA é convertida em CO2 e H2O com a produção de grande quantidades de ATP através da fosforização oxidativa, a medida que os elétrons fluem do NADH e FADH2 para o oxigênio). Exemplos: Glicólise, Glicogenólise e Ciclo de Krebs.
ANABÓLICAS: São reações de biossíntese de compostos mais complexos a partir de outros mais simples com gasto de energia, fornecida pela quebra do ATP em ADP + Pi. São frequentemente reações de redução em que o agente redutor é geralmente fornecido pelo doador de elétrons, o NADPH. Exemplos: Glicogênese e Gliconeogênese.
GLICÓLISE
A glicólise é o principal centro do metabolismo de carboidratos, pois praticamente todos eles – seja advindo da dieta ou de reações catabólicas – podem ser convertidos em glicose, que é quebrada em todos os tecidos a fim de se obter energia a partir da formação do piruvato. Dependendo da composição das células (com mitocôndrias ou não) ou do seu fornecimento de oxigênio a glicólise pode ser dividida em duas:
Glicólise Aeróbia: Composta por uma série de 10 reações, onde é necessária a presença do oxigênio para a reoxidação do NADH formado durante a oxidação do gliceraldeído-3-fosfato. Essa reação, que obtém como produto final o piruvato, prepara todas as condições para a conversão desse produto em Acetil-Coenzima A, principal combustível do Ciclo do Acido Cítrico.
Glicólise Anaeróbia: Reação em que alternativamente a glicose após ser convertida em piruvato, passa por uma reação de redução pelo NADH formando o lactato, reoxidando o NAD. Essa reação permite a produção de ATP em tecidos sem mitocôndrias (eritrócitos) ou em células em que o fornecimento de oxigênio seja insuficiente (retina, músculos em intensa atividade física).
REAÇÕES DA GLICÓLISE
A conversão de glicose em piruvato acontece em dois estágios, cada um contendo 5 reações. A primeira fase corresponde à fase de investimento, onde ocorre a síntese das formas fosforiladas dos intermediários à custa de ATP. A segunda fase constitui a fase de produção, em que ocorre a produção liquida de 2 moléculas de ATP por molécula de glicose metabolizada, por fosforilação à nível de substrato.
FASE DE INVESTIMENTO
FOSFORILAÇÃO DA GLICOSE (GASTO DE ATP)
Para impedir a travessia da glicose através das membranas celulares, ocorre sua fosforilação em glicose-6-fosfato, pois não há carreadores específicos na membrana para esse composto, alem disso ele se torna altamente polar, o que impede sua difusão através das membranas celulares. A fosforilação da glicose é uma reação irreversível, portanto retém-se efetivamente esse carboidrato no citosol, garantindo seu metabolismo na célula. Essa reação é catalisada pela enzima hexocinase, que nos mamíferos possui diversas isoformas. 
A maioria das enzimas glicolíticas é dependente de Mg2+, que funciona como co-fator enzimático. Porém, nas cinase o Mg2+ possui outra função. Essas enzimas catalisam a transferência do grupo fosforila do ATP para um receptor nucleofílico, porém o ATP possui carga incompatível com a do receptor (ATP4-), dessa forma o Mg2+ da enzima forma um complexo com o ATP (MgATP2-) mascarando as cargas negativas do grupo fosforila e tornando o fósforo um alvo mais fácil para o ataque nucleofílico.
ISOMERIZAÇÃO DA GLICOSE-6-FOSFATO
	A isomerização da glicose-6-fosfato, com produção de frutose-6-fosfato, é catalisada pela fosfoglicose-isomerase. Essa reação é reversível e não é um passo limitante ou regulado.
FOSFORILAÇÃO DA FRUTOSE-6-FOSFATO (GASTO DE ATP)
	A reação de fosforização da frutose-6-fosfato é o mais importante ponto de controle e o passo limitante da velocidade da glicólise, pois é ela que lança de forma irreversível a glicose na via glicolítica. Essa reação tem como produto a frutose -1,6-bifosfato e é catalisada pela enzima fosfofrutocinase-1(PFK-1), que a partir de um ATP fosforila a frutose-6-fosfato no carbono 1.
CLIVAGEM DA FRUTOSE-1,6-BIFOSFATO
	A clivagem da frutose-1,6-bifosfato é uma reação catalisada pela enzima aldolasee tem como produtos o gliceraldeido-3-fosfato e a diidroxiacetona-fosfato. No fígado a aldolase B também pode ocasionar essa reação, servindo no metabolismo da frutose da dieta. Essa reação é reversível e não regulada.
ISOMERIZAÇÃO DA DIIDROXIACETONA-FOSFATO
	A reação de isomerização da diidroxiacetona-fosfato é catalisada pela enzima triose-fosfato-isomerase e tem como produto mais um gliceraldeido-3-fosfato, dando continuidade ao metabolismo da via glicolítica.
FASE DE PRODUÇÃO
OXIDAÇÃO DO GLICERALDEIDO-3-FOSFATO (ENTRA 1 Pi e REDUZ-SE UM NAD À NADH)
	A conversão de gliceraldeido-3-fosfato em 1,3-bifosfoglicerato é a primeira reação de oxidação-redução da via glicolítica e é catalisada pela enzima gliceraldeido-3-fosfato-desidrogenase. A oxidação do grupo aldeído ao grupo carboxila se da devido à ligação de um fosfato inorgânico ao grupo carboxila, esse fosfato conserva boa parte da energia livre produzida pela oxidação do gliceraldeido-3-fosfato distribuindo-a em forma de ATP na reação conseguinte.
