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Genética 1ª edição 2017 Genética 3 Palavras do professor Ao olharmos uma pessoa, todos nós somos capazes de reconhecer que aquele individuo é um de nós, ou seja, que pertencemos à mesma espécie. Ao mesmo tempo notamos que não somos iguais, somos diferentes em nossas semelhanças. Diante disso, surgem dúvidas como: O que nos torna humanos? Quais características que herdamos de nossos pais? O nariz? A boca? A cor do cabelo, dos olhos? Somos capazes de identificar estas semelhanças entre os diferentes indivíduos de uma família, por exemplo. A resposta para estas perguntas está nos nossos genes, como eles se combinam durante a formação dos gametas e como se encontram durante a fecundação, dando origem a um novo indivíduo. A ciência que estuda tudo isso, bem como as doenças associadas aos genes, é a Genética. Nesta disciplina vocês irão adquirir os conhecimentos necessários que os permitirão entender e identificar os principais distúrbios genéticos, além de perceber qual o modo de herança destes e de outras características humanas, ou seja, como um determinado distúrbio ou característica são transmitidos de geração a geração. Nesse processo, é importante que você possa entender quais as leis ou princípios que regem a herança e a variação genética. A genética é importante para todos nós, para a sociedade e para os estudantes de diferentes áreas de atuação. Dentre as questões importantes, podemos destacar, por exemplo, as várias doenças de origem genética presentes na população. A compreensão das bases genéticas não só das doenças, mas também do funcionamento do corpo humano, permitem não apenas um melhor diagnóstico, mas também tratamento e prevenção adequados. Considerando que o funcionamento do nosso corpo, bem como nossas características e de qualquer indivíduo, são influenciados pelos nossos genes, podemos dizer que os conhecimentos adquiridos ao estudar genética humana são fundamentais para aqueles que atuam em questões relacionadas à saúde. 4 1Unidade de Estudo 1 Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Para iniciar seus estudos Está curioso para saber do que iremos tratar nesta unidade? Nesta primeira unidade você irá conhecer um pouco da importância da genética, como as células se dividem, como são formados os gametas (óvulos e espermatozoides) e ainda qual a relação entre essas células, os cromossomos, os genes e as características que herdamos de nossos pais. Bons estudos! Objetivos de Aprendizagem • Reconhecer a importância da genética e seu contexto histórico. • Entender as noções básicas de divisão celular, meiose e mitose, aplicadas a genética e reconhecer as suas fases. • Compreender a relação entre a herança e os cromossomos. • Compreender como a gametogênese está diretamente correlacionada com a herança. 5 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança 1.1 Breve história da genética e conceitos fundamentais Na pré-história, a genética já estava presente na vida das pessoas, apesar de elas não saberem disso ao domesticar as plantas e os animais a cerca de 10 a 12 mil anos atrás. Este processo foi muito importante, pois permitiu o desenvolvimento da agricultura e a domesticação dos animais. Com estes sistemas foi possível que os humanos deixassem de ser nômades (PIERCE, 2004). Somos curiosos em relação as nossas características e esta curiosidade não vem de hoje, ela remonta aos antigos hebreus, gregos e também aos estudiosos medievais que descreveram fenômenos de natureza genética e propuseram teorias, nem sempre corretas, para explicá-los (JORDE, 2000). Quer saber mais sobre a importância da genética e quais as suas maiores contribuições? Acesse o link do documentário da Discovery Science e veja quais foram as maiores descobertas da genética http://www.dailymotion.com/video/x12wadb_as-100- maiores-descobertas-da-historia-genetica-discovery-science_school. Uma das primeiras tentativas de explicar como herdávamos as características de nossos pais foi a pangênese, cujo conceito incorreto persistiu até o final de 1800. O conceito sugeria que a informação genética viria de todo o corpo através de partículas chamadas de gêmulas. Estas gêmulas levavam a informação até os órgãos reprodutivos e eram transmitidas ao embrião durante a concepção. Com o conceito de pangênese, os gregos antigos acreditavam na ideia de herança de caracteres adquiridos, ou seja, se uma pessoa fosse calva, ou sofresse um acidente e perdesse uma perna, por exemplo, seus filhos nasceriam calvos ou sem uma perna. Aristóteles, entretanto, não acreditava nestes conceitos e considerava que tanto os homens quanto as mulheres contribuíam para os descendentes. Ele também achava que havia uma competição entre as contribuições femininas e masculinas. Tudo isso se mostrou incorreto. Apenas com a invenção do microscópio e a descoberta dos óvulos e espermatozoides, é que foi demonstrado que ambos os sexos contribuíam para a formação de um novo indivíduo. Ainda assim não se sabia qual era a molécula ou como as características eram passadas de pai para filho. Durante os séculos XVII e XVIII, acreditava-se no pré-formismo. De acordo com esta teoria, apenas um dos genitores iria contribuir para a prole. Como se explicava esta ideia? Haveria dentro do espermatozoide ou do óvulo um homúnculo. O que seria o homúnculo? Seria uma pequena criatura, miniatura de um adulto que estaria dentro do espermatozoide ou do óvulo (Figura 1.1). Prole: são os descendentes ou a progênie (filhos) de um indivíduo. Glossário 6 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Figura 1.1 – Desenho de um homúnculo dentro do espermatozoide. Legenda: Pequena criatura, como um micro humano, conhecida como homúnculo, representada dentro de um espermatozoide. Fonte: <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HomunculusLarge.png?uselang=pt-br>. Todas essas teorias só foram deixadas para trás após o desenvolvimento da citologia, que influenciou o desenvolvimento da genética. A genética moderna teve início após os anos 1800. O que se conhece atualmente sobre a genética e seu papel na hereditariedade se deve em grande parte ao monge Gregor Mendel. Mendel (Figura 1.2) é considerado o pai da genética moderna, afinal foi ele que criou seus fundamentos e descobriu os princípios fundamentais da hereditariedade. Apesar de ter apresentado os resultados dos seus experimentos com ervilhas em 1865, seus resultados permaneceram desconhecidos até 1900. Os pesquisadores Hugo de Vires (holandês), Carl Correns (alemão) e Erich von Tschermak (austríaco), de maneira independente e ao mesmo tempo, redescobriram os experimentos de Mendel (BORGES- OSÓRIO; ROBINSON, 2006). Figura 1.2 – Gregor Mendel, fundador da genética moderna Legenda: Imagem escaneada do livro “Mendel’s Principles of Heredity: a Defence”. Fonte:<https://commons.wikimedia.org/wiki/Gregor_Mendel?uselang=pt-br#/media/File:Gregor_Mendel_Monk.jpg>. 7 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Muitos pesquisadores contribuíram de forma significativa para essa ciência, cujo termo, genética, foi cunhado pelo biólogo William Bateson em 1906. O século XX foi repleto de eventos históricos importantes. Podemos destacar a descoberta de que o DNA é o material genético, realizada pelo pesquisador Avery (1944), posteriormente confirmada por Hershey e Chase (1952). Um ano depois, em 1953, dois pesquisadores, James Watson e Francis Crick, desvendaram a estrutura do DNA. Ambos ganharam o Prêmio Nobel pela descoberta. O mais interessante é que não precisaram fazer nenhum experimento. Vocêsacreditam nisso? Eles utilizaram dados e informações de outros pesquisadores e, utilizando modelos tridimensionais, conseguiram desvendar a estrutura. DNA: ácido desoxirribonucleico. Glossário Depois de conhecer sobre como a genética vem se consolidando na história, no tópico a seguir vamos apresentar como os cromossomos humanos são organizados. 1.2 Os cromossomos humanos e sua organização Os seres humanos possuem em seu corpo células conhecidas como germinativas e somáticas, que diferem no genoma presente em seus núcleos. As células somáticas possuem em seu núcleo um total de 46 cromossomos, organizados aos pares. Destes, 22 pares são chamados de autossomos e 1 par forma os cromossomos sexuais. São, portanto, células diplóides (2n), por possuírem dois cromossomos de cada par. São estes cromossomos que carregam os nossos genes, responsáveis por nossas características. Germinativas: são as células que irão dar origem aos gametas nos seres humanos, aos espermatozoides no sexo masculino e aos óvulos no sexo feminino. Somáticas: a palavra soma quer dizer corpo, então todas as células do corpo de uma pessoa, exceto os gametas, são células somáticas. Glossário Os cromossomos sexuais são responsáveis pela determinação cromossômica do sexo. Na espécie humana e em outros mamíferos, os homens normais possuem um cromossomo Y, sempre herdado do pai, e um cromossomo X, sempre herdado da mãe. As mulheres normais, por sua vez, possuem dois cromossomos X, herdados um da mãe e outro do pai. 8 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança As células germinativas (gametas) possuem a metade do genoma, ou seja, um conjunto de 23 cromossomos, sendo dessa forma haploides (n), pois possuem apenas um cromossomo de cada par. A Figura 1.3 mostra um cariótipo do sexo masculino com os 22 pares