Anti inflamatorio

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ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs)
	Mecanismo de ação: inibem COX.
Prostaglandinas: são lipídeos ácidos derivados do ácido araquidônico e ácidos graxos poli-insaturados de 20 carbonos semelhantes liberados das membranas celulares pela ação das enzimas acil-hidroxilases, principalmente a fosfolipase A2 e nas plaquetas, pela diacilglicerol-lipase. São alvo dos anti-inflamatórios não esteroidais. 
Quando ocorre uma lesão tecidual, há lesão de fosfolipídios (na membrana) que libera a fosfolipase A2 (enzima) que atua formando o ácido araquidônico. Este sofre ação de duas enzimas na inflamação: ciclooxigenase e lipoxigenase. Os produtos derivados da ciclooxigenase são: prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. Os produtos da lipoxigenase são os leucotrienos.
Todas essas substâncias possuem ação fisiológica: a prostaciclina promove a vasodilatação e inibe a agregação plaquetária. O tromboxano estimula a agregação plaquetária e promove a vasoconstrição. Estes dois estabelecem um equilíbrio fisiológico, sem este, pode causar trombos e outros fatores. A prostaglandina: promove a broncoconstrição, está envolvida na contração do miométrio (PGF²alfa); vasodilatador e hiperalgésico (PGE²); PGD² inibe a agregação de plaqueta e vasodilatador.
A prostaglandina FISIOLOGICA precisa ser produzida a todo tempo e não pode ser inibida, se não causa efeitos colaterais, já que atua em locais com função fisiológica. A prostaglandina INFLAMATÓRIA (como mediador inflamatório) aumenta a permeabilidade vascular e estimula receptores da dor, portanto, essa precisa ser inibida.
Fármacos derivados da prostaglandina: alprostadil (induz relaxamento do músculo liso) e mizoprostol (proteção na úlcera péptica). Existe no mercado, antagonistas dos receptores de prostaglandina também. 
A prostaglandina é produzida a partir da ciclooxigenase, que divide-se em três tipos: COX-1, COX-2 e COX-3. A COX-1 é responsável pela produção das prostaglandinas constitutivas (que estão sempre sendo produzidas). A COX-2 é dividida em COX-2A que também é constitutiva e COX-2B produz as prostaglandinas induzidas (produzidas durante o processo inflamatório). A COX-3 também é induzida.
Os AINEs atuam de forma inespecífica, pois inibem COX. Existem inibidores específicos de COX-1, COX-2 e COX-3. Se um inibidor da prostaglandina constitutiva for administrado, ocasionará em efeitos adversos, pois esta tem papel fisiológico (p. ex. o AAS é um inibidor COX-1). A COX-3 é produzida somente ao final do processo inflamatório, causando a dor. O paracetamol é um AINE que inibe COX-3, não tem efeito anti-inflamatório, e sim, analgésico e antipirético.
 Por terem inibidores específicos, as COXs apresentam diferenças em sua estrutura (diferenças entre a COX-1 e COX-2): as enzimas são uma linha de aminoácidos e para que haja efetividade na inibição dessas enzimas existem três pontos (três aminoácidos) de ligação em suas estruturas em que os anti-inflamatórios precisam se ligar para promover a inibição. Os três pontos são: Arginina (Arg) 120, comum nas duas enzimas; Leucina (Leu) 530 na COX-1 e na COX-2, sendo o teto da enzima; Isoleucina (Iso) 523 na Cox-1 e Valina (Val) 523 na COX-2.
O flurbiprofeno é um inibidor específico de COX-1 e tem estrutura pequena, pois é capaz de se ligar aos três pontos dessa enzima, que são bem próximos. Portanto, apenas fármacos de estrutura pequena e que atingem os três pontos podem exercer essa função. O duP697 é um inibidor específico de COX-2, tem um radical sulfona ou sulfonamida (todos os inibidores de COX-2 vão apresentar um desses radicais) que é o responsável pela ligação com a Val 523, tem sua estrutura maior, pois os três pontos da enzima estão mais espaçados. Ou seja, para inibir as enzimas, é necessário ligar-se aos três pontos.