OBS) A toxicidade do arsênico é explicada principalmente pela inibição de enzimas do tipo piruvato-desidrogenase (que converte piruvato em acetil-CoA), porém o arsenato é tóxico, pois impede a produção liquida de ATP e NADH durante a glicólise, sem a interrupção da via. Isso ocorre por que o arsenato compete com o fosfato inorgânico como substrato da gliceraldeido-3-fosfato-desidrogenase, privando a célula da energia geralmente obtida na via glicolítica.
	
SINTESE DO 3-FOSFOGLICERATO (COM PRODUÇÃO DE ATP)
	Nessa reação ocorre a conversão do 1,3-bifosfoglicerato em 3-fosfoglicerato, com a liberação de um grupo fosfato de alta energia que é utilizado na síntese de ATP a partir do ADP. Essa reação é catalisada pela enzima fosfoglicerato-cinase, que ao invés das outras é reversível. Uma vez que na glicólise formam-se dois desses compostos, há uma produção liquida de dois ATPs repondo a energia utilizada em reações anteriores.
	OBS) Essa é uma reação em que há a produção de energia a nível de substrato, ou seja, a energia necessária para a produção de um fosfato de alta energia é derivada da oxidação de substratos energéticos, ao invés de resultar da fosforização oxidativa.
TROCA DO GRUPO FOSFATO DO CARBONO 3 PARA O CARBONO 2
	A mudança do grupo fosfato do carbono 3 para o 2 do fosfoglicerato, produzindo o 2-fosfoglicerato é catalisada pela enzima fosfoglicerato-mutase, que é totalmente reversível. Essa reação acontece em duas fases: No sitio ativo desta enzima, existe um resíduo de histidina ligado inicialmente a um grupo fosforila. No momento da reação esse grupo fosforila é transferido para o 3-fosfoglicerato formando um composto chamado de 2,3-bifosfoglicerato e posteriormente esse composto transfere o grupo fosforila do carbono 3 ao grupo histidina da mesma enzima formando então o composto 2-fosfoglicerato. Essa reação acontece em todas as células, porém o 2,3-bifosfoglicerato é encontrado em pequenas quantidades na maioria delas, mas nos eritrócitos essa reação é bastante importante e esse composto é encontrado em grandes quantidades, pois é ele que regula a afinidade da hemoglobina por oxigênio.
DESIDRATAÇÃO DO 2-FOSFOGLICERATO
	Essa reação de desidratação é necessária para a redistribuição de energia dentro da molécula do 2-fosfoglicerato, produzindo um composto com um enol fosfato de alta energia, o fosfoenolpiruvato. Essa reação é catalisada pela enzima enolase e apesar de seu produto ser altamente energético ela é reversível.
FORMAÇÃO DO PIRUVATO (COM PRODUÇÃO DE ATP)
	A formação do piruvato se da pela conversão do fosfoenolpiruvato e é catalisada pela piruvato-cinase (terceira reação irreversível da glicólise), onde seu equilíbrio favorece a síntese de ATP (outro exemple de fosforização a nível de substrato).
	OBS) Um eritrócito maduro, não apresenta mitocôndrias, sendo, portanto, totalmente dependente da glicólise para a produção de ATP, composto de alta energia essencial para satisfazer as necessidades energéticas do eritrócito e para alimentar as bombas necessárias para manutenção de sua forma bicôncava e flexível, que permite sua passagem por capilares muito estreitos. Na deficiência de enzimas glicolíticas, observa-se uma redução na velocidade da glicólise, levando a diminuição da produção de ATP, o que acaba por acarretar alterações na membrana, que por sua vez gera mudanças na forma da célula, levando a sua fagocitose por células do sistema reticuloendotelial, geralmente macrófagos do baço. A morte prematura dos eritrócito é uma patologia conhecida por anemia hemolítica e uma das suas principais causas é a deficiência de piruvato-cinase.
DESTINOS ALTERNATIVOS DO PIRUVATO
	Nas células, existe uma quantidade limitada de NAD. Por isso, o NADH produzido na reação de oxidação do gliceraldeido-3-fosfato deve ser reoxidado para a continuação da glicólise, o que acontece de duas formas: ou reduzindo o piruvato à lactato (glicólise anaeróbica) ou na fosforilação oxidativa na cadeia respiratória.	
REDUÇÃO DO PIRUVATO À LACTATO
	O lactato é formado por ação da lactato-desidrogenase e é o principal destino do piruvato no cristalino e na córnea do olho, na medula renal, nos testículos, nos leucócitos e nos eritrócitos, pois todos eles apresentam-se pobremente vascularizados ou privados de mitocôndrias. No músculo, também ocorre a formação de lactato, pois em atividade intensa a produção de NADH excede a capacidade oxidativa da cadeia respiratória, resultando no aumento da razão NADH/NAD, sendo necessário a redução do piruvato à lactato, através da oxidação do NADH à NAD. O lactato então se acumula nos músculos, causando a diminuição do PH intracelular podendo ocasionar cãimbras. Muito desse lactato se difunde para a corrente sanguínea, podendo ser utilizado pelo fígado para a produção de glicose na gliconeogênese ou oxidado a CO2 e H2O no coração através do ciclo do acido cítrico.