de cromossomos autossômicos e os cromossomos sexuais X e Y. Perceba que os cromossomos sexuais X e Y tem tamanhos diferentes. Cariótipo é o conjunto de cromossomos de uma espécie. Os cariótipos podem ser produzidos em laboratório, a fim de estudar os cromossomos, analisar o seu número ou mesmo observar alterações em sua estrutura. Figura 1.3 – Cariótipo humano masculino normal. Legenda: Imagem de um cariótipo humano contendo 46 cromossomos (22 pares autossomos e os sexuais X e Y) corados pela técnica de Banda-G. Fonte: National Institutes of Health. Disponível em: <https://www.genome.gov/glossary/>. Você percebeu que os cromossomos da Figura 1.3 estão organizados aos pares, lado a lado? Cada par é composto de dois cromossomos, que chamamos de homólogos. Estes possuem os mesmos genes na mesma sequência e, portanto, as informações neles contidas são similares. São também parecidos em estrutura e tamanho. Cada cromossomo possui elementos essenciais, como apresentado na Figura 1.4. Um cromossomo típico possui uma região com uma constrição conhecida como centrômero, na qual se localiza uma estrutura proteica conhecida como cinetócoro, que tem papel fundamental durante a divisão celular. Cada cromossomo é formado por cromátides. As cromátides são únicas quando a célula não está se dividindo. Durante a divisão temos duas cromátides, devido à duplicação do DNA. A extremidade de cada cromossomo é chamada de telômero. Os telômeros desempenham um papel essencial, lacrando as pontas dos cromossomos e mantendo sua estabilidade e integridade (BORGES- -OSÓRIO; ROBINSON, 2006). Também estão relacionadas ao número de vezes que uma célula pode se dividir. 9 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Figura 1.4 – Estrutura dos cromossomos. cromátide telômetro centrômerocinetócoro braço Legenda: A figura representa o esquema de um cromossomo encontrado durante a metáfase (fase da divisão celular). Fonte: Adaptada de Borges-Osório; Robinson (2006). Se olharmos novamente a figura do cariótipo (Figura 1.3), podemos perceber que os cromossomos não são todos iguais. As diferenças estão não apenas no tamanho, mas também na presença ou ausência de satélites e, principalmente, na posição do centrômero. Observe que a posição do centrômero varia e divide o cromossomo em braços. O menor é chamado de p (de petit, que quer dizer pequeno em francês) e o maior de q (de queue, que em francês significa cauda). Nos cromossomos metacêntricos, o centrômero está localizado centralmente. Nos submetacêntricos, a posição é intermediária. Se estiver próximo à extremidade, é chamado de acrocêntrico (Figura 1.5). Satélites: parte final do cromossomo formada por uma constrição secundária. Glossário Figura 1.5 – Classificação dos cromossomos humanos de acordo com a morfologia. METACÊNTRICO Braço curto (p) Braço longo (q) SUBMETACÊNTRICO ACROCÊNTRICO p q p q Satélite Constrição secundária Centrômero Legenda: Figura representa a classificação morfológica dada aos cromossomos de acordo com a posição do centrômero. Fonte: Borges-Osório (2006, p. 73). 10 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Agora que já apresentamos sobre a organização básica dos cromossomos, vamos dar uma olhada em quais os componentes que formam os nossos cromossomos e como o DNA se enovela para formá-los. O DNA é um polímero formado pela ligação entre várias moléculas, chamadas de nucleotídeos. Os nucleotídeos são formados por bases nitrogenadas de quatro tipos: adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G), além de uma molécula de açúcar e ácido fosfórico. Os nucleotídeos são ligados entre si por ligações do tipo fosfodiéster (Figura 1.6). Os dados sugerem que o menor cromossomo tem cerca de 50 milhões de nucleotídeos e o maior 250 milhões (THOMPSON; MCINNES; WILLARD, 2008). Figura 1.6 – Estrutura da dupla hélice do DNA. Par de bases 5’ 5’ 5’ 5’ 3’ 3’ 3’ 3’ Sulco menor Sulco maior Sequência de ligações açúcar-fosfato Legenda: representação da organização bidimensional da dupla hélice do DNA, mostrando o pareamento das bases nitrogenadas à direita e a formação da hélice torcida de acordo com o modelo de Watson e Crick. Fonte: Carvalho (2007, p. 26). É na molécula de DNA que está contida a nossa informação genética, ou seja, os nossos genes. Os genes são responsáveis pelas características de cada indivíduo. Estas não são apenas físicas, mas já é possível afirmar que os genes podem estar associados também a determinados comportamentos humanos. Uma questão importante é: como que as células conseguem colocar uma molécula tão grande dentro do núcleo? Para isso o DNA é compactado em vários níveis, como pode ser observado na Figura 1.7. Nesta figura são observados os diferentes níveis de compactação do DNA. 11 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Figura 1.7 – Figura do enovelamento do DNA, formando o cromossomo. Cromossomo condensado (nível máximo) observado durante a divisão celular. Visão detalhada do nucleossomo DNA se enrola na face externa do nucleossomo DNA sai DNA entra H1 2 nm 30 nm 300 nm 700 nm 1.400 nm Centrômetro Nucleossomos formados por histonas Fita de DNA Estrutura solenoide encontrada no núcleo das células na interfase 11 nm Legenda: Modelo de compactação da cromatina em seus diferentes níveis, da dupla hélice de DNA ao cromossomo inteiro. Fonte: Adaptada de Alberts (2010, p. 244) e Borges-Osório (2006, p. 96). A dupla fita de DNA se associa a proteínas chamadas de histonas, que formam uma estrutura conhecida como nucleossomo. O nucleossomo é formado por duas histonasH2A, duas H2B, duas H3 e duas H4, formando um um octâmer. A dupla fita de DNA faz uma volta e ¾ ao redor de cada nucleossomo, promovendo o encurtamento da fita. Entre cada nucleossomo existe uma histona chamada de H1, que liga os segmentos de DNA entre as histonas. O grau máximo de compactação do DNA acontece durante a divisão celular, especificamente na fase chamada de metáfase. Os cariótipos que costumamos ver nos livros e artigos científicos são feitos com células nesta fase. Dessa forma, podemos observar com mais detalhes as características dos cromossomos e perceber se existem alterações na estrutura e no número. Estes são importantes para o diagnóstico de diferentes patologias. Agora que sabemos como os cromossomos são organizados, na sequência vamos conhecer a divisão celular. 12 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança 1.3 Divisão Celular - Mitose Você já parou para pensar quantas células temos no nosso corpo? Como mantemos nossos tecidos? Como que uma única célula pode dar origem a um indivíduo inteiro? Certamente o grau de complexidade dos eventos que acontecem é alto e nem tudo é conhecido pela ciência. Mas um dos eventos importantes é a multiplicação das células, pois sem o aumento delas seria impossível o crescimento de um bebê, por exemplo. Para que haja tanto o aumento quanto a manutenção do número adequado de células em um tecido, além da produção dos espermatozoides e óvulos, é necessário que haja divisão celular. Os dois tipos básicos de divisão celular são a mitose e a meiose. A mitose é a divisão celular que acontece nas células somáticas e é fundamental para a regeneração dos tecidos, a diferenciação das células e o crescimento. Nesta divisão, as células filhas são sempre iguais a célula mãe. A meiose acontece apenas nas células germinativas. Ela é responsável pela formação dos gametas femininos e masculinos. As células resultantes da meiose possuem a metade dos cromossomos das células somáticas. A mitose produz células diploides (2n), no caso dos seres humanos com 46 cromossomos. A meiose produz gametas que são haploides (n) e, portanto, possuem 23 cromossomos. As células não estão se dividindo o tempo todo. Acontece uma alternância entre diferentes momentos da vida de uma célula, que chamamos de ciclo celular (Figura 1.8). Figura 1.8 – Fases do ciclo celular INTERFASE FASE G2 G2 FASE S (replicação do DNA) S FASE G1 G1 Ponto de controle 1 Ponto de controle 2 FASE M M Mitose (divisão nuclear) Citocinese (divisão citoplasmática) Legenda: Representação das fases do ciclo celular. Fase M é a fase de divisão do núcleo e citoplasma. Fase S é a de duplicação do DNA. G1 é o intervalo entre M e S e G2 é fase de intervalo entre S e M. Fonte: Adaptada de Alberts (2010). 