FÁRMACOS ANTIVIRAIS

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FÁRMACOS ANTIVIRAIS
	Tratam infecções virais, a mais comum é a herpes simples labial tipo I.
	Estrutura do vírus: envelope lipoproteico, membrana nuclear, material genético (DNA ou RNA). Os vírus não possuem receptores específicos nas células, ligam-se a receptores já existentes dentro da célula que são utilizados para outras funções.
	Receptores para vírus nas células hospedeiras:
	- Linfócitos T CD4 (HIV); receptores de quimiocinas -> CCR5 e CXR4 (HIV); receptor de Ach no músculo esquelético -> receptor nicotínico (vírus da raiva); componentes do complemento (febre glandular); receptor para IL-2 nos LT (leucemia de células T); beta-adrenoreceptor (diarreia infantil); moléculas de MHC -> faringite/conjuntivite (adenovírus). Esses vírus tentam mimetizar os agonistas desses receptores para entrar silenciosamente e infectar. 
	Quando o componente do vírus é DNA, entra na célula e libera seu conteúdo, e o DNA do vírus se incorpora ao DNA do hospedeiro. Quando o material genético é o RNA, o vírus entra na célula e precisa sofrer a ação da transcriptase reversa para formar o cDNA complementar ao RNA do vírus, e então, o DNA pró-vírus se liga ao DNA do hospedeiro.
	Exemplo de vírus patogênicos:
	- Vírus DNA: poxvírus (varíola), herpesvírus (varicela, herpes zoster, herpes simples), adenovírus (faringite), papilomavírus (verrugas).
	- Vírus RNA: ortomixovírus (influenza), paramixovírus (sarampo/caxumba), vírus da rubéola, picornavírus (resfriados/poliomielite), retrovírus (AIDS, leucemia de células T), arenavírus (meningite), hepadnavírus (hepatite sérica), arbovírus (febre amarela/encefalite por artrópodes).
	Características dos fármacos antivirais: dificuldade de seletividade para o patógeno (atuam no patógeno mas também atinge o hospedeiro); alvo: enzimas virais específicas; efetividade: durante a replicação viral; infecções iniciais assintomáticas (tratamento tardio).
	Fármacos antivirais:
	- Aciclovir, cidoforvir, fanciclovir, fomivirseno, ganciclovir, indoscuridina, penciclovir, trifluridina, ralaciclovir, valganciclovir. 
	- Agentes anti-influenza, agentes anti-hepatite, outros agentes antivirais, inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa, inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa, inibidores de protease, inibidores da penetração, inibidor da integrase. 
	São fármacos que não podem ser suspensos durante um período de tempo (para prescrever outros) e apresentam muitas interações medicamentosas. Avaliar sempre se o paciente está bem nos exames laboratoriais. 
	Os vírus quando entram nas células perdem sofrem desnudamento (perdem sua cápsula) e misturam seu material genético com o do hospedeiro, alterando a síntese e produção da célula, formando novos vírus. Estes recebem a cápsula e são liberados. Os antivirais podem inibir as etapas dessa replicação viral dependendo de qual grupo pertencem.
Os fármacos antivirais normalmente são análogos de base nitrogenada (fármacos nucleosídeos -> incorporam-se no lugar da base nitrogenada no DNA, formando uma fita de DNA deficitária, e assim, impedem a replicação viral) ou ocupam o lugar do fosfato.
 	Aciclovir:
	Análogo da guanosina. Inibidor da DNA polimerase viral.
	Eficaz contra: vírus do herpes simples (HSV) -> herpes simples, conjuntivites, úlceras bucais e infecções genitais. Vírus varicela-zoster (VZV) -> herpes zoster e varicela. O vírus do herpes simples é o mais susceptível ao aciclovir do que o vírus varicela-zoster.
	Mecanismo de ação: o vírus perde sua cápsula ao entrar na célula e dirige-se ao núcleo. O aciclovir entra na célula já infectada e liga-se diretamente à enzima do vírus (timidina quinase viral) recebendo um fosfato e formando o monofosfato de aciclovir, e depois, à enzima do hospedeiro, ganhando mais um fosfato (difosfato de aciclovir). Depois ganha mais um fosfato (trifosfato de aciclovir). Quando está na forma trifosfato, vai até o núcleo para se ligar no lugar da guanosina pela ação da DNA polimerase, formando novas fitas de DNA defeituosas que param a propagação viral.
	- VO (20%), IV, tópica; o fármaco e seus metabólitos aparecem na urina; atravessa a barreira hematoencefálica.
	Efeitos indesejáveis: inflamação local durante a injeção IV, disfunção renal por IV, náuseas e cefaleias.
	Resistência ao aciclovir: perda da atividade da timidina quinase viral, elaboração de uma timidina quinase viral com especificidade alterada pelo substrato, expressão da atividade da DNA polimerase alterada (quebra o cDNA para que o aciclovir se integre à fita no lugar da guanosina).
	Fármacos semelhantes ao aciclovir: valaciclovir, fanciclovir, penciclovir, valganciclovir. Tem o mesmo mecanismo de ação do aciclovir.
Inibidores da desmontagem da capa viral: amantadina (NH2) e rimantadina (CHNH2-CH3).
Amantadina:
Contra o vírus da influenza A e C (gripe). É RNA.
Mecanismo de ação: o vírus da influenza entra na célula e nesse momento é endocitado (fica dentro de um endossoma) protegendo o vírus. Mas o vírus precisa ter um mecanismo para liberar seu material genético no núcleo do hospedeiro, então, em sua membrana contém uma proteína M2 que é do tipo canal iônico e quando a membrana do vírus se funde com a membrana do endossoma, forma um canal iônico por onde passa o material genético. A amantadina e rimantadina atuam bloqueando esse canal.