	OBS) Concentrações elevadas de lactato no plasma (acidose láctica) ocorrem quando há um colapso do sistema circulatório, como infarto agudo do miocárdio, embolia pulmonar, hemorragia não-controlada ou quando o individuo esta em choque. Isso acontece devido o não abastecimento das células com oxigênio causa a diminuição na produção de ATP na fosforização oxidativa e esta molécula é essencial para o funcionamento das células, levando-as a utilização da glicose anaeróbia para produção de ATP através da conversão do piruvato à lactato, aumentando sua concentração no plasma.
REDUÇÃO DO PIRUVATO A ETANOL	
	Em fungos e certos microorganismos ocorre à conversão de piruvato a etanol. Essa é uma reação ocorre através de dois passos: primeiro ocorre uma redução através da descarboxilação do piruvato pela piruvato-descarboxilase (que requer como coenzima a forma ativa da vitamina B1 – pirofosfato de tiamina) em uma reação semelhante a da piruvato-desidrogenase, formando o composto acetaldeido, posteriormente ocorre à oxidação desse composto a etanol através da etanol-desidrogenase com a reoxidação do NADH à NAD.
CARBOXILÇÃO DO PIRUVATO À OXALACETATO
	Na gliconeogênese ocorre a carboxilação do piruvato à oxalacetato pela piruvato-carboxilase (dependente da biotina), uma reação bastante importante, pois repõe intermediários ao ciclo do acido cítrico e fornece substratos para a gliconeogênese.
GLICONEOGÊNESE
	Durante um jejum, todas as reservas de glicose estão se esgotando, porém devido ao fato de alguns tecidos (como o encéfalo, os eritrócitos, a medula renal, o cristalino, a córnea, os testículos e os músculos) necessitarem de suprimento contínuo de glicose como combustível metabólico o organismo criou uma nova via para obtenção de glicose a partir de outras fontes não glicídicas (lactato, piruvato, glicerol e alfa-cetoácidos). A gliconeogênese acontece em todos os animais, vegetais, fungos e microorganismos, mudando somente o contexto metabólico e a regulação. Nos animais ela ocorre principalmente no fígado e no córtex renal.
	A gliconeogênese e a glicólise não são vias idênticas fluindoem direções opostas, embora compartilhem vários passos intermediários. Das 10 reações da glicólise, 7 são utilizadas pela gliconeogênese como uma inversão; entretanto, 3 dessas reações são essencialmente irreversíveis in vivo e não podem ser empregadas pela gliconeogênese. Na célula, essas três reações glicolíticas são caracterizadas por uma grande e negativa variação de energia livre (sendo então altamente espontâneas); na gliconeogênese, esses três passos são contornados por um conjunto separado de enzimas que catalisa reações que são exergônicas o suficientemente para serem irreversíveis na direção da síntese da glicose, de forma que essas reações da gliconeogênese também são irreversíveis. As 3 reações que controlam os passos irreversíveis da glicólise e seus contornos são:
CONVERSÃO DO PIRUVATO EM FOSFOENOLPIRUVATO
	A primeira das reações a ser contornada na gliconeogênese é a conversão de piruvato a fosfoenolpiruvato, para isso é necessário a fosforilação do piruvato, que ocorre por uma seqüência de reações que requer a participação de enzimas tanto citosólicas como mitocondriais. Essa reação possui duas vias que levam ao piruvato, que são quando o piruvato ou a alanina são o precursor glicogênico ou quando é o lactato.
	Primeiramente, o piruvato é transportado para a mitocôndria ou gerado no seu interior por transaminação da alanina, que ocorre quando o grupo alfa-amino é retirado da alanina transformando-a em piruvato e adicionado a um alfa-cetoácido carboxílico. Posteriormente, a piruvato-carboxilase (uma enzima mitocondrial, que requer a biotina como coenzima), converte o piruvato em oxalacetato. A biotina atua nessa reação como transportadora do bicarbonato ativado (HCO3-) que serve para a carboxilação do piruvato. Como o oxalacetato é componente intermediário do ciclo do acido cítrico, essa reação pode reconstituir a concentração de seus intermediários. Como a membrana mitocondrial não tem transportador especifico para o oxalacetato, antes de sair para o citosol ele é convertido em malato através da sua redução pela malato-desidrogenase (outra enzima mitocondrial) com consumo de NADH. O malato possui transportadores específicos na membrana mitocondrial e devido a isso abandona a mitocôndria atingindo o citosol, onde é reoxidado pela mesma enzima (só que citosólica) formando o oxalacetato e produzindo NADH citosólico. O oxalacetato é então convertido em fosfoenolpiruvato pela fosfoenolpiruvato-carboxicinase em uma reação dependente de Mg2+, ATP e GTP (doador do grupo fosforila) nessa reação ocorre à liberação do carbono adicionado pela piruvato-carboxilase através do CO2. Assim para fosforilar o piruvato precisa ser consumido dos fosfatos, à medida que sua formação gera somente um.
	OBS) Porque que essas reações devem ocorrer na mitocôndria, já que existem enzimas iguais no citosol? A Relação NADH/NAD no citosol é 500.000 vezes menor que na mitocôndria e como a gliconeogênese é dependente de NADH (para a conversão de 1,3-bifosfoglicerato em gliceraldeido-3-fosfato) a biossíntese de glicose não pode ocorrer ate que o NADH esteja disponível. Em decorrência disso, essas reações ocorrem na mitocôndria, pois à medida que o malato passa através da membrana e é transformado em oxalacetato ocorre à produção de um NADH e a diminuição de um NAD, mantendo um importante equilíbrio entre a produção e o consumo de NADH no citosol.
