Imunologia SEBENTA

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IMUNOLOGIA 
2009/2010 Licenciatura em Bioquímica 3º Ano 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Joana Maria Soares Pereira 
FCUP/ICBAS 2009/2010 Imunologia 
Joana Maria Soares Pereira 1 
INTRODUÇÃO AO SISTEMA 
IMUNITÁRIO 
 
V I S Ã O G E R A L D A R E S P O S T A I M U N E 
Imunidade 
A Imunidade refere-se à protecção da doença, mais especificamente, da doença infecciosas. As células 
e as moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imunitário, e a sua resposta colectiva 
e coordenada à introdução de substâncias estranhas é referida como resposta imune. 
Assim, as funções do sistema imunitário são: 
 Defender o organismo de micróbios e de substâncias estranhas não infecciosas; 
 Defesa contra infecções; 
 Defesa contra certos tumores; 
 Impede a transplantação; 
 Causador de algumas doenças. 
Em adição, mecanismos que normalmente protegem individuos da infecção e eliminam substâncias 
estranhas são capazes de causar dano tecidular e doença em alguns casos. Portanto, podemos definir 
em melhor extensão: 
 Resposta imune – acção contra componentes dos micróbios, a macromoléculas, como proteinas 
e polissacarideos, e a pequenos químicos que são reconhecidos como estranhos, descuidando a 
consequência fisiológica ou patológica de tal reacção. 
A resposta imune usa mecanismos protectores para controlar e eliminar os micróbios infecciosos. Todos 
esses mecanismos se baseiam na detecção de características estruturais do agente patogénico que os 
distinguem das células do hospedeiro. Tal discriminação entre o agente infeccioso e o hospedeiro é 
essencial para permitir ao hospedeiro eliminar o microorganismo patogénico sem ocorrer dano 
excessivo dos tecidos do hospedeiro. 
A imunologia é o estudo da resposta imune no seu sentido lato e dos eventos celulares e moleculares 
que ocorrem após um organimo entrar em contacto com um micróbio e outras macromoléculas 
estranhas. 
Perspectiva Histórica 
A imunologia cresceu da observação de que individuos que recuperavam de certas doenças infecciosas 
estavam protegidos contra a doença: 
Immunis  isento 
Imunidade  estado de protecção contra uma doença infecciosa 
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Na história da imunologia encontram-se vários nomes: 
 Thucydides, ao descrever uma praga em Atenas, escreveu em 430 a.C. que apenas aqueles que 
recuperaram da praga conseguiam podiam cuidar a doença pois não eram capazes de contrair a 
doença uma segunda vez; 
 Edward Jenner, um médico inglês, reparou que vacas que tinham recuperado da varíola bovina 
nunca contraiam a varíola mais séria. Na base da sua observação, ele injectou material de uma 
pústula (pequena borbulha característica da varíola) de varíola bovina no braço de um rapaz de 
8 anos de idade. Quando este rapaz foi mais tarde inoculado intencionalmente com varíola, a 
doença não se desenvolveu. O seu trabalho quanto à vacinação (vaccinus  vaca) foi publicado 
em 1798. Este método permitiu que a varíola fosse a primeira doença erradicada por todo o 
mundo; 
 Louis Pasteur cresceu bactérias que pensava provocarem cólera aviária em cultura e mostrou 
que galinhas injectadas com as bactérias desenvolviam cólera. Após regressar de umas férias, 
ele injectou algumas galinhas com uma cultura antiga e estas ficaram doentes mas, para 
surpresa de Pasteur, elas recuperaram. Pasteur cresceu então uma nova cultura de bactérias 
com a intenção de as injectar noutras galinhas, mas o suprimento em galinhas era baixo e, 
portanto, ele usou as galinhas já anteriormente inoculadas. De novo para sua surpresa, as 
galinhas estavam protegidas da doença. Assim, ele mostrou que a idade enfraqueceu a 
virulência do patogénio e que tal estirpe atenuada pode ser usada para proteger da doença. À 
estirpe atenuada ele deu o nome de vacina, em honra ao trabalho de Jenner. Pasteur extendeu 
as suas descobertas a outras doenças, demonstrando que era possivel atenuar, ou enfraquecer, 
um patogénio e administrar a estirpe atenuada como uma vacina. Em 1885, Pasteur administrou 
pela primeira vez a sua vacina num humano, um pequeno rapaz que tinha sido mordido 
repetidamente por um cão com raiva. O rapaz Joseph Meister, foi inoculado com uma séria de 
preparações de virus da raiva atenuadas e sobreviveu. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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No entanto, a vacinação com estirpes atenuadas apresenta desvantagens: 
 Pessoas imunodeficientes são susceptiveis a ataque pela estirpe atenuada; 
 Os microorganismos podem não permanecer atenuados. 
Podemos ainda definir dois tipos de vacinas: 
 Terapeuticas, que são usadas após a inoculação com o agente patogénico e que permitem lutar 
contra este; 
 Preventivas, que são usadas antes da inoculação e que previnem a resposta imune. 
Imunidade Inata e Adaptativa 
A defesa contra micróbios é mediada pelas primeiras reacções da imunidade inata e pelas respostas 
mais tardias da imunidade adaptativa: 
 
