Imunossupressores: Uso e Efeitos

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IMUNOSSUPRESSORES
	São utilizados para suprimir a rejeição de órgãos e tecidos transplantados, suprimir enxerto-versus-hospedeiro em transplantes de medula óssea, no tratamento de afecções com um componente auto-imune em sua patogênese (incluindo púrpura trombocitopênica idiopática), algumas formas de anemia hemolítica, algumas formas de glomerulonefrite, miastenia gravis, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, psoríase e colite ulcerativa. Todas são doenças autoimunes. Os imunossupressores atuam suprindo o sistema imunológico do indivíduo.
	As APCs processam o Ag para apresentar aos LT e liberam IL-1 para ativar LT. Estes produzem IL-2 que estimula a produção de mais linfócitos. 
	Grupos de fármacos: 
	- Inibidores da produção/síntese ou ação de IL-2: ciclosporina, tacrolimo e sirolimo (este tem menos efeito colateral).
	- Inibidores da expressão de genes de citocinas: corticosteroides.
	- Inibidores da síntese de purinas e pirimidinas: azatioprina, micofenolato de mofetila, ciclofosfamida (podem induzir câncer, pois desprogramam as células, já que atuam nas fitas de DNA).
	- Bloqueadores de moléculas de superfícies dos linfócitos T envolvidas na sinalização: agentes a base de anticorpos (Ac) monoclonais.
	Ciclosporina: composto que foi encontrado em fungos. 
	Mecanismo de ação: o receptor MHC possui seus sinalizadores intracelulares (fosfolipídeos de membrana, fosfolipase C – atua na calcineurina). A calcineurina precisa de cálcio para ser ativada e a ciclosporina forma um complexo que inibe a calcineurina. Esta estimula o NF-AT, o qual é um fator de transcrição que produz IL-2. 
	Diminui a proliferação de LT por inibir a síntese de IL-2, diminuição da indução e proliferação de LT CD4 e CD8, diminuição da função dos LT efetores responsáveis pelas respostas mediadas por células, certa redução das respostas de LB dependentes de LT.
	Uso terapêutico: promover a sobrevida do enxerto; evitar a rejeição de transplantes não-compatíveis de rim, fígado, coração, pulmão, medula óssea e pâncreas; doenças auto-imune: artrite reumatoide, psoríase, uveíte endógena, dermatite atópica, síndrome nefrótica e doença intestinal inflamatória. 
	Uso terapêutico na odontologia: agente tópico no tratamento de líquen plano oral, tratamento de doenças autoimunes passíveis de afetar o epitélio oral (penfigóide bolhoso, pênfigo e não-oral-psoríase), tratamento da síndrome BC (vasculite que quase sempre inclui úlceras aftosas orais e uveíte).
	Efeito colateral: toxicidade renal relacionada a dose, hipertensão não relacionada a dose, hiperlipidemia, cefaleia, confusão, depressão, convulsões, tremor leve e hepatotoxicidade, aumento no risco de linfoma e outras neoplasias. Na odontologia: hiperplasia gengival.
Antes do tratamento odontológico pedir hemograma para ver o nível de linfócitos (quando está muito baixo, o médico pode receitar um imunoestimulador junto com o imunossupressor – já que este não pode ser suspendido), aferir a pressão, pedir um lipidograma, evitar prescrever um medicamento que seja metabolizado pelo fígado (já que este paciente já tem esse órgão sobrecarregado).
	Interação medicamentosa:
	A ciclosporina é altamente metabolizada pelo complexo microssomal de enzimas hepáticas, como a eritromicina, o cetoconazol, a prednisolona e o verapamil também são, por exemplo. Nesse caso, os fármacos competem pela metabolização e acabam aumentando sua concentração (biodisponibilidade) podendo causar toxicidade. Mas a ciclosporina também pode induzir a síntese de enzimas hepáticas, metabolizando mais os fármacos, diminuindo sua concentração, e consequentemente, seu efeito. Alguns desses fármacos são: carbamazepina, fenobarbital, rifampicina e ticlopidina.
	AINEs, aminoglicosídeos e drogas que causam nefrotoxicidade são contra-indicados em pacientes que fazem uso de ciclosporina.
	Tacrolimo/ FK506:
	Mecanismo de ação: idem ciclosporina, porém tem complexo diferente, é o complexo tacrolimo-imunofilina.
	Uso terapêutico: promove a sobrevida do enxerto; a droga é 10-100x mais potente do que a ciclosporina na inibição de respostas imunes; efeito sistêmico em algumas doenças dermatológicas (dermatite atópica, psoríase).