	Um segundo desvio da fosforilação do piruvato ocorre quando o precursor gliconeogênico é o lactato. Essa via utiliza o lactato produzido pela glicólise nos eritrócitos ou nos músculos em anaerobiose. A conversão do lactato em piruvato no citosol do hepatócito é catalisada pela piruvato-desidrogenase liberando NADH no citosol, após a produção do piruvato ele é transportado para a mitocôndria, onde é convertido em oxalacetato pela piruvato-carboxilase, esse oxalacetato é convertido diretamente em fosfoenolpiruvato através da enzima fosfoenolpiruvato-carboxicinase (outra enzima mitocondrial) não sendo necessária a exportação de radicais redutores (como o malato) da mitocôndria para o citosol.
CONVERSÃO DA FRUTOSE-1,6-BIFOSFATO EM FRUTOSE-6-FOSFATO
	A segunda reação da via glicolítica que não pode participar da gliconeogênese é a de fosforilação da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato pela fosfofrutocinase-1. A conversão de frutose-1,6-bifosfato é catalisada por uma enzima diferente da encontrada na via glicolítica, a frutose-1,6-bifosfatase dependente de Mg2+, que causa a hidrólise irreversível do fosfato, formando a frutose-6-fosfato e um fosfato inorgânico.
CONVERSÃO DA GLICOSE-6-FOSFATO EM GLICOSE LIVRE
	O terceiro desvio da reação é a reação de desfosforilação da glicose-6-fosfato (reação final da gliconeogênese). Essa reação é catalisada pela glicose-6-fosfatase, enzima dependente de Mg2+, e ocorre no lúmen do reticulo endoplasmático do fígado e dos rins. Essa reação ocorre da seguinte forma: a glicose-6-fosfato encontrada no citosol é transferida para dentro do reticulo endoplasmático por transportadores especiais (T1 ou GLUT7 ou glicose-6-fosfato translocase), onde é hidrolisada pela enzima glicose-6-fosfatase formando a glicose livre e um fosfato inorgânico; a glicose livre é posteriormente transportada para fora do reticulo endoplasmático através dos transportadores (T3 e T4 ou GLUT7 ou glicose-6-fosfato translocase) e posteriormente é transferida do hepatócito para corrente sanguínea pelo GLUT2.
	OBS) A glicose-6-fosfatase não é encontrada no cérebro e nos músculos, não ocorrendo, portanto, gliconeogênese neles.
	OBS) Observa-seque a gliconeogênese é relativamente custosa para a célula. A medida que ocorre um maior gasto de energia do que produção na via inversa. A gliconeogênese gasta 6 fosfato (4 ATP e 2 GTP) e 2 NADH.
	OBS) Porque a necessidade de reações irreversíveis nas duas vias e não somente exercer-se uma ao inverso da outra? As reações da gliconeogênese e da glicólise necessitam ser diferentes, pois precisam ser controladas de formas diferentes de acordos com os estímulos das células. Caso fosse permitido que a glicólise e a gliconeogênese ocorressem simultaneamente e com grande velocidade, o resultado seria o consumo de ATP e a produção de calor.
METABÓLITOS DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO E AMINOÁCIDOS COMO COMPOSTOS GLICOGÊNICOS
	Alguns metabólitos intermediários do ciclo do ácido cítrico como o citrato, isocitrato, alfa-cetoglutarato, succinil-CoA, succinato, fumarato e malato podem ser oxidados a oxalacetato.
	Alguns, ou todos os átomos de carbono de muitos aminoácidos de proteínas são, em ultima instância, convertidos em piruvato ou em intermediários do ciclo do acido cítrico, sendo chamados, portanto, de glicogênicos, onde os principais são: alanina e glutamina.
REGULAÇÃO COORDENADA DA GLICÓLISE E DA GLICONEOGÊNESE
	A glicólise e a gliconeogênese compartilham grande parte das suas enzimas necessárias que se encontram todas juntas no citosol, para que não ocorresse um processo antieconômico criaram-se mecanismos de regulação para tais vias. Devido às reações irreversíveis que controlam essas as vias metabólicas, serem diferentes, elas possuem sistemas de regulação diferentes e geralmente inversos.
GLICÓLISE
HEXOCINASE
	A hexocinase catalisa a entrada da glicose livre na via glicolítica e possui diversas isoenzimas (proteínas diferentes que catalisam a mesma reação) codificadas por genes diferentes (hexocinase I à IV). As diferentes hexocinases do fígado e do músculo possuem diferentes propriedades e essas refletem suas diferentes funções metabólicas.
	Os músculos consomem glicose para a produção de energia e suas principais enzimas são a hexocinase I e II, que possuem grande afinidade por glicose (o que garante que mesmo em baixas concentrações de glicose ela atinja a saturação rapidamente, atuando quase sempre em velocidade máxima quando atinge a saturação sua velocidade diminui). Essas enzimas são inibidas temporariamente e reversivelmente por altas concentrações do produto da reação (glicose-6-fosfato), fazendocom que a velocidade de formação de glicose-6-fosfato se iguale a sua utilização.