Estes dois tipos de imunidade diferem pelas suas caracteristicas e componentes: 
 Imunidade Inata Imunidade Adaptativa 
Caracteristicas 
Especificidade Para estruturas partilhadas por grupos de 
microorganismos relacionados 
Para antigénios dos microorganismos e para 
antigénios não microbianos 
Diversidade Limitada; codificada pela linhagem 
germinativa 
Elevada; receptores são produzidos por 
recombinação somática de segmentos de genes 
Memória Não Sim 
Auto-tolerância Sim Sim 
Componentes 
Barreiras celulares e 
químicas 
Pele, epitélio mucoso; químicos 
antimicrobianos 
Linfócitos no epitélio; anticorpos secretados 
nas superficies epiteliais 
Proteínas sanguineas Sistema complemento, outras Anticorpos 
Células Fagócitos (macrófagos, neutrófilos), 
células naturalmente assassinas (NK cells) 
Linfócitos, células dendriticas 
 
A imunidade inata e a adaptativa constituem componentes de sistemas integrados de defesa do 
hospedeiro nos quais numerosas células e moléculas funcionam cooperativamente: 
 
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 Os mecanismos da imunidade inata fornecem uma defesa inicial potente contra as infecções; 
 No entanto, vários micróbios patogénicos evoluiram de modo a resistir à imunidade inata, e a 
sua eliminação requer os mecanismos mais poderosos da imunidade adaptativa; 
 A resposta imunitária inata aos micróbios também estimula a resposta adaptativa e influência a 
sua natureza; 
 A imunidade inata é filogeneticamente o sistema de defesa do hospedeiro mais antigo. 
Imunidade Inata 
A Imunidade Inata, também chamada de imunidade nativa, fornece a primeira linha de defesa contra 
os micróbios. Consiste nos mecanismos bioquímicos e celulares de defesa que estão em vigor mesmo 
antes da infecção e estão bem posicionados para responder rapidamente à infecção: 
 Estes mecanismos reagem apenas contra micróbios e produtos de células danificadas, e 
respondem essencialmente do mesmo modo para repetidas infecções. 
Os principais componentes da imunidade inata são: 
Tipo de Componente Mecanismo 
Barreiras anatómicas 
Pele Barreira mecânica que retarda a entrada de micróbios; 
Ambiente acidico (pH 3-5) retarda o crescimento de micróbios; 
Membranas mucosas Flora normal compete como micróbios para locais de ligação e nutrientes; 
Muco impede a entrada de microorganismos; 
Cilios levam os microorganismos para fora do corpo 
Barreiras fisiológicas 
Temperatura Temperatura corporalnormal inibe o crescimento de alguns patogénios; 
Febre inibe o crescimento de alguns patogénios 
Baixo pH Acidez do estômago mata a maior parte dos microorganismos ingeridos 
Mediadores químicos Lisozimas quebram a parede celular; 
Interferon induz um estado antiviral em células não infectadas; 
Sistema complemento lisa microorganismos ou facilita a fagocitose; 
Receptores toll-like reconhecem moleculas microbianas, sinal celular para a secreção de 
citocinas imunostimulatórias; 
Colectinas rompem a parede celular do patogénio 
Barreiras 
fagociticas/endociticas 
Várias células internalizam (endocitose) e quebram macromoléculas estranhas; 
Células especializadas (monócitos, neutrófilos, macrofagos) internalizam (fagocitose), 
matam e digerem microorganismos inteiros 
Barreiras inflamatórias Dano tecidular e infecção induzem células fagocitárias para a área afectada 
 