13 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança A interfase, que é o período entre as divisões celulares (mitoses), é a fase em que as células passam a maior parte do tempo. Algumas células, como os neurônios, por exemplo, que não se dividem mais, ficam estacionadas em uma fase chamada de G0. A interfase é caracterizada por 3 períodos: fase G1, fase S e fase G2. A fase G1 separa a fase de divisão da fase S de multiplicação do DNA. É nela que acontecem os processos metabólicos, como a síntese das proteínas, dos lipídios e dos carboidratos, necessários para a formação de duas células a partir de uma. A fase S se caracteriza pela síntese do DNA. Esse momento envolve vários eventos moleculares que levam à duplicação do DNA, que é necessária para formar novas células filhas com a mesma quantidade de genes e cromossomos que as células mães. Nesta fase os cromossomos aparecem duplicados com duas cromátides em cada cromossomo (chamadas de cromátides irmãs). O controle do ciclo celular se dá por vários sinais químicos, especialmente as proteínas chamadas de ciclinas e as quinases. A mitose é uma divisão que conserva o genótipo original da célula, ou seja, o mesmo número de cromossomos e os mesmos genes. A Figura 1.9 representa as fases da mitose, que são a prófase, a metáfase, a anáfase e a telófase, bem com a citocinese. Figura 1.9 – Fases da mitose Transição entre metáfase e anáfase Interfase Prófase Prometáfase Metáfase Anáfase Telófase Mitose Citocinese Legenda: Representação esquemática dos estágios da divisão celular. A mitose se caracteriza pela divisão do núcleo e a citocinese pela divisão do citoplasma da célula. Fonte: Adaptada de Alberts (2010, p. 1055). A prófase começa com a condensação da cromatina, tornando os cromossomos mais curtos e levando ao aumento da espessura. Como já houve a duplicação do DNA durante a fase S, os cromossomos são formados por duas cromátides irmãs ligadas pelo centrômero. Nesta fase se forma o fuso mitótico, os nucléolos desaparecem e a membrana nuclear se desintegra. Os microtúbulos que serão responsáveis pela separação das cromátides ancoram ao cinetócoro. O fuso mitótico é formado por microtúbulos que ligam o cinetócoro aos centríolos. Assim que a membrana nuclear desaparece, a célula entra na metáfase. A metáfase se caracteriza pelo alinhamento dos cromossomos para a zona equatorial da célula, formando a placa metafásica. Os cromossomos estão em seu ponto máximo de condensação. Ao final da metáfase, os cromossomos parecem a letra X, pois tem suas cromátides sendo puxadas para os polos opostos da célula, mantendo-se unidas apenas pelo centrômero. Cada cromossomo continua com duas cromátides. Na anáfase acontece a separação das cromátides de cada cromossomo, que passam a se chamar “cromossomos filhos”. Os microtúbulos encurtam, levando os cromossomos em direção aos pólos das células. Nesta fase, se olharmos dentro da célula, podemos observar o dobro de cromossomos. A fase final, ou telófase, começa quando os dois conjuntos de cromossomos chegam aos pólos opostos da célula. Os cromossomos descondensam progressivamente, as fibras do fuso desintegram. Novas membranas nucleares são formadas e a célula começa a dividir o citoplasma. Este processo é chamado de citocinese. Cada célula filha terá o mesmo conjunto de cromossomos da célula mãe (2n). As organelas dividem ou são distribuídas para o citoplasma das novas células. A meiose é outra etapa importante para a divisão celular. Vamos apresentá-la com mais detalhes no tópico seguinte. 14 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança 1.4 Divisão celular - Meiose As funções da meiose são basicamente a redução do número de cromossomos de 2n (diploide) para n (haploide) e a recombinação dos genes que pode se dar por crossing over ou pela distribuição independente dos cromossomos maternos e paternos. Desta forma, a meiose produzirá gametas que contêm a metade dos cromossomos, um de cada autossômico e um X ou um Y. Vamos então entender como que as células que vão dar origem aos gametas, sendo, portanto, diploides, irão através da meiose produzir espermatozoides ou óvulos com a metade dos cromossomos. Toda meiose é precedida das fases G1, S e G2 (fases da intérfase). Para que aconteça a redução do número de cromossomos por célula, a meiose acontece em duas fases. A meiose I, que é reducional, é a fase que acontece a redução pela metade da quantidade de cromossomos por célula. A meiose II, que é chamada de equacional, é semelhante a mitose. É importante ressaltar que não há nova fase S entre a meiose I e II (Figura 1.10). Figura 1.10 – Fases da meiose Leptóteno Micróbulos astrais Centrossomo Envoltório nuclear Nucleóide Par de homólogos Zigóteno Complexo sinaptonémico Paquíteno Permuta DiplótenoQuiasma Diacinese Microtúbulos polares Microtúbulos cinetocóricos Fragmentação do envoltório nuclear Metáfase I Anáfase I Separação de cromossomos homólogos Telófase I/Citocinese Anel contrátil Prófase II Metáfase II Anáfase II Separação de cromátides-irmãs Telófase II/Citocinese Legenda: Fases da meiose I e II. Fonte: Carvalho (2007, p. 536). 15 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Quando essa divisão se inicia, o DNA já está replicado de modo semelhante ao que ocorre na mitose e, como nesta última, o processo subdivide-se em quatro fases: prófase I, metáfase I, anáfase I e telófase I. A fase mais longa é a prófase I, porque é nesta fase que acontece a recombinação dos cromossomos homólogos. A prófase I é subdividida em leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese. A permutação não é um evento raro e a sua frequência varia de acordo com cada espécie (BORGES-OSÓRIO, 2006). A recombinação entre os cromossomos homólogos se inicia no zigóteno e só termina no final da prófase. Outros eventos acontecem, como a desintegração da membrana e a ligação das fibras do fuso aos cinetócoros dos cromossomos. Inicia-se assim a metáfase I, que difere da metáfase da mitose, pois aqui os cromossomos homólogos se encontram pareados e se separam durante a anáfase, sem a divisão dos centrômeros. Cada homólogo do par migrará para um dos pólos. Dessa forma, cada célula filha terá um homólogo do par ao final da telófase I. Ao final da meiose I, teremos em cada célula um de cada dos cromossomos do par de homólogos, com duas cromátides cada. A célula inicia a meiose II, sendo que a prófase II praticamente não existe. Os cromossomos condensados na prófase II se alinham na placa equatorial de cada célula filha e na anáfase II é que acontece a separação das cromátides dos cromossomos homólogos. A telófase II é bem semelhante a telófase da mitose, bem como a divisão do citoplasma. Além da recombinação entre os cromossomos homólogos que gera diversidade, outro evento importante que acontece na meiose é a distribuição aleatória dos cromossomos paternos e maternos (Figura 1.11). A forma como os cromossomos maternos e paternos de cada homólogo se alinham e se separam acontece de forma independente uma das outras. Considerando que nos humanos temos 23 pares de cromossomos, existem mais de 8 milhões de combinações possíveis (2n = 223). Assim é possível compreender porque mesmo entre irmãos existem semelhanças, mas também várias diferenças. Figura 1.11 – Distribuição independente dos cromossomos na meiose. DNA Replicação (a) (b) (c) Gametas Im IIm IIIm Ip IIpIIIp Im IIIm IIp IIIp IIm Ip Im IIIm IIm IIp IIIp Ip Im IIIp IIm IIp IIIm Ip Im IIIp IIp IIm IIIm Ip Im IIIm IIp IIm IIIp Ip ImIImIIIm ImIImIIIm IpIIpIIIp IpIIpIIIp ImIImIIIp ImIImIIIp IpIIpIIIm IpIIpIIIm ImIIpIIIp ImIIpIIIp IpIImIIIm IpIImIIIm ImIIpIIIm ImIIpIIIm IpIImIIIp IpIImIIIp Legenda: Representação da variação genética devido à distribuição independente (aleatória) dos cromossomos durante a meiose. Fonte: Pierce (2004, p. 33). 16 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 1 – Conceitos fundamentais da genética e teoria cromossômica da herança Imagine o que aconteceria se a meiose não existisse? Será que conseguiríamos manter as nossas características como espécie humana? A diversidade biológica da espécie humana seria possível? A nossa espécie se reproduz de forma sexual, o que aumenta a diversidade genética da população devido aos aspectos abordados. Na figura 1.12 podemos observar que as células que vão dar origem aos gametas femininos (ovogônias) e masculinos (espermatogônias) possuem 46 cromossomos. Estas células passam pela meiose I e II e, no final, teremos espermatozoides e ovócitos que contêm 23 cromossomos cada. Durante a fertilização, o ovócito termina a sua divisão, liberando o segundo corpúsculo polar, formando o zigoto com 46 cromossomos. Esta única célula irá ser a responsável pelo desenvolvimento de um organismo inteiro. Figura 1.12 – Gametogênese feminina e masculina Espermatogênese Ovogênese Espermatócito primário Espermatócito secundário Espermátide Espermatozoide Fertilização Ovócito primário Ovócito secundário Ovulação Primeiro corpúsculo polar Ovócito secundário Segundo corpúsculo polar Zigoto Legenda: Representação esquemática da produção dos gametas masculinos (espermatozoides), chamada de espermatogênese, e a ovogênese, que é a formação dos gametas femininos. Fonte: <http://pt.123rf.com/search.php?word=39756651&imgtype=&t_word=39756651&t_ lang=pt&oriSearch=39756651&srch_lang=pt&mediapopup=39756651>. Assim finalizamos esta unidade, apresentando os principais conceitos da genética e da teoria cromossômica da herança. 17 Considerações finais Nesta unidade foram abordados os tópicos que são a base para o entendimento da genética humana. • Os conhecimentos atuais da genética moderna estão intimamente relacionados com a história. Muitos pesquisadores e suas pesquisas tiveram um papel fundamental para o desenvolvimento dessa ciência. Um dos principais pesquisadores, considerado o fundador da Genética Moderna, foi Gregor Mendel. • O DNA das células está organizado na forma de cromossomos, cuja cromatina é formada pela associação de DNA e proteínas conhecidas como histonas. • Os cromossomos podem apresentar vários graus de compactação. A maior compactação é encontrada durante a divisão celular, na metáfase. • A classificação dos cromossomos é baseada em sua morfologia, seu tamanho e na posição do centrômero, sendo divididos em metacêntricos, submetacêntricos e acrocêntricos. • O ciclo celular é caracterizado por diferentes fases, como a fase M (divisão), sendo as fases G1, S e G2 as da interfase. • A mitose é tipo de divisão celular fundamental para regeneração dos tecidos e para o crescimento e acontece em células somáticas. As células que se dividem por mitose são sempre diploides. As fases da mitose são a prófase, a metáfase, a anáfase e a telófase. • A meiose é a divisão que acontece durante a formação dos gametas. É dividida em duas fases: a meiose I e a meiose II, resultando sempre em células haploides. • A meiose é fundamental para aumentar a variabilidade genética da população por dois mecanismos: a distribuição independente dos cromossomos e a permuta (crossing-over). • A meiose gera gametas femininos e masculinos com 23 cromossomos. Quando ocorre a fecundação, o número de cromossomos característico da espécie humana de 46 cromossomos é reconstituído. Referências bibliográficas 18 ALBERTS, Bruce (et al.). Biologia molecular da célula. 