	O fígado consome glicose a fim de manter a homeostase da glicose no sangue e suas principais enzimas são a hexocinase IV (glicocinase), que possui baixa afinidade pela glicose (o que garante que mesmo em altas concentrações de glicose essa enzima continue a atuar, atingindo a saturação somente em níveis anormais de glicose no sangue). Após uma refeição rica em carboidratos, os níveis de glicose são altos no sangue e esse logo se iguala com os do hepatócito através da grande eficiência do GLUT2, no citosol da célula a glicose é logo fosforilada pela glicocinase e sua atividade continua a aumentar à medida que a glicose aumenta. E mesmo com o acumulo de glicose-6-fosfato ela não é inibida, porém é inibida indiretamente por altas concentrações de frutose-6-fosfato, que esta em equilíbrio com a glicose-6-fosfato.
	No núcleo dos hepatócitos há uma proteína reguladora da glicocinase, na presença de frutose-6-fosfato a glicocinase é translocada para o núcleo da célula, onde se liga fortemente com essa proteína, se tornando inativa, porem em altas concentrações de glicose no sangue e consequentemente nos hepatócitos a glicose induz a liberação de glicocinases e a enzima retorna para o citosol, onde fosforila a glicose. À medida que a concentração de glicose diminui, ela torna-se inativa novamente. Esse mecanismo é muito importante, pois dessa forma o fígado não compete com os demais órgão pela captação de insulina.
	OBS) Nos músculos a hexocinase só pode fosforilar quantas glicoses conseguir usar. O fígado possui capacidade de fosforilar mais glicoses do que consegue utilizar e devido a isso remove o eficientemente o excesso de glicose fornecido pela circulação porta, impedindo assim que, em situações de hiperglicemia, altas quantidades de glicose cheguem a circulação sistêmica.
	OBS) Essa enzima funciona como sensor de glicose no controle da homeostase, aumentando a secreção de insulina nas células beta do pâncreas.
FOSFOFRUTOCINASE-1
	A fosforilação da frutose-6-fosfato é a principal reação que controla a via glicolítica, pois é uma reação catalisada pela fosfofrutocinase-1 que lança de forma irreversível a glicose na via glicolítica, o que não acontece ainda como glicose-6-fosfato que pode ir para diversas outras vias como a glicogênese e a via das pentoses fosfato. Essa enzima complexa é controlada pelas concentrações disponíveis de seus substratos e pelos seus vários sítios reguladores, aos quais se ligam ativadores ou inibidores alostéricos, como:
	O ATP além de substrato para fosfofrutocinase-1 é o produto final da via glicolítica. Quando a concentração de ATP aumenta ate níveis altos é um sinal de que esta sendo produzido em uma velocidade maior do que esta sendo consumido, dessa forma, o ATP se liga a um inibidor alostérico da enzima, diminuindo assim sua afinidade por frutose-6-fosfato, inibindo assim a fosfofrutocinase-1. Porém, quando o consumo de ATP é maior que o de produção encontra-se altas concentrações de AMP e ADP, que agem diminuindo a inibição do ATP. Resumidamente, altas concentrações de ATP diminuem a atividade da fosfofrutocinase-1 e altas concentrações de AMP e ADP aumentam.
	O citrato é um intermediário-chave na oxidação aeróbia do piruvato, dos ácidos graxos e aminoácidos e também são reguladores alostéricos da fosfofrutocinase-1. Altas concentrações de citrato na célula é um sinal intracelular de que suas necessidades energéticas estão sendo supridas adequadamente por meio da oxidação de gorduras e proteínas, o que aumenta o efeito inibidor do ATP, diminuindo ainda mais o fluxo de glicose através da via glicolítica.
	O principal regulador alostérico da fosfofrutocinase-1 é a frutose-2,6-bifosfato, que ativa fortemente essa enzima. Descrita detalhadamente na gliconeogênese pra não confundir.
PIRUVATO-CINASE
	Assim como a hexocinase, a piruvato-cinase possui diversas isoenzimas que diferem entre si tanto na distribuição quanto nas propriedades que respondem aos diversos moduladores. Todas elas são inibidas alostericamente por altas concentrações de ATP, acetil-CoA e ácidos graxos de cadeia longa, porém as isoenzimas do fígado respondem a uma regulação adicional por fosforilação que não acontece nos músculos. Quando a concentração plasmática de glicose esta baixa, um aumento do glucagon provoca elevação nos níveis intracelulares de ATP que leva a fosforilação e conseqüente inativação da piruvato-cinase. Desse modo o fosfoenolpiruvato não prossegue na via glicolítica, entrando então na via gliconeogênica. Isso explica, em parte, a inibição da glicólise e ativação da gliconeogênese em resposta ao glucagon.
	OBS) A desfosforilação da piruvato-cinase pela fosfoproteina-fosfatase resulta na reativação da enzima.
A GLICONEOGÊNESE É REGULADA EM VÁRIOS DE SEUS PASSOS
	O primeiro ponto de controle na gliconeogênese é o que determina o destino do piruvato. O piruvato pode ser convertido em acetil-CoA (pela piruvato-desidrogenase) que alimenta o ciclo do acido cítrico ou em oxaloacetato (pela piruvato-carboxilase) que alimenta a gliconeogênese. Quando os ácidos graxos estão em abundancia para serem empregados como combustível, sua quebra nas mitocôndrias do fígado libera acetil-CoA (o que sinaliza que não precisar utilizar a glicose como combustível), que é um inibidor alostérico da piruvato-desidrogenase (ela estimula uma proteína-cinase que inativa a piruvato-desidrogenase). Alem disso, quando as necessidades energéticas da célula estão sendo satisfeitas a razão NADH/NAD aumenta e inibe o ciclo do acido cítrico, causando o acumulo de acetil-CoA. Como a acetil-CoA inibe a piruvato-desidrogenase inibindo também a sua formação a partir do piruvato estimulando a gliconeogênese pela ativação da piruvato-carboxilase.