Os mecanismos da imunidade inata são especificos para estruturas que são comuns para grupos de 
microorganismos relacionados e não distinguem diferenças ligeiras entre substâncias estranhas: 
 PAMPS – o sistema imunitário inato reconhece estruturas que são compartilhadas por várias 
classes de micróbios e não estão presentes nas células do hospedeiro, as pathogen associated 
molecular patterns. Existem na superficie dos patogénios e avisam a entrada destes, podendo 
ser reconhecidos por receptores; 
 DAMPS – o sistema imunitário inato reconhece estruturas encontradas nas células do 
hospedeiro em stress ou mortas, as danger associated molecular patterns. 
 
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Imunidade Adaptativa 
Em contraste com a imunidade inata, a imunidade adaptativa é estimulada pela exposição a agentes 
infecciosos e aumenta em magnitude e capacidades defensivas com cada exposição sucessiva a um 
micróbio particular. Assim, esta forma de imunidade desenvolve-se como uma resposta à infeccção e 
adapta-se à infecção: 
 Têm grande especificidade para moléculas distintas e habilidade para relembrar e responder 
mais vigorosamente a esposições repetidas ao mesmo micróbio; 
 É capaz de reconhecer e reagir contra um grande numero de substâncias microbianas e não 
microbianas; 
 Tem uma extraordinária capacidade de distinguir entre diferentes micróbios e moléculas, 
mesmo que intamamente relacionadas, o que a torna muito especifica; 
Os principais componentes da imunidade adaptativa são linfócitos e seus produtos secretórios, como os 
anticorpos. Substâncias estranhas que induzem respostas imunitárias especificas ou são os alvos de tais 
respostas são designados antigénios. 
Tipos de respostas imunitárias adaptativas 
Existem dois tipos de respostas imunitárias adaptativas que são mediadas por diferentes componentes 
do sistema imunitário e funcionam para eliminar diferentes tipos de micróbios: 
 
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 Imunidade humoral – mediada por moléculas no sangue e nas secreções da mucosa, 
designados anticorpos, que são produzidos por células designadas linfócitos B. Os anticorpos 
reconhecem antigénios microbianos, neutralizam a infectividade dos micróbios e marcam 
micróbios para eliminação por variados mecanismos efectores. Este é o principal mecanismo de 
defesa contra micróbios extracelulares e as suas toxinas porque os anticorpos secretados 
podem ligar-se a esses micróbios e toxinas e assistir a sua eliminação. Os anticorpos são 
especializados: diferentes tipos de anticorpos promovem a fagocitose de micróbios por células 
do hospedeiro e outros ligam-se e provocam a libertação de mediadores inflamatórios das 
células; 
 