Farmacocinética: a amantadina e a rimantadina combatem a influenza A e C por VO, amantadina atravessa a barreira hematoencefálica e a rimantadina não, a amantadina aparece inalterada na urina e a rimantadina aparece parte inalterada na urina, parte é metabolizada e aparecem metabólitos na urina.
Efeitos adversos: contra-indicados na gravidez, tonteira, insônia e fala arrastada.
Tratamento de infecções virais herpéticas: são drogas análogas da purina e pirimidinas.
Foscarnet: (exceção)
Não é análogo purínico ou pirimidínico (não nucleosídeo), trata-se de um fosfonoformato, análogo do pirofosfato. 
Pode causar grave nefrotoxicidade (não utilizar em pacientes com insuficiência renal). Administrado IV.
Atua contra: vírus herpes simples, varicela-zoster e citomegalovírus.
Utilizado quando o indivíduo é resistente ou tem alergia ao fármaco derivado de nucleosídeo.
Vidarabina:
Análogo da adenosina. Possui o mesmo mecanismo de ação do aciclovir, porém, incorpora-se na adenosina e não na guanosina. 
Farmacocinética: atravessa a barreira hematoencefálica, administração IV e tópica, o fármaco e seus metabólitos aparecem na urina.
Efeitos adversos: distúrbios GI, manifestações do SNC e distúrbios hematológicos.
Imunomoduladores: Ig, palivizumabe e interferon. 
Interferon: alfa, beta e gama (dupla fita) -> atividade antiviral e funções celulares. Interferon gama: interferon imune (LT), resposta imune a Ag virais e antivirais. Interferon alfa e beta: LB e LT, macrófagos, fibroblastos, resposta a presença de vírus e citocinas. Família de proteínas induzíveis que são sintetizadas por células de mamíferos e atualmente produzidos pela tecnologia de DNA recombinantes.
Mecanismo de ação: na célula não infectada: o interferon estimula a célula a liberar enzimas que impedem a replicação viral. Na célula infectada: o interferon apresenta o vírus para o LT CD8 que libera enzimas citotóxicas que elimina o vírus e a célula.
Uso clínico: interferon alfa-2alfa: hepatite B e sarcoma de Kaposi. Interferon alfa-2beta: hepatite C.
Efeitos indesejáveis: febre, cansaço, cefaleia e mialgia; mal estar crônico; depressão da medula óssea, exantemas, alopecia; distúrbios cardiovasculares, tiroidiano e hepático.
Antes de atender um paciente que faz uso do interferon, ver a quantidade de leucócitos (solicitar hemograma), ver como está o fígado (solicitar dosagem de enzimas hepáticas).
Agentes antirretrovirais:
Fármacos utilizados para tratar AIDS. Através do RNA é realizada uma cópia de um DNA complementar. Este incorpora-se ao genoma do hospedeiro como um pró-vírus, e então o DNA do pró-vírus vai ser transcrito em um RNA genômico e um RNAm para que ocorra a tradução de proteínas. O vírusHIV possui proteínas (proteases) e integrases que são componentes infectantes.
O HIV é um retrovírus de RNA. Os fármacos contra esse vírus não são curativos, mas interferem na sua multiplicação e na progressão lenta da doença. Fármacos para tratamento: inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores da protease do HIV.
O vírus do HIV penetra na célula pelos receptores CD4 e CCR5. Maraviroque inibe CD4 e enfuvirtida inibe CCR5.
Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa: zidovudina (AZT) análogo da timidina, abacabir (ABC) de guanosina, lamivudina (3CT) de citosina, didanosina (ddl) de adenosina, zalcitobina (ddc) de citosina, estavudina (d4T) de timidina.
Efeitos adversos: distúrbios GI (náusea, vômito, diarreia); SNC (cefaleia, insônia, tonturas e neuropatias); fadiga, mialgia, artralgia e erupções cutâneas; anemia, neutropenia e trombocitopenia; lesões hepáticas e pancreáticas.
Precauções do dentista: pedir hemograma (para ver número de leucócitos e plaquetas), dosagem de enzimas hepáticas (para ver a condição do fígado), etc.
Implicações médico-dentárias de um paciente HIV positivo: mais susceptível a infecções, possibilidade de lesão hepática, etc.
Eliminação: zidovudina (renal, mas passa pelo fígado primeiro), abacavir (hepático), didanosina e estavudina (renal).
AZT: possui muitos efeitos colaterais (anemia, neutropenia, cefaleia, náusea, etc).
Inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa: nevirapina, efavirenz, delavirdina, etravirina. Desnaturam a transcriptase reversa. Tem ação sobre as enzimas hepáticas do citocromo P450.
Efeitos adversos: alta ocorrência de erupções cutâneas (20%dos pacientes); distúrbios GI (náusea, vômito e diarreia); SNC (cefaleia, insônia, tonturas, neuropatias); fadiga, mialgia, artralgia; anemia, neutropenia, trombocitopenia; lesões hepáticas e pancreáticas; aumento do colesterol (normalmente os indivíduos fazem uso de sinvastatina, que é inibidor do colesterol).
Inibidores de protease do HIV: saquinovir (SQV), ritonavir (RTV), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ampenavir (AMP). O RNAm transcrito do pró-vírus é traduzido em 2 poliproteínas bioquimicamente inertes. Uma protease específica do vírus converte as poliproteínas em várias proteínas estruturais e funcionais por meio de clivagem nas posições apropriadas. 
Interação com as enzimas hepáticas.