	O segundo ponto de controle é a reação catalisada pela frutose-1,6-bifosfatase, que é inibida fortemente por AMP, que promove a degradação do glicogênio e ativa a via glicolítica (por meio da ativação das hexocinase e da fosfofrutocinase-1).
A FRUTOSE-2,6-BIFOSFATO É UM REGULADOR POTENTE DA GLICÓLISE E DA GLICONEOGÊNESE
	O fígado desempenha um papel especial na manutenção dos níveis constantes de glicose. Quando os níveis de glicose estão baixos no sangue, o hormônio glucagon avisa para o fígado liberar mais glicose e diminuir seu consumo para satisfazer suas necessidades próprias. Umas das fontes de glicose é o glicogênio e a gliconeogênese hepática.
	A regulação hormonal da glicólise e da gliconeogênese é mediada pela frutose-2,6-bifosfato, um efetor alostérico da fosfofrutocinase-1 e da frutose-1,6-bifosfatase. Quando a frutose-2,6-bifosfato se liga ao sitio alostérico próprio na fosfofrutocinase-1, ela aumenta a afinidade da enzima pela frutose-6-fosfato e reduz sua afinidade pelos inibidores alostéricos ATP e citrato. A frutose-2,6-bifosfato ativa a fosfofrutocinase-1 estimulando então a via glicolítica no fígado e, ao mesmo tempo, inibe a frutose-2,6-bifosfatase retardando a gliconeogênese. A frutose-2,6-bifosfato é uma substancia reguladora, cuja concentração celular reflete o nível de glucagon no sangue. Sua concentração é determinada pela velocidade de sua formação e de sua quebra. Ela é formada pela fosforização da frutose-6-fosfato, que é catalisada pela enzima fosfofrutocinase-2 e é degradada pela enzima frutose-2,6-bifosfatase. Essas são duas atividades enzimáticas diferentes de uma única proteína bifuncional. O equilíbrio dessas duas atividades é controlado pelos hormônios insulina e glucagon.
	O glucagon estimula a enzima adenilato-ciclase do hepatócito, que produz a 3,5-AMP (AMPc) por transformação do ATP. O AMPc estimula a produção da proteína-cinase A que transfere o grupo fosforila do ATP para a proteína bifuncional fosfofrutocinase-2/frutose-2,6-bifosfatase. A fosforilação dessa proteína ativa sua atividade frutose-2,6-bifosfatase e inibe a fosfofrutocinase-2. Com isso, o glucagon diminui o nível celular de frutose-2,6-bifosfato por inibir a glicólisee estimular a gliconeogênese. A insulina tem efeito oposto por estimular a atividade da fosfoproteina-fosfatase que catalisa a remoção do grupo fosforila da proteína bifuncional fosfofrutocinase-2/frutose-2,6-bifosfatase e assim ativar sua atividade fosfofrutocinase-2 e aumentar o nível de frutose-2,6-bifosfato estimulando a glicólise e inibindo a gliconeogênese.
 
OBS) A XILULOSE-5-FOSFATO É UM REGULADOR IMPORTANTE DO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
	Recentemente foi descoberto outro mecanismo que age controlando a concentração da frutose-2,6-bifosfato. No fígado, a xilulose-5-fosfato (produto da via das hexoses monofosfato) medeia o aumento da glicólise. Na medida em que a glicose penetra no fígado é convertida em glicose-6-fosfato e entra tanto na via glicolítica como na via das hexoses monofosfato. A xilulose-5-fosfato ativa a fosfoproteina-fosfatase, que desfosforila a enzima bifuncional fosfofrutocinase-2/frutose-2,6-bifosfatase ativando a fosfofrutocinase-2 e inativando a frutose-2,6-bifosfatase, aumentando assim a concentração de glicose-2,6-bifosfato que ativa a glicólise e inibe a gliconeogênese.
GLICOGENÓLISE
	O glicogênio é um polímero composto por vários monômeros de alfa-D-glicose ligadas entre si por ligações alfa (1-4) e ramificadas por ligações alfa (1-6), dessa forma ele possui várias extremidades não redutora e uma extremidade redutora (formada pelo único carbono anômerico livre, que por sua vez esta indisponível devido a uma ligação realizada entre esse carbono e a enzima glicogenina). Ele é armazenado no fígado e nos músculos em células especiais chamadas inclusões citoplasmáticas, formando assim grânulos de glicogênio. A glicogenólise não é o inverso da glicogênese, sendo necessário, portanto, um conjunto de enzimas particulares para a degradação do glicogênio, que ocorre em 2 reações.
ENCURTAMENTO DAS CADEIAS
	Nessa reação o fosfato inorgânico ataca a ligação glicosídica alfa (1-4) entre dois resíduos de glicose em uma ponta não-redutora do glicogênio. Com isso, o que era alfa-glicose é removido como glicose-1-fosfato. Essa reação é catalisada pela enzima glicogênio-fosforilase, que possui como componente o piridoxal-fosfato, um co-fator essencial para essa reação, pois seu grupo fosfato age como catalisador promovendo o ataque do fosfato inorgânico na ligação glicosídica. A glicogênio-fosforilase age de forma repetitiva nas pontas não-redutoras ate atingir uma ligação glicosídica distante 4 resíduos de glicose de um ponto de ramificação (ligação alfa-(1-6)), chamada dextrina-limite, a qual sua ação se detém.