 Imunidade mediada por células – é mediada por linfócitos T. Microbios intracelulares, como os 
virus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro do fagócito e de outras células 
hospedeiras, onde estão inacessiveis para os anticorpos circulantes. Defesa contra tais infecções 
é função deste tipo de imunidade, que promove a destruição de micróbios que residem em 
fagócitos ou a morte das células infectadas, para elimnar os reservatórios de infecção. 
A imunidade protectora contra um micróbio pode ser induzida por resposta do hospedeiro ao micróbio 
ou pela transferência de anticorpos ou linfócitos especificos para o micróbio: 
 
 Imunidade activa – forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antigénio estranho. 
Assim, o individuo imunizado tem um papel activo na resposta ao antigénio. Individuos e 
linfócitos que não encontraram um antigénio particular são designados de naive, implicando 
que sejam imunologicamente inactivos. Individuos que responderam a um antigénio microbiano 
e estão protegidos de subsequentes exposições ao micróbios são designados de imunes; 
 
 Imunidade passiva – forma de imunidade que é conferida a um individuo por transferência de 
soro ou linfócitos de um individuo especificamente imunizado. O recebedor de tal transferência 
torna-se imune a um antigénio particular sem nunca ser exposto ou ter respondido a esse 
antigénio. É um método util para conferir imunidade rapidamente. Um exemplo é a 
transferência de anticorpos maternais para o feto, que permite aos recém-nascidos combater 
infecções antes de desenvolverem a habilidade de produzirem anticorpos. 
 
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Principais Características da Resposta Imunitária Adaptativa 
Ambas as respostas imunitárias mediadas por células ou humorais a antigénios estranhos têm um 
numero de propriedades fundamentais que reflectem as propriedades dos linfócitos que medeiam 
essas respostas: 
 
 Especificidade e diversidade – as respostas imunes são especificas para antigénios distintos e 
para diferentes porções de um único complexo proteico, polissacarideo ou outras moléculas. As 
partes de tais antigénios que são especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são 
desigandos epitopos. Esta fina especificidade existe porque linfócitos individuais expressam 
receptores de membrana que são capazes de distinguir diferenças subtis na estrutura de 
diferentes antigénios. Clones de linfócitos com diferentes especificidades estão presentes em 
individuos não-imunizados e são capazes de reconhecer e responder a antigénios estranhos. O 
numero total de especificidades de antigénios dos linfócitos de um individuo é extremamente 
elevado. esta diversidade é o resultado da variabilidade em estruturas dos locais de ligação a 
antigénios dos receptores nos linfócitos; 
 
 Memória – exposição do sistema imunitário a antigénios estranhos aumenta a sua habilidade 
para responder de novo a esse antigénio. As respostas a exposições seguintes ao mesmo 
antigénio são normalmente mais rápidas, maiores e qualitativamente diferente da primeira. A 
memória imunológica ocorre parcialmente porque cada exposição ao antigénio expande a 
clonagem de linfócitos para antigénios especificos. Em adição, estimulação de linfócitos naive 
por antigénios gera células de memória de longa vida. Estas células de memória apresentam 
caracteristicas especiais que as torna mais eficientes na resposta e eliminação do antigénio do 
que os linfócitos naive. Os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam a 
antigénios com maior afinidades que os anticorpos produzidos nas respostas imunitárias 
primárias, e os linfócitos T de memória reagem muito mais rapida e vigorosamente ao antigénio 
do que os linfócitos T naive; 
 
 Expansão clonal – os linfócitos sofrem proliferação considerável a seguir à exposição ao 
antigénio. Este termo refere-se ao aumento do número de células que expressam receptores 
idênticospara o antigénio. Este aumento no numero de células especificas para um antigénio 
permite que a resposta imunitária adaptativa ocorra rapidamente; 
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 Especialização – o sistema imunitário responde por vias distintas e especiais a diferentes 
micróbios, maximizando a eficiência dos mecanismos de defesa antimicrobianos. Assim, a 
imunidade humoral e a mediada por células são elicitadas por diferentes classes de micróbios 
ou pelo mesmo micróbio em diferentes estágios da infecção (extracelular e intracelular), e cada 
tipo de resposta imunitária protege o hospedeiro contra essa classe de micróbio. Mesmo dentro 
das respostas humorais ou mediadas por células, a natureza dos anticorpos ou dos linfócitos T 
que são gerados pode variar entre classes de micróbios; 
 