Não há inibidor específico de COX-2B, portanto, usa-se os inibidores de COX-2, o que causa efeitos colaterais (pois tem a COX-2A que é constitutiva).
O leucotrieno A4 sofre ação de enzimas e forma o B4 (é um mediador do processo inflamatório, induz quimiotaxia de neutrófilo) que sofre ação de outras enzimas formando o cisteinil leucotrieno: C4, D4, E4 e F4 (processo inflamatório alérgico) estes causam broncoespasmo, aumento de muco e hiper-reatividade brônquica. BLD¹ e BLD² são receptores específicos de B4. Zileuton é um inibidor da lipoxigenase, usado em inflamação alérgica. Montelucaste é inibidor de (CDEF)4, utilizado também na inflamação alérgica.
Mediadores plasmáticos:
Bradicinina: promove a vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, estimulação das terminações nervosas na dor e estimulação do transporte iônico nas células epiteliais.
C3a (induz a opsonização) e C5a (induz a quimiotaxia) do sistema complemento são substancias plasmáticas que auxiliam os leucócitos a chegarem ao local de lesão.
O captopril é um inibidor de bradicinina (hipertensivo), mas ainda não tem antagonista de bradicinina que é utilizado na dor. A dexametazona é um anti-inflamatório esteroidal que causa a inibição de todos os mediadores, por isso, não é bom administrar esse fármaco antes de um procedimento cirúrgico (p.ex. extração de terceiro molar), porque vai inibir o processo inflamatório que é essencial para reparo tecidual e pode até ocasionar a septicemia em pacientes mais sensíveis. É um bom inibidor de edema.
Mediadores citotóxicos nos leucócitos: o neutrófilo e o macrófago fagocitam o agente invasor, liberando substâncias: hidrolases ácidas, proteases neutras, enzimas microbicidas, espécies reativas do nitrogênio e do oxigênio. Estas são produzidas para acabar com o agente invasor, porém, são liberadas para o meio também, amplificando o processo inflamatório.
Óxido nítrico (vasodilatador importante na modulação fisiológica); citocinas e quimiocinas (proteínas inflamatórias). O AIE é capaz de inibir essas substâncias. Citocinas importantes são: IL-1 e IL-2. O macrófago (APC) fagocitam o antígeno e o apresenta para o linfócito. A APC libera IL-1 ativando o linfócito e este produz IL-2 que estimula a produção de mais linfócitos. As citocinas precisam ser produzidas fisiologicamente para que o nosso sistema imune não fique comprometido. As citocinas e quimiocinas regulam a função leucocitária, regulam a imunidade natural, ativam células inflamatórias, estimulam a hematopoiese (síntese das células sanguíneas).
	O AAS é mais seletivo para COX-1 e a nimesulida é mais seletiva para COX-2, o coxibe é bem mais seletivo para COX-2 do que a nimesulida.
	Diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam e AAS são AINEs metabolizados pelo fígado e com alta afinidade pelas proteínas plasmáticas (99%).
	Propriedades dos AINEs: (todos inibem COX, mas nem todos os AINEs possuem essas quatro propriedades)
Efeito anti-inflamatório: modifica a reação inflamatória
Efeito analgésico: redução de certos tipos de dor
Efeito antitérmico: diminui a resposta febril
Efeito antitrombótico: diminui a formação de trombos
AINE tradicional (não seletivo) x AINE convencional (ação seletiva, nesse caso COX-2): comum nos dois -> propriedades 1, 2 e 3, aumento da pressão sanguínea, redução de metabólitos de prostaciclinas. AINE tradicional -> redução de metabólitos de tromboxano na urina, inibição de plaquetas, aumento no tempo de sangramento, induz toxicidade GI.
ASPIRINA (AAS):
Via oral. Sofre ação das hidrolases e forma o salicilato, este em elevadas concentrações na corrente sanguínea é altamente tóxico.
