FARMACOLOGIA DO SISTEMA HEMATOLÓGICO

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA HEMATOLÓGICO
	Hemostasia: cessação de perda de sangue após a ruptura de um vaso sanguíneo. A plaqueta é uma célula importante, pois está envolvida na agregação plaquetária (a prostaciclina e o tromboxano mantém esse equilíbrio ativando ou inibindo). É preciso que ocorra a ativação (pela vasoconstrição inicial) e agregação plaquetária para a formação do trombo, e junto a isso, a formação de fibrina pelas cascatas de ativação para constituir o coágulo. A plaqueta é produzida na medula óssea (megacariócito), possui receptores que são expostos quando ativados, ligando-se a fibrinogênio. Possui vários grânulos e substâncias (fatores de crescimento: induzem o crescimento dos tecidos, por isso o plasma rico em plaquetas -PRP- é utilizado em implantes dentários, cirurgias periodontais e maxilo-faciais para a regeneração óssea) que são liberados em sua ativação.
	Em um procedimento que causará hemorragia/perda de sangue, em pacientes diabéticos, hemofílicos, com insuficiência renal (faz uso de anticoagulantes), que toma antiplaquetário ou que faz uso crônico de AAS, a conduta do dentista é primeiramente pedir exames laboratoriais ideais.
	Regulação da coagulação: 
	-Via intrínseca: ativação de antitrombina III, que liga-se a heparina (por exemplo o mastócito, é um grande reservatório de heparina e histamina), formando um complexo que capacita a inibição dos fatores de coagulação.
	-Via extrínseca: a trombina (fator II), liga-se a uma proteína na célula endotelial (trombomodulina), mudando a conformação da trombina, o que faz ela se ligar a outra proteína (proteína C), esta forma um complexo de proteína C ativada e proteína S que inibem os fatores de coagulação. 
	Fibrinólise: a plasmina quebra fibrina. Ocorre a ativação da célula endotelial pela trombina, produzindo o ativador de plasminogênio tecidual e seu inibidor. O ativador se liga à fibrina, liberando o plasminogênio que forma a plasmina, a qual quebra a fibrina. Se um indivíduo tem excesso de plasmina, apresenta deficiência em formar trombo; se tiver falta, tem facilidade em formar trombo. Fármacos: ativadores de plasmina (uroquinase, estreptoquinase e anistreplase) servem para diminuir trombos; inibidor de plasmina (ácido aminocapróico) para formar trombos.
	Fármacos anticoagulantes: varfarina (inibe vitamina K), apixacabana, rivaroxacabana (inibe fator X) e dabigatran (inibe trombina). 
	Anticoagulantes: duas classes utilizadas na clínica:
	-Agentes de ação direta: capazes de atuar in vitro e possuem antagonista de ação direta. 
	-Agentes de ação indireta: interferem na síntese de coagulação e podem ser bloqueados apenas por medidas indiretas.
	Heparina: é um glicosaminoglicano (mucopolissacarídeo) sulfatado, com peso de 4.000-40.000 Da. É produzida endogenamente pelos mastócitos, onde é armazenada em uma grande forma macromolecular complexada com a histamina. S: ácido orgânico forte.
	Mecanismo de ação: a heparina se liga a antitrombina III, formando um complexo que inativa os fatores da cascata de coagulação. 
	Heparina é altamente negativa e a antitrombina III altamente positiva, promovendo a atração. Antagonista: protamina, azul de toluidina, brometo de hexadimetrina (para impedir a formação desse complexo, os antagonistas são altamente positivos, os quais deslocam a heparina da antitrombina III, agregando-se a heparina), são utilizados quando o indivíduo faz uso de anticoagulante e não quer mais esse efeito.
	Uso da heparina não fracionada (alto peso molecular): trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), infarto do miocárdio, prevenção de TVP e EP pós operatórios em pacientes de alto risco, incluindo mulheres grávidas.
	Efeitos adversos da heparina não fracionada: necrose da pele nos locais da injeção, osteoporose com uso prolongado, trombocitopenia grave, reações de hipersensibilidade. 
	Monitoramento: o tempo parcial de tromboplastina ativada (TPT alfa) é usada para monitorar a eficácia da heparina. É um dos exames laboratoriais que pode ser solicitado (conduta do dentista).
	Contraindicação da heparina não fracionada: hemofilia, úlceras/sangramento GI, trombocitopenia, cirurgias recentes (cérebro, medula espinhal, olho), durante ou antes da realização de uma punção lombar ou bloqueio anestésico regional. 
