Absorção de Moléculas através de Parede Biológica

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AULA 2 ABSORÇÃO
TRANSLOCAÇÃO DE MOLÉCULAS
Existem várias formas de uma molécula passar por parede biológica nosso organismo:
Difusão direta através de lipídios;
 Difusão através de aquaporinas – ptns especificas.
 Combinação com uma proteína transportadora transmembranar;
Pinocitose.
Capilar contínuo: Não existe espaço entre as células do endotélio desse capilar, completamente aderidas. Ainda há o revestimento do pericito. É o principal tipo de capilar presente no cérebro (barreira hematoencefalica).
Capilar Fenestrado: Tem espaço entre as células endoteliais que compõem esse capilar. No capilar glomerular (rim) há essas fenestras (Tamanho das fenestras - 20 quilodaltons) 
Sinusóide: praticamente não existe junções entre as élulas, onde há passagem de moléculas grandes. Ex: Proteínas. Está presente fígado
De acordo com a diferença do capilar que o tecido apresenta, haverá mais facilidade ou dificuldade de passagem de moléculas.
Quando se fala formas de passagem do fármaco, há dois mecanismos principais
Difusão através de lipídios;
Através de proteínas transportadoras
A diferença básica entre esses dois tipos de transporte é que a difusão através de lipídeos vai depender muito da estrutura do fármaco, a molécula vai ter que ter uma lipossolubilidade muito grande para conseguir atravessar esses lipídeos, já o transportador não o que vai ser definitivo para o sucesso desse transporte é a presença da proteína não importa se a molécula é polar, apolar, carregada ou não carregada, o que faz diferença é a presença da molécula transportadora.
Difusão através de lipídeos
O coeficiente de partição óleo água vai ser importante
Nnão adianta eu ter um fármaco 100% lipídico (apolar) porque ele vai interagir muito bem com a calda, mas não vai solubilizar e se ele não conseguir solubilizar não vai ser transportado. Com base nisso usa-se o coeficiente de permeabilidade .
P = coeficiente de permeabilidade e DCm = diferença de concentração na membrana; 
P a solubilidade na membrana e difusibilidade
Quem é o coeficiente de permeabilidade? 
Tenho duas situações A e B, A com altíssima lipossolubilidade, no compartimento1, fora da célula tem uma concentração da substância (c1) e o compartimento 2 é o intracelular com concentração C2. E então o fármaco vai sair do compartimento 1 e vai passar para o compartimento 2, para ele passar para o compartimento 2 ele precisa atravessar a membrana plasmática. E para atravessar a membrana plasmática, como uma maior extensão dela é lipídica quanto maior a lipossolubilidade mais fácil ele atravessa a membrana plasmática então, mais rapidamente atravessa a membrana e produz uma grande variação de concentração fora e dentro da sala.
B – Enquanto tiver uma baixa lipossolubilidade, ele atravessa a membrana com uma dificuldade bem maior. Ele produz uma variação de concentração entre os compartimentos muito menor.
Automaticamente quanto mais rápido ele atravessa a membrana, maior o gradiente. 
A.SAINDO DE C1 E INDO PARA C2 - Precisa passar pela membrana, como tem alta lipossolubilidade atravessa com mais facilidade.
B. SAINDO DE C1 PARA C2 – Com baixa lipossolubilidade ele passa com mais dificuldade.
O objetivo é absorver o fármaco, passar do sangue para o órgão ou tecido alvo, e se eu tiver um fármaco 100% lipídico ele vai ficar preso na membrana, nem do lado de fora e nem de dentro, ele vai ficar preso. Não apresenta difusibilidade. Também não adianta ele ser um fármaco completamente polar, porque ai ele vai interagir muito bem com o compartimento mas não vai atravessar a membrana. Vai ficar preso no C1 ou no C2.
Por conta disso, temos o coeficiente de permeabilidade. O melhor fármaco, aquele que vai ser absorvido mais facilmente, ele tem um coeficiente de partição de aproximadamente 0,7.
O que significa o coeficiente de partição 0,7? Significa que 70% da substância é lipídica e 30% 
P= 0,7
70% da subst. É Lipidica
30% hidrofílico
Esses 30% hidrofílico permitem q ele interaja com o compartimento 1 e o compartimento 2 e os 70% lipídico permite que ele atravesse a membrana.