Inibe a COX-1 de maneira irreversível, assim prolonga a duração do efeito. Os efeitos farmacológicos são: antipirético, anti-inflamatório, analgésico, antiplaquetário, trato GI (desconforto gástrico, sangramento gástrico oculto, hemorragia aguda), este é causado pois inibe COX-1 que é constitutiva, e assim, não produz prostaglandina E2, a qual protege a mucosa gástrica. Pacientes com gastrite que fazem uso de AAS devem utilizar fármacos que protegem a mucosa, como o omeoprazol e os anti-histamínicos H2 (p.ex., nizatidina).
Doses terapêuticas:
-325-650mg a cada 4-6h:efeito analgésico e antipirético.-10mg/kg a cada 6h: dose anti-inflamatória para crianças
-600mg a 1g a cada 6h: dose anti-inflamatória inicial em adultos
Efeitos adversos:
Diminui fluxo sanguíneo renal que induz nefrotoxicidade (lesão renal), toxicidade gástrica (inibe prostaglandina E2 que protege a mucosa), hiperatividade brônquica (ruim para paciente asmático), este último ocorre pois o AAS inibe a COX, assim, sobra mais ácido araquidônico para a lipoxigenase atuar, e consequentemente, maior produção de leucotrienos, os quais aumentam a secreção de muco nos brônquios causando esse quadro de hiperatividade brônquica. Não prescrever AAS para asmáticos!
Contraindicação:
Úlcera, asma, diabetes (aumenta glicose), gota (estimula deposição de ácido úrico nas articulações), infecção viral (síndrome de Reyne), estado de hipocoagulação. 
Interações medicamentosas (AAS com):
-Antiácidos: velocidade da absorção da aspirina reduzida
-Probenecida/sulfipirazona: diminuição da eliminação dos uratos (contraindicado em pacientes com gota)
-Bilirrubina, fenitoína, naproxeno, sulfipirazona, tiopental, tiroxina, triiodotironina: aumenta a concentração plasmática, causando prolongamento das meias-vidas, dos efeitos terapêuticos e da toxicidade (são metabolizados pelas enzimas hepáticas)
-Heparina ou anticoagulantes orais: hemorragia (pois salicilato tem ação antitrombótica)
Outros AINEs:
-Derivados do ácido propiônico: cetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, naproxeno
-Sulfonamida: nimesulida
-Inibidores seletivos da COX-2: celecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe
-Derivados do ácido antranilico: ácido mefenamico, ácido meclofenamico
-Derivado do ácido indolacetico
DICLOFENACO:
Atividade analgésica, anti-inflamatória e antipirética. É inibidor da COX-2. Tem potência maior, pois consegue se acumular no líquido sinovial e ter liberação lenta. Induz a concentração intracelular de ácido araquidônico livre nos leucócitos, talvez por alterar a liberação ou captação de ácido graxo (precursor do ácido araquidônico).
Farmacocinética: absorvido por VO, concentração plasmática com pico dentro de 2-3h, sofre efeito da primeira passagem (50% da droga viável), liga-se 99% às proteínas plasmáticas, meia-vida no plasma de 1-2h (acumula-se no líquido sinovial após administração oral).
Formulações: dose recomendada = 100-200mg/dia
-Liberação intermediária: cataflam (diclofenaco de potássio)
-Liberação lenta: voltaren (diclofenaco de sódio)
-Liberação mais lenta: voltaren retard (diclofenaco de sódio) 
Obs.: efeitos analgésicos e adversos são similares nos fármacos que contém sódio e potássio, por isso, não há diferença na ação, é apenas uma questão de preferência.
Usos terapêuticos: artrite reumatoide, dor muscular aguda, tendinite, dor pós-operatória, dismenorreia primária (cólica menstrual).
Efeitos tóxicos: sangramento ou úlcera GI, reações alérgicas, retenção de fluidos, edema, comprometimento da função renal.
PIROXICAM:
Analgésico, antipirético e anti-inflamatório. Inibidor não seletivo da COX. Inibe a migração de leucócitos. Diminui a produção de radicais de oxigênio. Inibe a função de leucócitos. Meia-vida prolongada 50-60h (quando comparado ao AAS, é menos prejudicial para a mucosa gástrica, pois utiliza-se apenas 1 comprimido/dia e o AAS 3-4 comprimidos/dia).