 Contracção e homeostasia – todas as respostas imunes normais desvanescem com o tempo 
após a estimulação pelo antigénio, sendo que o sistema imunitário retorna ao seu estado basal, 
o que se designa de homeostasia. A contracção da resposta imune ocorre largamente porque 
respostas que são provocadas por antigénios funcionam para eliminar os antigénios, sendo 
assim a eliminação o estimulo essencial para a sobrevivência e activação dos linfócitos; 
 
 Auto-tolerância – uma das propriedades mais importantes do sistema imunitário de todos os 
individuos normais é a sua habilidade para reconhecer, responder, e eliminar antigénios 
estranhos enquanto não reage com as substâncias antigénicas desse individuo. A ausência de 
resposta imunológica é chamado de tolerância. A tolerância a antigénios do próprio, ou auto-
tolerância, é mantida por vários mecanismos, que incluem a eliminação de linfócitos que 
expressam receptores especifico para alguns antigénios do próprio e permitindo que linfócitos 
encontrem outros antigénios do próprio de modo a que leve à inactivação funcional ou à morte 
de linfócitos auto-reactivos. Anormalidades nestes sistemas levam a respostas auto-imunes. 
Estas caracteristicas da imunidade adaptativa são necessários caso o sistema imunitário esteja a 
desempenhar as suas funções normais de defesa do hospedeiro: 
 
Componentes Celulares do Sistema Imunitário Adaptativo 
As principais células do sistema imunitário são os linfócitos, as células apresentadoras de antigénios e as 
células efectoras. 
Os linfócitos são as células que reconhecem e respondem especificamente a antigénios estranhos e são, 
assim, mediadores da imunidade humoral e mediada por células. Existem distintas subpopulações de 
linfócitos que diferem na sua função: 
 Linfócitos B – são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Reconhecem antigénios 
extracelulares (incluindo da superficie celular) e diferenciam-se entre plasmócitos que secretam 
anticorpos, funcionando como mediadores da imunidade humoral; 
Caracteristica Significado Funcional 
Especificidade Assegura que antigénios distinctos provoquem respostas especificas 
Diversidade Permite que o sistema imunitário responda a uma garnde variedade de antigénios 
Memória Leva ao aumento da resposta a exposições repetidas ao mesmo antigénio 
Expansão clonal Aumenta o numero de linfócitos especificos para um antigénio 
Especialização Gera respostas que são óptimas para a defesa contra diferentes tipos de micróbios 
Contracção e homeostasia Permite que o sistema imunitário responda e novos antigénios 
Auto-tolerância Previne o dano do hospedeiro durante a resposta a antigénios estranhos 
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 Linfócitos T – as células da imunidade mediada por células. Reconhecem antigénios de 
micróbios intracelulares e destroem esses micróbios ou as células infectadas. Os linfócitos T não 
produzem anticorpos. Os seus receptores de antigénios são moléculas de membrana distintas 
mas estruturalmente relacionadas com anticorpos. Estas células apresentam uma especificidade 
restrita para os antigénios, reconhecem apenas antigénios péptidicos ligados a proteinas do 
hospedeiro codificadas por genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e que 
são expressas na superficie de outras células. Como resultado, estas células T reconhecem e 
respondem a células associadas pela superficie mas não a antigénios soluveis; 
 Células naturalmente assassinas (NK) - envolvidas na imunidade inata contra virus e outros 
micróbios intracelulares. 
Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas de células: 
 Linfócitos T helper (TH cells) – em resposta a estimulação antigénica, secretam proteinas 
denominadas citocinas, cujas funções são estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos T 
e activar outras células, incluindo linfócitos B, macrófagos e outros leucócitos. Apresentam à sua 
superficie CD4; 
 Linfócitos T citotóxicos (TC cell) – matam células que produzem antigénios estranhos, como 
células infectadas por virus e outros micróbios intracelulares. Apresentam à sua superficie CD8; 
 Linfócitos T reguladores – alguns linfócitos T e funcionam principalmente de modo a inibir a 
resposta imunitária. 
 