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 pH e ionização
Base fraca:
Ácido fraco: 
Capacidade de ionização do ácido vai dizer se ele é fraco ou forte.
HCl = 100% H+ +Cl-
NaOH = 100% Na+ + OH-
Substancias que tem o alfa = 100% esta 100% na forma Na+ e OH-, em equilíbrio eu não tenho Hcl.
Agora se começa a falar do ácido acético que tem o alfa = 40% que significa que no equilíbrio eu tenho 40% do ácido acético na forma ionizada e 60% na forma não ionizada.
H3CCOOH = 40% H3CCOOH + H3CCOO- + H+.
Quando o é 100% (ex: HCl) se eu tiver uma solução de 2 molar o pH é –log 2, se eu tiver uma solução 4 molar o pH é –log 4. No ácido acético não, porque a todo momento eu vou ter as 3 espécies. E quando chega no momento de equilíbrio eu tenho 40% na forma ionizada e 60% não ionizada.
De forma que eu posso estudar essa ionização de acordo com o pH do ambiente.
O que acontece quando você aumenta o PH do ambiente em relação a base? Ela aumenta ou diminui?
100% 90% H3CCOOH 75% H3CCOOH 50% H3CCOOH 25% H3CCOOH
H3CCOOH 10% H3CCOO- 25% H3CCOO- 50% H3CCOO- 75% H3CCOO- 100% H3CCOO-
0 ka pH= 14
 [OH]
A medida que adiciona base ao meio [-OH] vai diminuir a quantidade da espécie não ionizada e aumentar a quantidade da espécie ionizada, até chegar em um momento em que há 50 a 50, nesse momento em que a gente diz que atingiu o equilíbrio, ai a gente diz que atingiu a constante de ionização desse ácido ou a constante de acidez por isso o Ka. O kA é a constante que vai refletir o momento de equilíbrio.
Continuei colocando base no meio, continuo tendo as duas espécies, sendo que agora há maior quantidade da espécie iozinada, até que atinjo o pH máximo, 14, onde praticamente 100% é acetato, espécie ionizada.
1º situação: comparando as 2 espécies, a ionizada e a não ionizada? Qual das duas espécies transloca (passa através da membrana) melhor?
A não ionizada passa melhor, porque a ionizada tem carga e se tem carga é menos lipossolúvel.
Essa constante de acidez do ácido acético geralmente é expressa da seguinte forma: 
Ka = 2 x 10 -6 M-1 ou Ka = 1,7 x 10 -10 M-1
Simplificando pKa = 4,3
Ou seja, pKa = -log Ka
Ioniza mais quem tem o maior Tendo maior Ka e menor Pka e quanto menor o Pka maior a acidez.
Ex: Onde o ácido acetilsalicílico é melhor absorvido?
Dados: AAS: Pka = 4,6
Estômago: PH = 2
Intestino: PH = 7,6
 R – OH R-OH/R-O- R-O-
 Estômago AAS Intestino
 2 4,6 7,6
Melhor absorvido, onde predomina a forma não ionizada.
Grupamentos ionizáveis:
R-OH
R-NH
R-SH
Ex2: Fenobarbital R-OH
Pka = 10,8 RH – OH 90% R-OH 60% R-OH Pka
 10% R-O- 40% R-O- 10,8
Estômago: 
Intestino:0 EST INT R-OH/ RH-O- 14
 50%
É absorvido nos dois lugares, mas é melhor absorvido no estômago, por ter menor quantidade da forma ionizada
Anfetamina é básica mas perde H com muita facilidade, tem caráter ácido e pH 2.
Com isso, temos a partição do pH – de acordo com a substância teremos quantidades diferentes no suco gástrico, no plasma e na urina. Ou seja, em cada compartimento termos uma proporção da forma ionizada e não ionizada, em função do pH do organismo.
Partição do pH e retenção de íons.
 
Há uma regra que não pode ser seguida totalmente a risca, mas que ajuda: ácidos geralmente são mais absorvidos em ambientes ácidos e bases são mais absorvidas em ambientes básicos.
Isso explica algumas situações no nosso corpo, por exemplo, principalmente quando a gente vai falar sobre as intoxicações.
Da mesma forma que a gente que a gente ta discutindo quem vai ser mais absorvido, pode discutir também quem vai ser mais eliminado. 