5.ed. Porto Alegre: Artes Médicas, 2010. 1267p. BORGES-OSÓRIO, M. R.; ROBINSON, W. M. Genética humana. 2.ed. Porto Alegre: Artmed, 2006. 459 p. CARVALHO, Hernandes F.; RECCO-PIMENTEL, Shirlei Maria. A célula. 2.ed. Barueri, SP: Manole, 2007. xii, 380 p. JORDE, L. B. Genética médica. 2.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000. 350p. PIERCE, Benjamin A. Genética: um enfoque conceitual. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 2004. 758 p. THOMPSON, M. W.; MCINNES, R. R.; WILLARD, H. F. Genética médica. 7.ed. Rio Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 339 p. 20 2Unidade de Estudo 2 Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Para iniciar seus estudos As características que temos e as semelhanças com nossos familiares são dadas pelos nossos genes. As leis que determinam os padrões de como herdamos de nossos pais ou passamos características para nossos descendentes são o objeto de estudo desta unidade. As descobertasde Mendel e os princípios propostos por ele são válidos até hoje. Conhecer os padrões permite entender, por exemplo, como os distúrbios genéticos são transmitidos e qual a probabilidade de que aconteçam em uma família. Possibilita que seja feito um aconselhamento genético para pessoas que possuem histórico familiar de distúrbios genéticos. Você já reparou no lóbulo da sua orelha? Ele pode ser solto ou preso e o que determina isso é um gene com dois alelos pelo menos. Ter lóbulo solto é dominante sobre o lóbulo preso. Como explicar que características simples como a forma do lóbulo da orelha ou o fato de doenças como a hemofilia, por exemplo, serem mais frequentes no sexo masculino? Estas dúvidas podem ser explicadas pelos princípios da hereditariedade. A genética é, portanto, uma grande aliada, tanto para diagnóstico, quanto para a prevenção de doenças, ou mesmo para saber de quem herdamos determinadas características. Bons estudos! Objetivos de Aprendizagem • Compreender os diferentes padrões de herança monogênica autossômica recessiva e dominante e herança recessiva e dominante ligada ao X. • Construir e interpretar diferentes heredogramas • Solucionar problemas de genética aplicados utilizando probabilidade • Associar características dos indivíduos ou distúrbios genéticos com os princípios da herança genética 21 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança 2.1 Conceitos importantes e a construção de heredogramas Para começar os estudos, é fundamental conectar as informações e entender qual a relação entre a meiose e a segregação dos genes, bem como conhecer a nomenclatura própria da genética. Para começar, vamos lembrar que os cromossomos são formados de DNA associado a proteínas e é na fita de DNA que estão localizadas sequências específicas de DNA, que codificam proteínas, as quais chamamos de genes. A Figura 2.1 representa um cromossomo duplicado (duas cromátides) e mostra de forma esquemática os genes hipotéticos A e B em diferentes regiões da fita de DNA. Cada gene possui a informação para produção de uma proteína específica, para assim determinar nossas características. Figura 2.1 - Representação esquemática de um cromossomo com detalhe da fita de DNA. Legenda: A imagem representa um cromossomo mostrando dois genes hipotéticos, gene A e gene B, na fita de DNA. Fonte: <http://pt.123rf.com/search.php?word=14672523&srch_lang=pt&imgtype=&Submit=+&t_word=&t_lang =pt&orderby=0&mediapopup=14672523>). Como os seres humanos são organismos diploides, os cromossomos se encontram aos pares nas células, dessa forma cada indivíduo terá duas cópias de cada gene, um em cada cromossomo homólogo (Figura 2.2). O gene é a região do DNA responsável por uma caraterística. As formas ou variações dos genes são chamadas de alelos. Cada alelo ocupa uma posição específica no cromossomo, chamada de locus. Figura 2.2 - Cromossomos homólogos contendo alelos A e a. Legenda: Esquema de um par de cromossomos homólogos com dois alelos A e a. Fonte: Adaptada de Pierce (2004). 22 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança O conjunto de todos os alelos que constituem um indivíduo, nós chamamos de genótipo. A expressão do genótipo, aquilo que observamos, as características tanto físicas, clínicas, bioquímicas ou até comportamentais, é o que conhecemos como fenótipo. O que nós herdamos de nossos pais é o genótipo e nunca o fenótipo. Como os alelos estão aos pares, eles podem ser idênticos ou diferentes. Assim, um indivíduo pode ser homozigoto para um determinado par de alelos ou ser heterozigoto. Homozigoto: quando o par de alelos dos genes de um determinado locus são iguais. Heterozigoto: quando o par de alelos dos genes de um determinado locus são diferentes. Glossário No exemplo da Figura 2.2, se os cromossomos representados pertencessem a uma pessoa, diríamos que a pessoa é heterozigota (Aa) para aquele gene, possui um alelo A (dominante) e um alelo a (recessivo). Se os dois alelos fossem iguais, a pessoa seria homozigota. Ela poderia ser homozigota recessiva se possuísse os dois alelos recessivos (aa) ou homozigota dominante se tivesse ambos alelos AA. Dominante: a expressão é observada tanto no homozigoto quanto no heterozigoto, basta uma cópia para termos o fenótipo. Recessivo: alelo que se expressa somente em homozigose. Os efeitos (fenótipo) só serão observados se os dois alelos estiverem presentes. Glossário Mendel, com seus experimentos, conseguiu definir os conceitos e princípios básicos da hereditariedade, a saber: • O princípio da dominância e recessividade; • Demonstrou, mesmo sem conhecer o DNA, que os caracteres existem aos pares; 23 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança • Os pares de caracteres, que hoje conhecemos como genes, se separam em proporções iguais na meiose; • Quando os genes estão em cromossomos diferentes, se separam de maneira aleatória durante a formação dos gametas. Assim cada gameta irá receber um alelo de cada gene (Figura 2.3). Figura 2.3 - Segregação independente dos alelos durante a meiose. Legenda: Esquema da meiose mostrando dois cromossomos homólogos que possuem alelos em heterozigose (A e a). Cada cromossomo é duplicado e durante a meiose ocorre a separação dos homólogos. Fonte: Griffiths (2011, p. 33). A informação de segregação independente dos alelos é fundamental para calcular qual a probabilidade de que determinada característica será transmitida aos indivíduos. Para isso, usamos a probabilidade e uma ferramenta muito útil, que é o quadro de Punnett. Como exemplo, vamos imaginar como seria um cruzamento entre dois indivíduos heterozigotos para um alelo qualquer (Aa). Existe um padrão para as letras dos alelos: a letra maiúscula é sempre o alelo dominante e a minúscula sempre o alelo recessivo. O homem irá produzir gametas de dois tipos, os que carregam alelos A e os que carregam alelos a. O mesmo é válido para os gametas femininos. O que se faz é usar o quadro de Punnett para separar os alelos, como o exemplo que apresentamos na sequência. ♂ ♀ A a A AA Aa A Aa Aa (1/4) Os gametas são colocados separadamente nas células externas. Em seguida, faz-se a união dos gametas nas células internas. O que se observa são as proporções da prole. Neste caso, a proporção fenotípica é de três indivíduos expressando o alelo A, para um indivíduo expressando os dois alelos recessivos a (3:1). Já a proporção do genótipo é de um homozigoto dominante (AA - 1/4), dois heterozigotos (Aa – 1/2) e um homozigoto recessivo (aa – 1/4). Você pode converter para porcentagens, em que teríamos 25%, 50% e 25%. 