	OBS) Essa reação é diferente da reação de hidrolise que ocorre na digestão do glicogênio e dos amidos através da alfa-amilase salivar e pancreática, pois aqui a energia da ligação glicosídica é preservada através da fosforilação da glicose.
REMOÇÃO DAS RAMIFICAÇÕES
	O prosseguimento da reação de degradação do glicogênio pela glicogênio-fosforilase só ocorre somente após a enzima de desramificação (que é bifuncional), conhecida como oligo alfa (1-6) para alfa (1-4) glicantransferase, promover duas reações sucessivas que transferem a ramificação. Primeiro, a atividade de transferase da enzima transfere um bloco de 3 resíduos de glicose (mais externos) do ponto de ramificação para uma ponta não-redutora mais próxima formando uma nova ligação alfa (1-4). Dessa forma, resta um único resido ligado a cadeia por ligação alfa (1-6), e logo após ele é liberado na forma de glicose livre pela atividade alfa (1-6) glicosidase da enzima.
A GLICOSE-1-FOSFATO PODE ENTRAR NA GLICÓLISE OU, NO FIGADO, SER LANÇADA NO SANGUE
	A glicose-1-fosfato gerada pela glicogênio-fosforilase é convertida em glicose-6-fosfato pela ação da fosfoglicomutase. A glicose-6-fosfato formada do glicogênio no músculo esquelético pode entrar na glicólise e servir como fonte de energia para a contração muscular. No fígado, a quebra do glicogênio ocorre com o propósito não de gerar energia, mas sim de lançar glicose no sangue quando seus níveis estão baixos, processo que requer a ação da enzima glicose-6-fosfatase, que está presente no fígado e nos rins. Essa enzima é uma proteína constituinte da membrana do reticulo endoplasmático, quando encontrada no citosol, a glicose-6-fosfato é transferida para o lúmen do reticulo através de um transportador especifico (o T1), onde ela é hidrolisada, formando glicose e fosfato inorgânico, que são transportados novamente para o citosol através de outros transportadores (o T3 e T4). Quando a glicose chega ao citosol ela deixa o hepatócito, através do GLUT 2, caindo na corrente sanguínea.
OBS) Músculos e adipócitos não possui essa enzima por isso não podem converter glicose-6-fosfato em glicose.
GLICOGÊNESE
	Como vimos, a glicose é fonte essencial de energia para o nosso corpo e pode ser adquirida de diversas formas como através da dieta e da gliconeogênese, porém, na dieta, dependendo do tipo de alimentação não é fonte certa de energia e a gliconeogênese é ate capaz de fornecer glicose ao sangue, mas possui resposta muito lenta a níveis baixos de glicose no sangue. Dessa forma o organismo criou um mecanismo para armazenar glicose, que possui forma altamente mobilizável, o glicogênio, que pode ser facilmente degradado nas diversas partes do corpo.
	O glicogênio é um polímero composto por vários monômeros de alfa-D-glicose ligadas entre si por ligações alfa (1-4) e ramificadas por ligações alfa (1-6), ele é armazenado no fígado e nos músculos em células especiais chamadas inclusões citoplasmáticas, formando assim grânulos de glicogênio.
	Mas porque armazenar a glicose em forma de glicogênio e não somente armazenar várias glicoses em uma célula? Se o fígado armazenasse glicose na sua forma integra sua concentração seria tão alta que passaria a dominar as propriedades osmóticas das células, o que não acontece no glicogênio.
	A síntese do glicogênio ocorre em praticamente todas as células do corpo e tecidos animais, mas ela é especialmente proeminente no fígado e nos músculos esqueléticos. A glicose em excesso no sangue é transportada para as células de diversas partes do corpo através do GLUT2. Nessas células elas são convertidas em glicose-6-fosfato através das enzimas hexocinase I e II (nos músculos) e pela glicosidase/hexocinase IV (no fígado), se tornando o ponto de partida da síntese do glicogênio. Para iniciar a síntese do glicogênio, a glicose-6-fosfato é convertida em glicose-1-fosfato pela reação catalisada pela fosfoglicomutase. O produto dessa reação é convertido em UDP-glicose através da condensação da uridina-trifosfato (UTP) com a glicose-1-fosfato, reação que ocorre através de um ataque nucleofílico: o oxigênio carregado negativa na glicose-1-fosfato ataca o fosfato da UTP deslocando o pirofosfato, que posteriormente é retirado da molécula pela enzima UDP-glicose-prirofosforilase, tendo como produtos a UDP-glicose e um pirofosfato (que é posteriormente degradado pela pirosfatase-inorgânica formando 2 fosfato inorgânico e liberando bastante energia, o que direciona a reação para a direita). A UDP-glicose é doadora imediata de resíduos de glicose na reação catalisada pela glicogênio-sintase, que promove a transferência de glicose para a ponta não redutora de uma ramificação da molécula de glicogênio, porém ela não é capaz de formar ramificações (ligações alfa (1-6)) sendo, portanto, necessário a atuação da enzima de ligação (amilo alfa (1-4) para alfa (1-6) transglicosilase) que catalisa a reação de transferência de um fragmento de seis ou sete glicoses de uma ponta não-redutora de um ramo do glicogênio (que tenha ao menos 11 glicoses) para o carbono 6 de uma glicose mais interior (formando ligações alfa (1-6)). Os resíduos de glicose adicionais à ramificação são acrescentados pela glicogênio-sintase.