Se a espécie mais absorvida é a não ionizada, a ionizada é a mais elininada.
Acidificação da urina – maior excreção de bases;
Alcalinização da urina – maior excreção de ácidos;
Variações do pH plasmático – influência na acidez cerebral (bicarbonato x acetazolamida como antídoto para a aspirina?)
Aqui o preferencial é o bicarbonato de sódio pra eliminação do fármaco a acetazolamida porque a acetazolamida interfere no pH sistêmico causando pH sistêmico e não apenas no pH da urina. 
AAS é bem eliminado pela urina (via renal)?
 R-OH R-OH/ R-O- R-O-
 2,0 3,5 6,0 7,6
 EST PKA DUO URINA
Aqui ele é bem Aqui predomina forma ionizada, ele é eliminado
Absorvido.
Se eu tiver falando de uma intoxicação por ácido ascórbico , pka = 11, a gente elimina vitamina C bem pela urina?
 
 R-OH R-OH R-OH/R-O- R-O-
 2,0 3,5 6,0 7,6 11
 EST DUO URINA Ác. Ascorb.
Não, na urina há predomínio da forma não ionizada, ou seja, há reabsorção. Em uma emergência hospitalar da base para o paciente que ta com intoxicação por AC. Ascórbico, geralmente bicarbonato de sódio para fazer a alcalinazição da urina, favorecendo a eliminação do ácido.
Se fosse o contrário, intoxicação por base, daria um ácido que não é um ácido clássico, um ácido de Lewis.
TRANSPORTADORES
Gradiente x saturação
Diálise: Isso acontece basicamente porque existe uma diferença de tamanho entre as moléculas e também por causa do gradiente (diferença de concentração entre os compartimentos)
A diálise caracteriza um transporte por gradiente, que ocorre até que atinge o equilíbrio.
Quando fala de transportador isso muda, nesse caso eu tenho uma proteína que se liga, um transportador.
Ligação as proteínas & Participação no tecido adiposo e em outros.
Túbulo renal
Trato biliar
BHE
TGI
O que é mais vantajoso quando se trata de fármacos? Ser internalizado por difusão ou por transportadores?
Por transportadores, por difusão vai internalizar sem controle podendo ultrapassar o limite de segurança. E também você pode usar o transportador para desenhar um fármaco.
Dependendo da característica lipo ou hidrofílica de uma substância ela não vai conseguir passear no sangue sozinha, o sangue é mais polar que apolar, portanto, as coisas polares caminham nele perfeitamente, mas o que for mais apolar não. Sendo assim as substâncias apolares vão precisar se ligar as proteínas de transporte, a principal delas é a albumina.
LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS
A quantidade de Albumina vai causar uma alteração na concentração da substância livre, porque quanto mais albumina tiver, mais lugar para que ocorra a ligação. 
E a única forma capaz de sair do plasma para os tecidos é a forma livre, ou seja, desligada da albumina. Então se o individuo tem mais albumina que o normal ele tem menos fármaco livre a absorve menos. Já se ele tem menos albumina que o normal, tem mais fármaco livre e por isso maior risco de efeito colateral.
Afinidade pelos sítios de ligação – quanto mais lipossolúvel, maior afinidade de ligação pela albumina.
concentração da proteína – Também vai depender da quantidade de albumina que a pessoa tem.
Em média estima-se que a concentração de [albumina] seja em torno de 0,6 mM.
Classe 1: Substâncias que atuam em [ ] longe da saturação – são substâncias que trabalham em concentrações muito baixas, longe de saturar a albumina, posso administrar de forma continua que continuo tendo albumina pra ligar.
Classe 2: Substâncias que atuam em [ ] próximas à saturação – concentração muito alta, próximos a saturação.
Isso origina um problema, em que as pessoas podem parar em emergência de hospital.
Partição tecidual De acordo com a composição do tecido que estivermos falando, Ex: cálcio do tecido ósseo e dos dentes, camada mais extrerna da pele, tecidos fetais, cada tecido desse tem composições diferentes e teremos fármacos com afinidade por cada um desses tecidos.
Dependendo da afinidade do fármaco pelo tecido, terá a capacidade de armazenamento.
Isso faz com que o diazepam tenha uma meia vida de 80 hrs.
PROCESSAMENTO DE FÁRMACOS