24 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança A forma de representar e resumir os detalhes do padrão de transmissão das características em uma família é através do heredograma, que é a representação das relações dos membros de uma família através de uma árvore genealógica. Esta é uma ferramenta muito usada na genética médica. Através da construção do heredograma de uma família é possível verificar quais são os membros afetados e não-afetados por uma doença genética. A cada momento nosso conhecimento vai se ampliando com os conteúdos apresentados, não é mesmo? Aproveite que você adquiriu mais conhecimento e visite o Fórum Desafio para continuar refletindo e discutindo com os colegas sobre o tema abordado Após conhecer os símbolos padrão você pode, como treino, montar um heredograma de uma característica genética da sua família, como capacidade ou não de enrolar a língua ou o lóbulo solto oupreso da orelha. A montagem de um heredograma, também conhecido como pedigree ou genealogia, começa a partir de informações de um indivíduo que é conhecido como probando, propósito ou caso-índice. Este indivíduo pode ou não ser afetado. As informações podem ser dadas pelo próprio indivíduo, pelo consulente ou pelas demais pessoas da família. A partir deste caso inicial, a família será então estudada pelo profissional de saúde. Para construir um heredograma, usa-se símbolos e uma estrutura padrão que estão apresentados no Quadro 2.1. Consulente: indivíduo que leva a família para a avaliação pelos profissionais de saúde. Pode ser um parente do probando, afetado ou não. Glossário Quadro 2.1. Símbolos utilizados na construção de heredogramas. Descrição Símbolo Indivíduo do sexo masculino ou Indivíduo do sexo feminino ou Indivíduo de sexo desconhecido ou não especificado ou Intersexo ou Indivíduos afetados ou que possuem o traço estudado ou Aborto ou natimorto ou ou ou 25 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Descrição Símbolo Falecido ou Gêmeos monozigóticos (MZ) ou Gêmeos dizigóticos (DZ) ou ou Gêmeos sem diagnóstico de zigosidade ou? ? Mulher heterozigota para gene recessivo ligado ao X Heterozigotos para gene autossômico recessivo ou Probando, propósito ou caso-índice ou Número de indivíduos do sexo indicado ou2 3 Casal Casal consanguíneo Numeração das gerações (vertical) I, II, III, etc. Numeração dos indivíduos na geração (horizontal) 1, 2, 3, 4, etc. Casal sem filhos Idade ao falecer ou +60 60 Idade à época do exame 10a Família.....casal (o homem à esquerda) Irmandade 1 2 1 2 3 I II Irmandade cuja ordem de nascimento não é conhecida Adotado dentro da família Adotado fora da família Legenda: O quadro apresenta os diferentes símbolos utilizados para a confecção de um heredograma. Fonte: Adaptado de Borges-Osório (2006). 26 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Para a construção do heredograma é preciso seguir alguns padrões, que são: • As pessoas da mesma geração ficam na mesma linha. • Usa-se algarismos romanos em ordem crescente para numerar as gerações da mais antiga a mais recente. Os indivíduos dentro da geração são numerados com números arábicos. Estes números devem ficar acima e à direita do símbolo. Em cada geração a numeração começa novamente. • Os casamentos (cônjuges) são conectados por linhas. Se o casamento for consanguíneo, por linhas duplas. • O probando deve ser indicado com uma seta. • Do casal deve sair uma linha vertical e, para indicar os irmãos, uma linha horizontal que conecta os irmãos com uma linha vertical. • Se necessário a idade dever ser colocada abaixo do símbolo. • Todos indivíduos devem ser representados, até mesmo os falecidos. A Figura 2.4 mostra um exemplo de um heredograma hipotético. Figura 2.4 - Exemplo de um heredograma. Legenda: Heredograma e suas relações. Indivíduo indicado pela seta (III-5) é o porbando e representa o caso isolado de um distúrbio genético. Os irmãos são quatro, III-3, III-4, III-7 e III-8. Nessa família existe um casamento consanguíneo entre III-8 e III-9. Fonte: Adaptada de Thompson (2008). Agora que já foram apresentadas as informações e conceitos gerais sobre a segregação dos genes e os termos utilizados na genética, vamos estudar a herança monogênica, que obedece ao padrão mendeliano de herança. O tipo de herança monogênica depende de um único gene e faz diferença se o gene pertence a um cromossomo autossômico ou sexual e se a característica expressa por ele é dominante ou recessiva. Os quatro tipos de herança são: monogênica autossômica dominante, monogênica autossômica recessiva, monogênica dominante e recessiva ligada ao sexo (cromossomo X). 27 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança 2.2. Herança monogênica autossômica dominante A herança monogênica é assim chamada porque o gene que determina a característica se localiza em um cromossomo autossômico e se manifesta mesmo quando o indivíduo herda apenas um alelo. Assim, o fenótipo é expresso mesmo nos heterozigotos. Devido a isso, é encontrado em uma frequência alta na população, exceto para as doenças raras. No padrão de herança monogênica, os indivíduos do sexo masculino e feminino são afetados em frequências iguais, o traço aparece em todas as gerações e pelo menos um dos pais também é afetado. A Figura 2.5 ilustra como acontece a segregação dos cromossomos e a proporção esperada de indivíduos na prole. Figura 2.5 - Segregação dos cromossomos. Legenda: Diagrama de um cruzamento entre mãe com alelos normais e pai heterozigoto. Fonte: <http://pt.123rf.com/search.php?word=15073485&imgtype=0&t_word=15073485&t_ lang=pt&oriSearch=14672523&srch_lang=pt&mediapopup=15073485>). Quando a característica é rara na população, é porque o gene aparece em baixa frequência. Neste tipo de distúrbio é difícil encontrar homozigotos. Uma das razões é porque sendo a frequência do gene baixa, a probabilidade de os dois genitores terem o gene e a chance deste casal se encontrar serão baixas também. Outra questão é que muitas destas desordens são letais. Se o indivíduo tiver os dois alelos, a probabilidade de ele nascer e sobreviver é baixa. A Figura 2.6 é uma representação em heredograma de uma doença autossômica dominante. Figura 2.6 - Heredograma de uma doença autossômica dominante. Legenda: Heredograma hipotético do modo de herança de uma característica autossômica dominante, representando 3 gerações. O probando é indicado pela seta. Fonte: Borges-Osório (2006, p. 163). 28 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Como exemplo desse padrão de herança, podemos citar a doença de Huntington. Uma característica incomum desta doença é a manifestação tardia, que leva à degeneração neural, convulsões e morte prematura. Como a manifestação é tardia, geralmente os indivíduos tem filhos e o gene se mantém na população. E se os alelos mutantes causadores da desordem genética forem recessivos? É disso que trata o tópico seguinte. 2.3 Herança monogênica autossômica recessiva Por que dizemos que é autossômico? Porque o alelo que está nos cromossomos autossômicos e recessivos é aquele que, para se expressar, precisa estar em dose dupla. As frequências na herança autossômica recessiva são iguais no sexo masculino e feminino. O traço (característica) geralmente pula gerações e pode aparecer nos irmãos sem afetar os pais. A figura 2.7 é a representação da herança de um traço hipotético autossômico recessivo. Figura 2.7 - Heredograma de uma doença autossômica dominante. Legenda: Heredograma hipotético do modo de herança de uma característica autossômica dominante, representando 3 gerações. O probando é indicado pela seta. Fonte: Borges-Osório (2006, p. 156). A doença de Pompe é uma doença autossômica recessiva, conhecida como glicogenose do tipo IIa. Esta desordem está relacionada à alteração no padrão de acúmulo do glicogênio e leva a danos ao tecido muscular. É uma doença rara que atinge um em 40.000 nascidos vivos. Se um homem heterozigoto e uma mulher também heterozigota tiverem filhos, qual a chance de nascer uma criança com Pompe? Analisando a Figura 2.8 podemos ver que a probabilidade é de 25% ou de 1/4. 29 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Figura 2.8 - Diagrama representando cruzamento entre heterozigotos para herança autossômica recessiva.Legenda: Padrão de herança para genes autossômicos recessivos. Para a expressão da característica são necessários os dois alelos, então o indivíduo terá a característica apenas em homozigose. Fonte: <http://pt.123rf.com/search.php?word=15058829&imgtype=0&t_word=15058829&t_ lang=pt&oriSearch=15073485&srch_lang=pt&mediapopup=15058829>. As heranças que vimos até agora foram aquelas em que os genes estão presentes nos cromossomos autossômicos. Na sequência, veremos como se dá o modo de herança para os genes que se localizam nos cromossomos sexuais. O cromossomo Y possui poucos genes em relação ao número que encontramos no cromossomo X. A herança dos genes presentes no cromossomo Y acontece de homem para homem e é chamada de holândrica. Por isso que dizemos que a herança ligada ao sexo pode ser chamada também de herança ligada ao X. A herança ligada ao X pode ser recessiva ou dominante. Aproveite este momento para visitar o Fórum Desafio e contribuir com a discussão em grupo e também com seu aprendizado, refletindo e expondo seus conhecimentos. 30 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança 2.4 Herança monogênica recessiva ligada ao sexo. Como saber se uma herança é recessiva ligada ao sexo? Vamos observar o heredograma apresentado na Figura 2.9. Figura 2.9 - Herdograma mostrando o padrão de herança monogênica recessiva ligada ao cromossomo X. Legenda: Heredograma hipotético do modo de herança de uma característica recessiva ligada ao sexo, representando 3 gerações. O probando é indicado pela seta. Fonte: Borges-Osório (2006, p. 163). Sabemos que a característica é ligada ao sexo (ou ao X) porque a frequência não é a mesma em ambos os sexos. As filhas de homens afetados serão portadoras do alelo mutante. Os pais não passam o traço para os filhos. É mais comum nos homens, por isso é recessiva. Nas mulheres acontece em frequência mais baixa. Os filhos e filhas de um homem afetado serão normais, mas as filhas serão portadoras do gene e poderão transmitir para 50% dos netos deste homem. Uma doença genética conhecida ligada ao cromossomo X é a hemofilia A, que tem uma incidência de um caso em cada 5.000 a 10.000 meninos nascidos vivos. A hemofilia A acontece por mutações dos genes responsáveis pelo fator VIII, proteína da cascata de coagulação. A ausência desta proteína leva a sangramento dos tecidos moles, músculos e articulações. A Figura 2.10 mostra de forma esquemática a posição dos genes A e B no cromossomo X. Um casal em que o homem é normal e a mulher é portadora terão 25% de chance de ter um filho hemofílico e uma filha portadora. 