	OBS) a glicogênio-sintase não pode iniciar uma cadeia nova de glicogênio a partir de moléculas de glicose, necessitando de um molde pré-existente, que geralmente é uma cadeia pré-formada de glicogênio. Porém, nosso organismo, em situações dejejum prolongado, perdeu todo o estoque de glicogênio existente. Então, como formar uma nova molécula de glicogênio? Nas células existe uma proteína, chamada glicogenina, que serve de molde para os primeiros resíduos de glicose. Primeiramente, ocorre a transferência da glicose da UDP-glicose para o grupo hidroxila da parte tirosina da glicogenina, que possui atividade glicosiltransferase catalisando essa reação. Posteriormente a cadeia é aumentada pela adição de mais 7 glicoses fornecidos pela UDP-glicose, reação catalisada pela atividade de extensão da cadeia que a glicogenina possui.
REGULAÇÃO COORDENADA DA SÍNTESE E DA DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
	Devido à importância da manutenção dos níveis de glicose no sangue, a síntese e a degradação do glicogênio são firmemente reguladas.
A GLICOGÊNIO-FOSFORILASE É REGULADA ALOSTERICAMENTE E POR HORMÔNIOS
	Na década de 30, o casal Cori descobriu que a glicogênio-fosforilase possuía duas isoformas: a glicogênio-fosforilase a (ativa) e a glicogênio-fosforilase b (inativa). Estudos posteriores mostraram que a isoforma inativa era encontrada principalmente em músculos em repouso enquanto durante a atividade muscular vigorosa o hormônio epinefrina provoca a sua ativação fosforilando a glicogênio-fosforilase b, convertendo-a em glicogênio-fosforilase a (ativa). Essa transformação ocorre por intermédio de dois hormônios, a epinefrina e o glucagon, e acontece da seguinte forma:
	Em baixas concentrações de glicose no sangue ou em contrações musculares vigorosas a concentrações dos hormônios glucagon ou epinefrina aumenta. Ao encontrarem receptores na membrana das células eles estimulam alterações na proteína G, que ativam a enzima adenilato-ciclase, essa por sua vez transforma o ATP em AMPc, que atua como segundo mensageiro ativando a proteína-cinase a. A seguir, a proteína-cinase a fosforila e ativa a fosforilase-b-cinase, enzima que catalisa a fosforização da glicogênio-fosforilase b, convertendo-a em glicogênio-fosforilase a (ativa), ativando assim a glicólise, que utiliza a glicose como combustível (nos músculos) ou a libera para o sangue (no fígado). Devido a essa diferença de função nos músculos e no fígado elas são reguladas por mecanismos diferentes.
	Nos músculos a regulação da glicogênio-fosforilase é acompanhada por dois mecanismos de controle alostérico, alem da epinefrina. O íon Ca2+, que sinaliza o disparo da contração muscular, liga-se em uma subunidade da fosforilase-b-cinase, que é a calmodulina, ativando-a. Essa, por sua vez, causa a fosforilação da glicogênio-fosforilase b, convertendo-a em glicogênio-fosforilase a (ativa). Quando o músculo retorna ao estado de repouso, uma segunda enzima entra em ação (a fosfoproteina-fosfatase) removendo os grupos fosforila da fosforilase a e a convertendo em fosforilase b (inativa). Essa enzima é regulada também por altas concentrações de AMP, que se acumula nos músculos que estão se contraindo de forma vigorosa como resultado da degradação do ATP. O AMP se liga a glicogênio-fosforilase, fazendo aumentar a concentração da glicose-1-fosfato. Quando o ATP volta a sua concentração normal, ele bloqueia o sitio alostérico de ligação do AMP e inativa a glicogênio-fosforilase.
A GLICOGÊNIO-SINTASE TAMBÉM É REGULADA POR FOSFORILAÇÃO E DESFOSFORILAÇÃO
	A glicogênio-sintase é a principal enzima de síntese do glicogênio. Essa enzima também possui duas isoformas a glicogênio-sintase, a forma ativa da enzima (porem, ao contrario da glicogênio-fosforilase essa não é fosforilada) e a glicogênio-sintase b, a forma inativa (que é fosforilada). A glicogênio-sintase a torna-se inativa através de sua fosforilação e consequente conversão em glicogênio-sintase b (inativa), reação que é catalisada por pelo menos 11 proteínas-cinases, das quais a glicogênio-sintase-cinase-3 é a mais importante, pois adiciona 3 fosfato a glicogênio-sintase a, tornando sua inativação ainda mais forte. A glicogênio-sintase b (inativa), é a forma mais encontrada em condições normais, porém após uma ingestão de uma refeição rica em carboidratos, o nível de glicose aumenta e com ele há um aumento na concentração de insulina, essa por sua vez aumenta o transporte da glicose para as células, onde são posteriormente transformadas em glicose-6-fosfato. A glicose-6-fosfato se liga em um sitio alostérico da glicogênio-sintase b e faz que a enzima se torne um substrato melhor para a ação da fosfoproteina-fosfatase que causa sua desfosforilação, e portanto, ativando-a.
	OBS) A fosfoproteina-fosfatase é regulada de duas formas: inativada quando fosforilada pela proteína-cinase a e ativada alostericamente pela glicose-6-fosfato.