	Efeito colateral: nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hiperglicemia, hipertensão, hiperpotassemia, queixas GI. Induz efeitos deletérios sobre as células beta das ilhotas pancreáticas (causa hiperglicemia). Riscos de desenvolver tumores secundários e infecções oportunistas. Não afeta o ácido úrico e o LDL-colesterol. 
	Sirolimo ou rifampicina:
	Mecanismo de ação: inibe a ação da IL-2. Inibe o receptor da IL-2 no LT.
	Usos terapêuticos: profilaxia de rejeição de transplantes de órgãos em combinação com um inibidor de calcineurina e glicocorticoide. Nos pacientes que apresentam nefrotoxicidade causada pelos inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimo) ou tem risco elevado de desenvolver essa complicação, o sirolimo tem sido utilizado com o glicocorticoide ou micofenolato de mofetila.
	Efeitos colaterais: pacientes de transplante renal (aumenta o colesterol e triglicerídeos); prolongar a função retardada do enxerto pela ação antiproliferativa; dificuldade de cicatrização de feridas. Apresenta menos efeitos colaterais do que os outros.
	Azatioprina:
	Mecanismo de ação: inibe a enzima 6-marcaptopurina que induz a síntese de novas purinas.
	Uso terapêutico: foi introduzida como agente imunossupressor (muitos efeitos colaterais); coadjuvante na profilaxia da rejeição dos órgãos transplantados e no tratamento de artrite reumatoide; a dose inicial habitual varia de 3-5mg/kg/dia; doses iniciais menores são utilizadas no tratamento da artrite reumatoide.
	Efeitos colaterais: supressão da medula óssea que pode causar: leucopenia (comum), trombocitopenia (menos comum) e anemia (rara). Aumento da susceptibilidade a infecções, hepatotoxicidade, alopecia (calvície), toxicidade GI, pancreatite, aumentado do risco de desenvolver neoplasias.
	Micofenolato de mofetila:
	Mecanismo de ação: inibe a enzima monofosfato de inosina desidrogenase (IMPH) que produz a guanina. É uma pró-droga rapidamente hidrolisada.
	Uso terapêutico: profilaxia da rejeição de transplantes e geralmente é utilizado com glicocorticoide e um inibidor da calcineurina, mas não com azatioprina (pois tem o mesmo mecanismo de ação do micofenolato de mofetila). Nos transplantes renais a dose é 1g por VO ou IV em 2h, 2x ao dia (2g/dia).
	Efeitos colaterais: leucopenia, diarreia e vômitos.
	Efeito imunossupressor na odontologia: prejudica o metabolismo ósseo e movimento dentário.
	Anticorpos: rituximabe, por exemplo (terminação –mabe).
	Os Ac podem ser policlonais (produzidos em animais) e monoclonais (produzidos em humanos). Os policlonais são dirigidos contra Ag de superfície dos linfócitos, sendo amplamente utilizados na profilaxia e no tratamento da região dos transplantes de órgãos. Os monoclinais são mais limitados.
	Imunomoduladores: 
	Modulam a resposta imune aumentando a responsividade imune de pacientes portadores de imunodeficiências seletivas ou generalizadas. São eles: levamisol, talidomida, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), interferons. 
	Levamisol: aumenta a magnitude da hipersensibilidade tardia ou da imunidade mediada por células T, B, dos monócitos e dos macrófagos nos seres humanos. Uso terapêutico: terapia adjuvante de câncer colorretal.
Talidomida: reduz os níveis de TNF-alfa. Usos terapêuticos: eritema nodoso leromatose, artrite reumatoide grave.
Bacilo de Calmette-Guérin: atua em parte através da ativação de macrófago que se transforma em células destruidoras (killers) mais eficazes, juntamente com células linfoides no ramo eferente celular da resposta imune. Uso terapêutico: tratamento e profilaxia do carcinoma da bexiga e profilaxia de tumores papilares.
Interferons: são proteínas que atualmente são agrupadas em: IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gama. Imunoestimulador e antiviral. O interferon quando estimula uma célula não infectada, libera enzimas dentro dessa célula e faz com que fiquenum estado de bloquear infecção viral. Ou quando a célula já está infectada, liga-se à célula e estimula a degradação do vírus para a apresentação ao LT CD8 (libera enzimas que mata a célula e elimina o agente invasor).
Mecanismo de ação: aumenta a apresentação de Ag; ativação de macrófagos, NK e LT citotóxicos; inibem a proliferação celular; aumenta a expressão de moléculas MHC sobre a superfície celular; diminui a apresentação de Ag no SNC.
Usos terapêuticos: Interferon-alfa: tumores, hepatite B crônica, condiloma acuminado, hepatite C crônica. Interferon-gama: diminui a frequência e gravidade das infecções associadas a doença granulomatosa crônica. Interferon-beta: esclerose múltipla.