31 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Figura 2.10 - Padrão de herança da hemofilia. Legenda: Cromossomo com a localização dos genes da hemofilia A e B no cromossomo X e o padrão esperado de herança. Fonte: <http://pt.123rf.com/search.php?word=16032406&imgtype=0&t_word=16032406&t_ lang=pt&oriSearch=15058829&srch_lang=pt&mediapopup=16032406>. Você pode saber mais sobre doenças autossômicas recessivas ligadas ao X assistindo o filme O Óleo De Lorenzo (1993), que conta a história de Lorenzo, que possui uma doença chamada de Adrenoleucodistrofia (ADL). Além da herança monogênica recessiva ligada ao sexo, existem também doenças genéticas dominantes ligadas ao cromossomo X. Vamos estudar quais as características desse modo de herança. 2.5 Herança monogênica dominante ligada ao sexo Como qualquer cromossomo, o X também contém vários genes. Nas mulheres encontramos dois Xs, por isso esse tipo de herança é muito confundida nas mulheres com a herança autossômica dominante. A distinção se faz pela descendência masculina, na qual nenhum dos filhos homens será afetado e todas as mulheres serão. Nesse caso, como o pai irá transmitir o cromossomo Y para os filhos e o X para as filhas, se o pai tiver a doença ele irá transmitir apenas para as filhas. Lembre-se que no caso de herança dominante, basta um dos alelos presentes para que o fenótipo se manifeste. O heredograma da figura 2.11 mostra o padrão de herança monogênica dominante ligada ao X. 32 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Figura 2.11 - Heredograma de herança dominante ligada ao X. Legenda: Padrão de herança de três gerações da herança monogênica dominante ligada ao cromossomo X. Fonte: Borges-Osório (2006, p. 167). Esse é um padrão de herança mais raro, mas é duas vezes mais comum em mulheres do que em homens. Nas mulheres heterozigotas é mais branda. Um exemplo de doença é o raquitismo hipofisário, que é um tipo de raquitismo resistente à vitamina D. Se uma mulher heterozigota (XaXA) afetada pela doença tiver filhos com um homem normal (XaY), o que teremos é o seguinte: Xa Y XA XA Xa Mulher afetada XAY Homem afetado Xa Xa Xa Mulher normal XaY Homem normal As proporções serão de 1/4 de mulheres afetadas, 1/4 de homens afetados, 1/4 de mulheres normais e 1/4 de homens normais. Para finalizar os padrões de herança ligados ao cromossomo sexual, vamos abordar brevemente sobre a herança dos genes do cromossomo Y. Este cromossomo possui poucos genes e muitos relacionados à determinação do sexo masculino, como estatura, fertilidade e tamanho dos dentes. A herança se dá apenas de homem para homem e, como exemplo, temos a hipertricose auricular. Um gene importante no cromossomo Y é o SRY (sex-determining region Y – região de determinação sexual do cromossomo Y) que tem papel importante na determinação do sexo gonadal. A região de homologia entre o X e o Y é a distal do cromossomo Y. Apesar disso, pode ocorrer crossing over próximo ao centrômero onde se localiza o SRY. Se durante o crossing over houver troca do pedaço SRY com o cromossomo X, teremos um indivíduo XX com sexo gonadal do sexo masculino. Uma questão importante é como solucionar um problema envolvendo um traço em heredograma. As informações que você precisa saber é qual a forma mais provável de herança. Para poder resolver o problema, é preciso entender as informações fornecidas como sexo dos indivíduos e suas relações familiares, ou seja, quais são as pessoas envolvidas. Você deve ainda se perguntar se o traço é raro ou não. Vamos considerar como exemplo o heredograma da Figura 2.12. 33 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 2 – Princípios da genética mendeliana e seus padrões de herança Figura 2.12 - Heredograma hipotético. Legenda: Representação de heredograma hipotético de um padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X. Fonte: Pierce (2004, p. 137). O primeiro passo a ser tomado é analisar o heredograma e se perguntar se aparece em homens e mulheres de forma igual. Nesse caso, apenas homens são afetados. Quais os modos de herança que podemos excluir? Podemos excluir os modos de herança autossômicos dominantes e recessivos, pois homens e mulheres são igualmente afetados nesses modos de herança. Além disso, a dominância está descartada, pois temos pais não afetados e filhos afetados. Também podemos descartar a dominância ligada ao X, porque os homens afetados deveriam transmitir às filhas. Podemos descartar herança ligada ao Y, porque os filhos de homens afetados deveriam ser afetados também. Analisando o heredograma e após a análise, a herança mais provável é recessiva ligada ao X. Homens afetados tem mães que são portadoras e não é transmitido dp pai para seus filhos. Finalizamos esta unidade que apresentou diversas informações novas sobre a genética. Aproveite esse conhecimento adquirido e interaja no Fórum Desafio, para que o aprendizado seja contínuo. 34 Considerações finais O estudo da genética humanaenvolve conhecer muitos conceitos e conectar diferentes informações. Nesta unidade você aprendeu informações importantes em genética. • Alelos são as versões do mesmo gene que ocupam locus similares nos cromossomos homólogos. Os locus são os locais que os genes ocupam no cromossomo. • Os alelos podem ser encontrados em duas formas: dominante e recessivo. Os alelos dominantes são necessários em apenas uma cópia para expressar o fenótipo. Já os recessivos devem estar em duas cópias mutantes para que o fenótipo se expresse. • O quadrado de Punnett é uma forma de auxiliar na interpretação e previsão dos fenótipos prováveis em um cruzamento. • Os heredogramas são usados em genética médica para entender o padrão de herança de determinado traço, bem como o histórico familiar de pessoas afetadas por desordens genéticas. • Os modos de herança monogênica são de quatro tipos. • Na herança dominante autossômica, basta apenas um dos alelos presentes. Acontece nas mesmas frequências em homens e mulheres. • A herança monogênica recessiva autossômica precisa das duas cópias do gene para se expressar. Pode pular gerações e as frequências em homens e mulheres são iguais. • Os modos de herança monogênica ligadas ao cromossomo X são de dois tipos, dominante e recessivo. • A herança dominante ligada ao sexo, nos homens, sempre será transmitida para as filhas, nunca para os filhos. As mulheres, pelo contrário, sempre serão afetadas. • Para o modo recessivo, o padrão de herança dos genes ligados ao X depende dos dois alelos presentes. Assim, irá ocorrer em maior frequência no sexo masculino e os pais nunca transmitem aos filhos homens. Mulheres heterozigotas são portadoras. Referências bibliográficas 35 BORGES-OSÓRIO, M.R. ; ROBINSON, W.M. Genética humana. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2006. 459 p. JORDE, L. B. Genética médica. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000. 350p. PIERCE, B. A. Genética: um enfoque conceitual. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 2004. 758 p. THOMPSON, M. W.; MCINNES, R. R.; WILLARD, H. F. Genética médica. 7.ed. Rio Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 339 p. GRIFFITHS; A. J. F. Introdução à genética. 9.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. 743 p. 37 3Unidade de Estudo 3 Extensões a análise mendeliana Para iniciar seus estudos Nesta unidade veremos que nem todos os padrões de herança seguem os princípios definidos por Mendel. Existem algumas situações que não podem ser explicadas como heranças simples do tipo dominantes, recessivas. Como exemplo temos a herança mitocondrial, cujos genes recebemos apenas de nossas mães. Os diferentes alelos dos tipos sanguíneos são um outro exemplo de que dentro de uma população podemos ter diferentes tipos de expressão gênica. Existem doenças de evolução tardia e outras características que se manifestam de maneira diferente entre as pessoas. Todas estas informações e conhecimento são importantes para entender as diferentes doenças e características humanas. Devemos manter a mente aberta para entender que a genética pode nos surpreender. Objetivos de Aprendizagem • Compreender que existem padrões de herança que fogem aos padrões mendelianos. • Entender as Variações de dominância. • Compreender os padrões não clássicos de herança como a Herança materna ou mitocondrial, Imprinting genômico, mosaicismo somático e germinativo. • Identificar as principais Malformações Congênitas e Doenças comuns. 38 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana 3.1 Variações de dominância As doenças hereditárias não são todas simples, relacionadas a apenas um gene e seus dois alelos. Algumas vezes ao analisar um heredograma percebemos que são diferentes daqueles comumente encontrados nas heranças de distúrbios monogênicos, sendo que alguns não podem ser explicados por herança medeliana típica. Existem situações em que observamos variações de dominância, a seguir vamos estudar algumas destas variações. 