	Heparina de baixo peso molecular (HBPM): enoxaparina, dalteparina e ardeparina.
Farmacocinética: diferentemente da heparina não fracionada, há menor ligação inespecífica das HBPM às proteínas plasmáticas. Isso propicia uma resposta anticoagulante mais previsível e menor variabilidade entre pacientes.
	Vantagens da HBPM em relação à heparina não fracionada: podem ser utilizadas em domicílio (s.c. ou i.v.), monitoramento de rotina dos tempos de coagulação é desnecessário, relação dose-resposta previsíveis, maior biodisponibilidade, tempo de meia-vida mais longo, administração de uma ou duas vezes ao dia.
	Anticoagulantes de ação indireta: indandionas e cumarínicos.
	Varfarina: atua através da inibição competitiva da vitamina K essencial para síntese de certos fatores de coagulação pelo fígado. A vitamina K atua como co-fator na gama-carboxilação de resíduos do ácido glutâmico de várias proteínas, incluindo os fatores de coagulação II, VII, IX e X, bem como as proteínas C15 e S66. Liga-se 99% a proteínas plasmáticas.
	Mecanismo de ação: inibe a vitamina K (inibindo alguns fatores de coagulação).
	Alimentos ricos em vitamina K que podem diminuir as ações anticoagulantes de varfarina: couve de Bruxelas, brócolis, repolho, grão de bico, alface, espinafre, algas marinhas, nabo, acelga oriente, couve rábano.
	Produtos naturais que aumentam os riscos de sangramento quando usados em associação à varfarina: erva de são-cristóvão, fenugrego, matricária, óleos de peixes, alho, gengibre, gingko-biloba, ginseng, rábano, trevo vermelho, trevo doce e vitamina E.
	Produtos naturais que reduzem os efeitos anticoagulantes da varfarina: agrimônia, goldenseal, visco, mil-folhas.
	Fármacos que aumentam o risco de sangramento quando usados em associação com a varfarina: 
	-Inibe o metabolismo de varfarina: antifúngicos, metronidazol (a varfarina é altamente metabolizada pelo complexo p450).
	-Deslocam a varfarina de locais de ligação nas proteínas plasmáticas: diuréticos de alça, valproato.
	-Interfere com a vitamina K:aminoglicosídeos, tetraciclinas, vitamina E.
	-Efeitos antiplaquetários: AINES, penicilina, óleos de peixe.
	-Mecanismo desconhecido: cefalosporina, disulfiram, ácido fibrico, pentoxifilina, estreptoquinase, trombolíticos, uroquinase.
	Fármacos que diminuem os efeitos anticoagulantes da varfarina:
	-Absorção diminuída ou eliminação aumentada: vitamina K, ispironolactona, sulcralfato, diuréticos tiazídicos.
	-Indução de enzimas do citocromo p450 microssomal hepático: barbitúricos, carbamazepina, dicloxacilina, nafrilina, rifampicina.
	-Mecanismo desconhecido: clozapina, anticoncepcionais orais, estrógenos, griseofulvina, haloperidol, trazadona.
	Contraindicação: tendências hemorrágicas de qualquer tipo, doenças hepáticas ou renais graves, alcoolismo crônico, deficiências de vitamina K e hipertensão maligna. 
Fármacos antiplaquetários: mais de um antiplaquetário pode ser utilizado ao mesmo tempo dependendo do grau da doença trombótica do indivíduo, pois a plaqueta possui diversos receptores, onde os diferentes fármacos atuam.
Locais de ação dos fármacos antiplaquetários: dipiridamol (antagonista de ampc), hirudina (inibe trombina), argatroban (antagonista de trombina), tirofiban, abximab e eptifibatide (antagonistas da glicoproteína 2B,3A a ligação do fibrinogênio). 
	AAS: 81,25mg ao dia para ação antiplaquetária (para ter ação anti-inflamatória: 1000-1200mg/ para ação analgésica: 600mg). Reduz síntese de TXA2 nas plaquetas, reduz síntese de PGl2 no endotélio. O AAS junto de outros diluentes de sangue pode aumentar mais a hemorragia. Em alguns casos, deve ser evitada (aspirina) por uma semana. Mecanismo de ação: inibe tromboxano A2.