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Diferentes classes de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de proteinas de superficie que 
são chamadas “moléculas CD” e numeradas: 
 
A iniciação e desenvolvimento da resposta imunitária adaptativa requer que os antigénios sejam 
capturados e disponibilizados a linfócitos especificos. As células que têm este papel são as células 
apresentadoras de antigénio (APCs): 
 Células dendriticas – as células apresentadoras de antigénios mais especializadas e capturam 
antigénio microbianos que entram apartir do ambiente externo, os transportam para os orgãos 
linfoides e apresentam os antigénios ao linfócitos T naive para iniciar respostas imunitárias; 
 Outros tipos de células funcionam como ACPs em diferentes estágios das respostas imunes 
humoral ou mediada por células. 
A activação dos linfócitos pelo antigénio leva à geração de numerosos mecanismos que funcionam para 
eliminar o antigénio. Esta eliminação normalmente requer a participação de células que são designadas 
de células efectoras porque elas ela medeiam o efeito final da resposta imunitária, que é eliminar o 
micróbio: 
 Linfócitos T activados, fagocitos mononucleares e outros leucócitos funcionam como células 
efectoras em diferentes respostas imunitárias. 
Os linfócitos e as APCs estão concentradas em orgãos linfáticos anatomicamente discretos, onde 
interagem com um outro para iniciar respostas imunitárias. Os linfócitos estão também presentes no 
sangue, e daqui podem recircular para tecidos linfáticos e para locais periféricos onde houve exposição 
ao antigénio para o eliminar. 
Disfunção Imunitária e suas Consequências 
Embora a resposta imunitária inata e adaptativa tenham mecanismos de acção diferentes, o sinergismo 
entre elas é essencial para uma resposta imune eficaz. No entanto, é importante regular as vias de 
resposta imune: 
 Evitar a activação excessiva de linfócitos e o dano de tecidos durante o desenvolvimento de uma 
resposta protectora normal contra os micróbios; 
 Prevenir reacções inapropriadas contra auto-antigénios. 
Por vezes, o sistema imunitário falha na protecção adequada do hospedeiro ou então desvia as suas 
actividades causando desconforto, doença debilitante ou mesmo morte. Existem várias manifestações 
comuns de disfunção imune: 
 Alergia e asma; 
 Rejeição de tecidos transplantados ou do próprio hospedeiro; 
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 Doença auto-imune; Imunodeficiência. 
Alergia e asma 
A alergia e a asma resultam de respostas imunitárias inapropriadas, normalmente a antigénios comuns 
como o pólen, alimento ou pêlos de animais. 
Reacções alérgicas constituem respostas baseadas principalmente na 
classe de imunoglobulinas IgE. A exposição do antigénio (ou alergénio) 
provoca uma estimulação pela IgE da libertação imediata de moléculas 
que causam sintomas que vão desde espirros e dermatites a inflamação 
dos pulmões num ataque asmático: 
 Quando o anticorpo produzido após o contacto com o alergénio é 
do tipo IgE, esta classe de anticorpo reage via a sua região 
constante com mastócitos; 
 A reacção subsequente do local de ligação do anticorpo com o 
alergénio provoca a secreção de moléculas que causam sintomas 
alergénicos pelos mastócitos a que a IgE está ligada. 
O desconforto de alergias comuns, como a pólen de plantas, consiste 
numa ou duas semanas de espirros e coriza (inflamação da mucosa nasal, 
acompanhada de secreção e obstrução nasal), que parece trivial quando 
comparado com problemas como câncro, paragem cardíaca ou infecções 
de tratamento continuo. 
A asma constitui uma resposta alérgica mais séria, uma doença crónica 
dos pulmões na qual a inflamação, mediada por antigénios ambientais ou 
infecções, causa dificuldade severa na respiração. 
Resposta a transplantes 
Quando o sistema imunitário encontra células ou tecidos estranhos, ele responde fortemente para 
proteger o hospedeiro de invasores. No entanto, em alguns casos, a transplantação de células ou de um 
órgão de outro individuo, apesar de ser visto pelo sistema imunitário como uma invasão, poderá ser o 
único tratamento possivel para uma doença: 
 Como o sistema imunitário irá atacar e rejeitar qualquer orgão transplantado que não 
reconhece como próprio, é uma barreira a este potencial tratamento vital; 
 Um risco adicional ao transplante está no facto de que qualquer células transplantada com 
actividade imunológica irá reconhecer o hospedeiro como estranho e reagir contra este, o que 
pode ser uma resposta fatal. 
Estas reacções de rejeição podem ser suprimidas por drogas, mas este tipo de tratamento suprime toda 
a função imunitária, pelo que o hospedeiro deixa de estar protegido pelo seu sistema imunitário e 
torna-se susceptivel a doenças infecciosas. 
 