3.1.1 Dominância Incompleta Quando o heterozigoto (Aa) tem um fenótipo intermediário entre os homozigotos dominante e recessivo dizemos que a dominância é incompleta. Ao nível molecular podemos explicar da seguinte forma: neste caso não existe um gene recessivo que não produz nenhum produto proteico. O que se observa é que os dois alelos são funcionais e são expressos produzindo certa quantidade de proteína. Segundo o autor Borges-Osório (2006) herança semidominante, dominância incompleta, semidominância ou herança intermediária e ainda herança incompleta são sinônimos. 3.1.2 Codominância Outro tipo de variação de dominância é a chamada codominância. Neste caso a expressão dos alelos acontece de forma independente. Podemos tomar como exemplo a doença chamada de anemia falciforme (Figura 3.1) para entender tanto a dominância incompleta quanto a codominância. 39 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana Figura 3.1 - Anemia falciforme causada pela mutação em gene da hemoglobina. Anemia Falciforme Hemácia normal Hemácias circulam livremente nos vasos sanguíneos Corte de uma hemácia normal Hemoglobina normal Corte de uma hemácia em anormal em forma de foice O enovelamento anormal da hemoglobina responsável pela forma de foice Células falciformes aderidas Células falciformes bloqueando o fluxo sanguíneo Legenda: Representação gráfica da anemia falciforme. Fonte: <http://pt.123rf.com/photo_16755655_anemia-falciforme.html?term=16755655>. A anemia falciforme caracteriza-se por células vermelhas, as hemácias, possuírem forma de foice. E isto acontece devido a uma mutação que leva a substituição de um único aminoácido na hemoglobina. Hemoglobina: proteína presente nas células vermelhas do sangue. Esta proteína faz o transporte do oxigênio e CO 2 nos vasos. Glossário Nós possuímos dois alelos para a hemoglobina que são considerados principais o alelo HbA (normal) e alelo HbS (mutante). Assim temos três genótipos HbA/HbA (homozigoto para o alelo A), HbS/HbS (homozigoto para o alelo S) HbA/HbS (heterozigoto). Neste caso para cada combinação teremos fenótipos diferentes, ou seja, o heterozigoto não apresentará um fenótipo do homozigoto dominante e sim um fenótipo intermediário. A descrição a seguir dos fenótipos possíveis foi retirada de Griffiths (2011): • HbA/HbA - hemácias normais, nunca ficam falciformes. • HbS/HbS – anemia grave, hemácias todas falciformes e pode ser fatal. • HbA/HbS – fenótipo intermediário, sem anemia, porem em baixas concentrações de oxigênio as hemácias ficam falciformes. 40 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana Quando analisamos a forma da hemácia podemos dizer que a dominância HbA/HbS é incompleta já que nos pacientes são observadas células levemente falciformes. Quando analisamos a hemoglobina consideramos a existência de codominância porque no heterozigoto as duas formas da hemoglobina são produzidas (½ HbA e ½ HbS). Um exemplo clássico de codominância são os alelos sanguíneos LM e LN, ambos os alelos são expressos no heterozigoto então quem é LMLM tem sangue tipo M, quem tem os alelos LNLN, o fenótipo é N e quem é heterozigoto LMLN é do tipo MN. 3.1.3 Epistasia Os genes podem ainda sofrer variações na sua expressão, ocorrendo o que chamamos de interação gênica, onde um determinado gene mascara o efeito de outro gene. Este tipo de interação é chamado de epistasia. O gene que mascara o efeito do outro gene é o gene epistático (podem ser dominantes ou recessivos) e aquele que é mascarado, ou seja, o efeito fica escondido é chamado de hipostático (PIERCE, 2004 e GRIFFITHS, 2011). Na epistasia temos vários genes que interagem resultando em uma característica.3.1.4 Penetrância incompleta e expressividade variável Certamente você já ouviu falar de pessoas que tem mais de 5 dedos nas mãos ou nos pés. Esta característica é chamada de polidactilia, é um fenótipo dominante cuja incidência é de cerca de 5 a 17 pessoas com polidactlia para cada 10.000 nascidos vivos (GRIFFITHS, 2011). O alelo é conhecido como alelo P. Esta condição de apresentar dedos e artelhos extras é um exemplo conhecido de penetrância incompleta. O que se observa na penetrância incompleta é que o genótipo (os genes) não produzem um fenótipo esperado. Por exemplo, na polidactlia, onde apesar do alelo que leva a condição de dedos extras ser dominante, existem pessoas com este alelo que tem o número normal de dedos, mas seus filhos têm dedos extras (Figura 3.2). Figura 3.2 - Heredograma de uma família hipotética com polidactilia. Legenda: Heredograma hipotético de família com polidactilia. Os indivíduos apresentam expressividade variável em relação a quantidade extra de dedos. ME = mão esquerda, MD = mão direita. Fonte: BORGES-OSÓRIO, 2006 (p 173). 41 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana A penetrância é dada como a porcentagem de indivíduos com um determinado genótipo que expressa o fenótipo esperado. Considere o seguinte: se pensarmos que temos 50 pessoas que sabemos que possuem o alelo P, mas ao olharmos o fenótipo percebemos que só 46 tem dedos extras. Se dividirmos 46/50 = 0,92, ou seja, a penetrância seria de 92%. Na polidactilia temos outro conceito importante que é o da expressividade variável. A expressividade variável está relacionada ao grau com que um traço é expresso (GRIFFITHS, 2011). Se observarmos as pessoas que possuem este traço veremos que não são todas iguais, algumas tem dedos extras que funcionam perfeitamente, outras não, tem apenas pedaços ou um pouco de pele a mais. O que leva a penetrância incompleta e a expressividade variável são outros genes que afetam o funcionamento e mesmo os fatores ambientais que podem até mesmo alterar ou inibir o efeito de determinado gene. Possuir o gene não garante a expressão do mesmo! 3.1.5 Pleiotropia Em alguns casos como nas síndromes clínicas (Quadro 3.1) observa-se fenótipos múltiplos que correspondem a um único gene. Ao contrário da epistasia, neste caso temos um gene afetando várias características. Assim além do efeito primário do gene temos efeitos secundários a ele associados. Quadro 3.1 - Síndromes e seus efeitos primários e secundários Condição clínica Herança autossômica (localização cromossômica) Efeito primário Efeitos secundários Doença de Waardenburg, tipo I Dominante (2q) Alteração no controle da transcrição por mutação com perda de função do gene PAX3 Mecha branca no cabelo, surdez neurossensitiva congênita, nariz com ponte alta e larga, deslocamento lateral dos ângulos médios dos olhos, heterocromia e hipoplasia da íris. Fenilcetunúria Recessiva (12q) Deficiência da enzima fenilala- nina-hidroxilase Deficiência mental, excreção de fenilcetonas na urina, pigmentação clara e odor de mofo Síndrome de Marfan Dominante (15q) Defeito nas fibras elásticas do tecido conectivo Anomalias esqueléticas, com extremidades alongadas, deslocamento do cristalino e anomalias cardiovasculares Porfiria variegada Dominante (14q) Defeito no metabolismo da porfirina, componente da hemoglobina Acúmulo de porfirina da urina, dando-lhe tom vermelho-escuro, dor abdominal, fraqueza muscular, cefaleias, insônia, problemas visuais que podem levar à cegueira, delírio e convulsões. Fonte: BORGES-OSÓRIO, 2006 (p 173). 42 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana Uma doença bem conhecida é a fenilcetonúria, que é uma condição onde o indivíduo não é capaz de metabolizar o aminoácido fenilalanina, a mutação deste gene faz com que o indivíduo afetado não consiga converter a fenilalanina em tirosina, neste caso haverá falta de tirosina e acúmulo de fenilalanina. O metabolismo da tirosina será afetado e com isso vários efeitos pleiotrópicos serão observados, como exemplo podemos citar o déficit intelectual, pele clara e olhos azuis. O tratamento é basicamente dietético onde usa-se alimentos com baixos teores de fenilalanina. Felizmente é uma das doenças genéticas detectadas no teste do pezinho. 3.1.6 Alelos Múltiplos Uma característica que podemos facilmente associar aos alelos múltiplos é o sistema sanguíneo ABO. No sistema sanguíneo ABO temos mais de dois alelos para o mesmo lócus. São considerados no mínimo quatro alelos (A1, A2, B e O). Um indivíduo pode apresentar qualquer uma das combinações do mesmo alelo ou combinações com alelos diferentes (BORGES-OSÓRIO, 2006). Consideramos alelos múltiplos apenas alelos localizados nos cromossomos autossômicos. Os alelos diferentes apresentam diferentes relações de dominância, podendo ser dominantes ou recessivos (Quadro 3.2). Genótipo Tipo sanguíneo (Fenótipo) Tipo de antígeno Anticorpos produzidos Tipo de herança IAIA ou IAi A A B Dominância completa IBIB ou IBi B B A Dominância completa ii O Nenhum Nenhum Recessivo IAIB AB A e B A e B Codominancia Legenda: Quadro do sistema sanguíneo ABO, mostrando o tipo sanguíneo (fenótipo) seus respectivos alelos (genótipo) e o tipo de herança. Fonte: Modificado de PIERCE, 2004 (p 104) A doação de sangue segue o padrão apresentado na Figura 3.3. Podemos observar que o sangue tipo O- é o doador universal e o AB+ o receptor universal. O sistema Rh é o que define se o sangue é positivo ou negativo. 43 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana O sistema sanguíneo Rh segue o padrão de herança normal monogênico onde o positivo é dominante sobre o negativo. Para saber mais acesse <http://www.ib.usp.br/microgene/files/ biblioteca-18-PDF.pdf>. Figura 3.3 - Tabela de compatibilidade dos tipos sanguíneos do sistema ABO e Rh. Doador Receptor Legenda:Tipo sanguíneo: tabela de compatibilidade de glóbulos vermelhos. Fonte: <http://pt.123rf.com/photo_66416531_tipo-sanguíneo:-tabela-de- -compatibilidade-de-glóbulos-vermelhos.html?term=66416531>. 