	Paciente faz uso de AAS e chega ao consultóriopara extrair terceiro molar. Pode ser realizado o procedimento? Sim, desde que sejam avaliados: número de plaquetas, tempo de tromboplastina, tempo de coagulação e INR*, se estes estiverem normais pode ser realizada a cirurgia. Se os valores não estiverem normais, manda-se uma carta para o médico do paciente, relatando quais procedimentos necessitam ser feitos e os resultados dos exames laboratoriais, perguntando se é possível suspender o medicamento por no máximo 7 dias (tempo necessário para que as plaquetas se formem). Obs.: mesmo se os valores dos exames não estiverem excelentes, dependendo do procedimento, pode ser realizado com o controle de sangramento das medidas locais.
*são exames que o dentista precisa pedir para esses pacientes (conduta).
	Clopidogrel e ticlopidina: inibe irreversivelmente a ligação do ADP a seu receptor nas plaquetas. Não possuem efeito no metabolismo das prostaglandinas.
	-Clopidogrel: não provoca neutropenia, dose de ataque de 300mg – 80% de inibição, dose de manutenção de 75mg/dia. 
	-Ticlopidina: início de ação lenta (3-7 dias), induz neutropenia (pedir hemograma para ver o número de neutrófilos funcionantes), diarreia e dispepsia, dose de 500mg/dia. A neutropenia traz como implicação-médica dentária o maior risco a infecção pelo número baixo de neutrófilos.
	 Advertência: na pratica odontológica é essencial tomar máxima precaução para evitar qualquer hemorragia grave: pacientes hemofílicos, com doenças hematopoiéticas, com tratamento de fármacos anticoagulantes e antiplaquetários. Qualquer cirurgia em paciente hepatopata envolve risco de hemorragia severa.
	Medidas de controle do sangramento:
 	Medidas locais:
Curativos: pressão, clampeamento com hemostatos, eletrocautério, ligadura, colágeno microfibrilar, tampão de colágeno ou esponja de gelatina (cripta óssea).
Fatores de coagulação: trombina tópica, cola de fibrina (trombina bovina ou humana com cloreto de cálcio mais fibrinogênio humano e fator XIII).
Adstringentes: sais de Al, Zn, Fe e Ag, álcool, ácido tânico e ácido celulósico.
Vasoconstritores: adrenalina, tetraidrozolina (0,5%), oximetazolina (0,5%). Os dois últimos são mais adequados, pois tem pH mais neutro.
Medidas sistêmicas: (para maiores sangramentos)
Distúrbios plaquetários: transfusão de plaquetas (contagem abaixo de 5000-10000/mm³), interrupção da droga agressora.
Hemofilias: deficiência do fator VIII (hemofilia A), deficiência do fator IX (hemofilia B).
Doença de Von Willebrand: deficiência da glicoproteína vWF.
Exame laboratorial: Relação Normalizada Internacional (INR)
	INR = pacientes PT/ controle PT
	INR normal: 0,9 – 2. INR <4: pode para tratamentos com sangramento leve, usando as medidas locais; em sangramentos moderados deve-se controlar o INR e fazer medidas locais. INR >4: nenhum tratamento cirúrgico, até que haja a remoção do INR.
	Implicações na odontologia: histórico do paciente, planejamento preliminar, consulta com o médico do paciente. 
Exames para solicitar: tempo de protrombina (PT), INR, contagem de plaquetas, tempo de tromboplastina parcial (TTP). Ver qual é ideal para cada caso (conduta). Implicação médico dentária: hemorragia espontânea, difícil reparo alveolar pós exodontia e cicatrização.
Plaqueta normal: 100.000-400.000 células/mm³.
Abaixo de 100.000-50.000 células/mm³: trombocitopenia leve.
Abaixo de 50.000 células/mm³: trombocitopenia grave (causa sangramento pós operatório intenso).
Tratamento em portadores das hepatites virais: paciente hepatopata, ou seja, qualquer procedimento envolve risco de hemorragia severa. Fazer: avaliação da coagulação com hemograma completo, INR, PT e TTP.
Pacientes em tratamento de AAS: se a hemorragia durar por mais de 20 minutos durante a cirurgia, administrar vasopressina (aumenta fator vW). Cuidado com pacientes com doenças cardiovasculares, a vasopressina pode induzir trombose. Deve-se solicitar o exames laboratoriais ideais (se derem alterados, ver se é possível suspender o AAS por 7 dias, tempo necessário para formação de novas plaquetas).