Usos terapêuticos: desordens musculoesqueléticas, dor pós-operatória e gota.
Efeitos tóxicos: reações gastrointestinais, redução da excreção renal do lítio.
IBUPROFENO:
Equivale a 4g de aspirina – efeito anti-inflamatório (2400mg/dia); eficácia analgésica (<2400mg/dia). Contraindicado em indivíduos com pólipos nasais, angioedema, reatividade brônquica à AAS. Irritação e sangramento gástrico menos frequente do que o AAS. AINE tradicional.
NAPROXENO:
Meia-vida de 12h: aumenta com doses acima de 500mg, pico plasmático: 1-2h. Disponível em formulação de liberação prolongada. Absorção pode ser acelerada com associação de bicarbonato de sódio o reduzida pelo óxido de magnésio ou hidróxido de alumínio. 
O efeito analgésico do naproxeno na de dor de ATM é mais eficaz do que os coxibes.
ÁCIDO MEFENÂMICO: 
Atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória. Inibe tanto COX quanto fosfolipase A2. Ação analgésica central e periférica. Pico plasmático: 2-4h após administração oral.
INIBIDORES ESPECÍFICOS DE COX-2: 
COXIBS: celecoxibe*, rofecoxibe, etoricoxibe*, valdecoxibe*, lumiracoxibe, parecoxibe, deracoxibe. Nimesulida, meloxicam e diclofenaco inibem COX-2, mas não são tão seletivos e potentes como os COXIBS. Todos possuem o componente sulfonamida ou sulfona.
*= estão no mercado, os outros foram retirados pois causaram infarto do miocárdio em pacientes principalmente idosos.
Efeitos adversos: 
-Arcoxia (etoricoxibe): eleva o risco de infarto e derrame
-Bextra (parecoxibe): reações dermatológicas
-Prexige (lumiracoxibe): hepatite, hemorragias, insuficiência renal e infarto
-Vioxx (rofecoxibe): infarto, derrame e problemas renais
O celecoxibe tem metabolização no fígado de 100%, já o rofecoxibe apenas 60% e os outros 40% são por outras estruturas do fígado, e não pelas enzimas microssomais hepáticas. Os fármacos que inibem COX-1 apresentam risco gástrico, e os que inibem COX-2, risco cardiovascular.
Os inibidores seletivos de COX-2 tem efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos. Tem menos efeitos colaterais gastrointestinais e não apresentam os efeitos cardioprotetores que os AINEs tradicionais contém, isso ocorre pois os COXIBS inibem a prostaciclina, a qual inibe agregação plaquetária, levando a maior formação de trombos (já que o tromboxano não foi inibido) em pessoas que são mais susceptíveis.
Regulação do tônus vascular pela prostaciclina e tromboxano: os inibidores específicos de COX-2 só inibem prostaciclina. Já os AINEs convencionais inibem prostaciclina e também o tromboxano (mantém o equilíbrio).
O diclofenaco apesar de inibir COX-2 (mas não é específico) pode induzir lesão na mucosa gástrica. Nesse caso, fazer a associação com o omeoprazol ou antagonista H2 (sem ser a cimetidina, pois “rouba” todas as enzimas hepáticas para ela na metabolização, causando efeito tóxico de outras drogas associadas).
Precauções durante o uso dos AINEs:
Escolha: eficácia, custo, segurança, numerosos fatores pessoais; interação com medicamentos; doenças em curso; obediência ao esquema terapêutico. Não existe nenhum AINE melhor para todos os pacientes!
COX-2: receituário comum branco.
Interações medicamentosas:
Os inibidores seletivos de COX-2 podem afetar todas as drogas que tenham o metabolismo no fígado (complexo microssomal hepático), aumentando a biodisponibilidade e causando efeito tóxico. P. ex., a warfarina, rifampicina, etc. Os coxibs podem aumentar os níveis de estradiol em mulheres que fazem uso de anticoncepcional aumentando as chances de tromboembolismo venoso. 
Obs.: dipirona não é AINE, é analgésico periférico, pois tem mecanismo de ação desconhecido (ação analgésica e antitérmica, não tem ação anti-inflamatória).