44 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana 3.2. Herança materna ou mitocondrial Antes de estudar como acontece a herança materna ou mitocondrial é importante relembrar a importância desta organela celular. A mitocôndria (Figura 3.4) é uma organela muito importante no metabolismo celular. Ela é responsável pela produção da maior quantidade de ATP das células. Figura 3.4 - Mitocôndria e seus componentes principais. Mitocôndria Cristas Complexos FO’F1 DNA Ribossomos Membrana interna Membrana externa Matriz Espaço intermembranar Legenda: Representação do corte longitudinal de uma mitocôndria mostrando seus componentes e organização estrutural. Fonte: <http://pt.123rf.com/photo_59069061_seção-de-mitocôndrias.html?term=59069061>. Vale lembrar que a mitocôndria tem DNA próprio e o genoma da mitocôndria é funcional. Isto quer dizer que esta pequena porção de DNA extra nuclear tem seus genes expressos e sendo assim mutações neste DNA podem levar ao mau funcionamento da mitocôndria. Mutações no DNA mitocondrial provocam doenças mitocondriais que geralmente acarretam problemas nos músculos e no encéfalo. Outra alteração é na motilidade dos espermatozoides pois as mitocôndrias presentes no flagelo são essências para a produção do ATP necessário ao movimento flagelar. 45 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana Quando pensamos no modo de herança do DNA mitocondrial devemos nos lembrar que quem carrega asmitocôndrias são os gametas femininos (ovócitos). O gameta masculino (espermatozoide) não contribui com as mitocôndrias na fecundação. Assim sendo herdamos as mitocôndrias de nossas mães. Por isso a herança de distúrbios mitocondriais é materna, só as mães transmitem aos filhos e filhas. Mesmo que um homem tenha herdado a mutação de sua mãe ele não poderá transmitir aos seus descendentes (Figura 3.5). Figura 3.5 - Padrão de herança materna. Legenda: Padrão de Herança de doenças mitocondriais. Fonte: Modificado de <www.ghr.nlm.nih.gov>. 46 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana As mitocôndrias estão em grande abundância dentro dos ovócitos, visto que não há um padrão específico de segregação, já que as mitocôndrias se replicam e são distribuídas de forma aleatória nas células filhas, cada célula filha terá uma quantidade diferente de mitocôndrias mutantes e normais (Figura 3.6). Figura 3.6. Divisão das mitocôndrias durante a divisão celular. Legenda: Padrão de replicação e segregação das mitocôndrias. Fonte: PIERCE, 2004 (p 116). Esta característica faz com que a expressão das doenças mitocondriais seja variável e que exista um limiar para a expressão do fenótipo. Limiar significa início; o começo, o primeiro estágio; o momento inicial. No caso da herança significa que é preciso uma certa quantidade de mitocôndrias para que o fenótipo da doença apareça. Glossário 47 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana O fenótipo será mais ou menos severo dependendo de quantas mitocôndrias defeituosas existem na célula. E cada tecido poderá ter uma quantidade diferente de mitocôndrias com DNA normal e DNA mutante. Quando na divisão celular a célula recebe somente mitocôndrias com DNA normal ou só DNA mutante dizemos que ocorreu homoplasia. Se a população for heterogênea (mistura) dizemos que ocorreu heteroplasmia. Entre as patologias mais frequentes associadas a doenças mitocôndrias temos a MELAS (Encefalopaia mitocondrial) que leva ao aumento do ácido lático (acidose lática) e episódios de derrames, além disso o paciente apresenta ataxia, contratura muscular, demência e surdez (JORDE, 2000). A epilepsia mioclônica com fibras vermelhas anfractaudas (MERRF) é outra patologia entre as mais frequentes e caracteriza-se por epilepsia, demência, ataxia e miopatia (JORDE, 2000). Os dois distúrbios apresentam expressão altamente variável devido a heteroplasmia. Já neuropatia óptica de Leber (LHON) apresenta um modo padrão de herança mitocondrial pois a heteroplasmia é rara. Os indivíduos perdem rapidamente a visão devido a morte do nervo óptico (JORDE, 2000). 3.3. Imprinting genômico A palavra imprinting (do inglês) significa marca ou impressão. Na genética se refere a um fenômeno normal que acontece no DNA de todas as células. Este processo é capaz de marcar os genes. A marcação é específica e diferenciada em genes maternos ou paternos. Na prática quer dizer que além dos genes propriamente ditos herdamos também de nossos pais marcas no nosso DNA. Estas marcas acontecem por metilação do DNA. Na metilação, por ter um padrão diferente entre os pais, é possível saber se aquele alelo metilado foi herdado do pai ou da mãe. Metilação: modificação do DNA pela adição de grupos metila nas chamadas ilhas de CpG que são sequencias repetidas de citosinas e guaninas (PIERCE, 2004). Glossário Esse padrão de metilação permite à célula reconhecer se o gene será ou não expresso, por exemplo. Quando os pesquisadores estudaram em especial duas síndromes a Síndrome de Angelman e a de Prader-Willi eles constataram que apesar da mutação ser a mesma o fenótipo era bem diferente. E a diferença estava relacionada a origem materna ou paterna da herança. A este padrão diferente de herança deu-se o nome de impressão genômica ou imprinting genômico (BORGES-OSÓRIO, 2006). O imprinting genômico não altera a sequência de DNA, mas inativa um dos alelos, esta inativação é reversível e não deve ser considerada uma mutação. O evento de metilação é um evento epigenético e ocorre antes da fertilização, tornando-se estável nas células somáticas. O mecanismo molecular envolve o bloqueio da transcrição e, portanto, a expressão daquele gene (Figura 3.7). 48 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana Figura 3.7 - Imprinting genômico durante a formação dos gametas. Óvulo Espermatozoide Anexo embrionário (Mesmo imprinting da célula somática) FECUNDAÇÃO Blastocisto BlastômeroZigoto SEGMENTAÇÃO Célula geminalCélula somática OVOGÊNESE ESPERMATOGÊNESE Óvulo Espermatozoide se XX se XY Legenda. Esquema de imprinting genômico nos gametas que levam a Síndromes de Prader-Willi e Angelman. Fonte: Elversberg. <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Imprinting-it.svg?uselang=pt-br>. A Síndrome de Prader-Willi acontece em 70% dos casos devido a uma deleção do 15q11-q13 cromossomo paterno. Neste caso o gene paterno não é impresso. A síndrome se manifesta porque o alelo herdado da mãe também não se expressa porque está inativado pelo imprinting. Já na Síndrome de Angelman na maioria dos casos ocorre deleção do mesmo pedaço do cromossomo 15, só que neste caso é no cromossomo herdado da mãe. O alelo paterno que deveria funcionar está inativo (Figura 3.8). 49 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana Figura 3.8 - Heredograma do padrão de herança da deleção do cromossomo 15. Legenda: Heredograma ilustrativo do padrão de herança da deleção que dá origem as síndromes de Prader-Willi e Angelman. Fonte: Modificado de JORDE, 2000 (p 90) Assista a reportagem da Série Superação - Síndrome Prader-Willi que fala das dificuldades de um paciente com Síndrome Prader-Willi acessando <https://www.youtube.com/ watch?v=Sp9Pi_AXz2Y> 3.4. Mosaicismo somático e germinativo O mosaicismo pode ser de dois tipos, germinativo, quando afeta os gametas ou somático quando acontece apenas nas células somáticas e não pode ser transmitido para a próxima geração. Um indivíduo é considerado um mosaico se ele possuir duas linhagens diferentes de células geneticamente diferentes em um de seus tecidos, desde que derivem de um zigoto. Como isso acontece? É o resultado de mutação que acontece durante o período embrionário, fetal ou pós-natal ou mesmo por não disjunção cromossômica ou inativação do cromossomo X em mulheres (Figura 3.9). 50 Leitura e Escrita no Ensino Fundamental | Unidade de Estudo 3 – Extensões a análise mendeliana Figura 3.9 - Esquema de divisões mitóticas sucessivas com ocorrência de mutação. Legenda: Divisões mitóticas mostrando o aparecimento de uma mutação e, células somáticas ou nas células germinativas. Fonte: Modificada de THOMPSON, et al, 2008 (p 40) A quantidade de células e os efeitos dependem de quando a mutação acontece, quanto mais cedo no desenvolvimento maior será a quantidade de células afetadas. Se acontecer antes da separação das linhagens somáticas e germinativas afetará ambos os tipos celulares. Se for mais tarde poderá acontecer apenas nas células somáticas. O mosaicismo somático está ligado a vários distúrbios ligados ao cromossomo X,por exemplo a neurofibromatose segmentar, a hemofilia A e a distrofia muscular de Duchene em mulheres (THOMPSON et al, 2008, JORDE, 2000). Como exemplos de mosaicimo germinativo podemos citar a osteogênese imperfeita, caracterizada por mutações nos genes do colágeno. Pessoas afetadas possuem ossos frágeis e sofrem com fraturas frequentes. Acredita-se que até 6% dos casos de osteogênese imperfeita estejam relacionadas ao mosaicismo germinativo (THOMPSON et al, 2008). O heredograma apresentado na Figura 3.10, mostra a recorrência do distúrbio, onde o pai
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