 
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Doença auto-imune 
Em certos individuos, o sistema imunitário funciona de modo errado por perda da sua auto-tolerância, o 
que permite um ataque imunitário contra o hospediro. Esta condição, auto-imunidade, pode levar a 
várias doenças crónicas debilitantes e os sintomas diferem dependendo dos tecidos e orgãos que estão 
a ser sujeitos a ataque: 
 Esclerose múltipla – devido a ataque auto-imune do cérebro e do sistema nervoso central; 
 Doença de Crohn – devido a ataque dos tecidos do intestino; 
 Artrite reumatóide – devido a ataque nas articulações dos braços e pernas. 
Estas respostas podem ser provocadas e sustentadas por factores genéticos e ambientais. 
Imunodeficiência 
Se qualquer um dos componentes da imunidade inata ou adaptativa estiver deficiente devido a 
anormalidades genéticas, ou se qualquer função imunitária é perdida devido a dano por agentes 
quimicos, fisicos ou biológicos, ocorre imunodeficiência. Nestes casos, diz-se que o hospedeiro sofre de 
imunodeficiência e a sua severidade depende do numero de componentes afectados: 
 Imunodeficiência selectiva – quando apenas um tipo de imunoglobulina, IgA, está em falta; 
 Imunodeficiência combinada severa (SCID) – afecta tanto os linfócitos T e B e, se não tratada, 
resulta em morte por infecção na idade jovem. Normalmente, são os doentes que têm de viver 
dentro de “bolhas” para sobreviver; 
 Sindrome da imunodeficiência adequirida (SIDA) – é a forma mais comum de imunodeficiência 
e resulta da infecção com o retrovirus da imunodeficiência humana (HIV). Aqui os linfócitos T 
são infectados e e destruidos pelo HIV, causando o colapso do sistema imunitário. 
 
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I M U N I D A D E I N A T A 
Imunidade Inata 
A imunidade inata constitui a primeira linha de defesa contra infecções. Os mecanismos da imunidade 
inata existentes antes do encontro com microorganismos são rapidamente activados pelos 
microorganismos antes do desenvolvimento das respostas imunes adaptativas: 
 A imunidade inata é, filogeneticamente, o mecanismos de defesa contra microorganismos mais 
antigo e co-evolui com os microorganismos para proteger todos os organismos multicelulares, 
incluindo plantas e insectos. 
A imunidade inata tem duas importantes funções: 
 Resposta inicial ao microorganismos – previne, controla ou elimina infecções do hospedeiro. A 
inibição ou eliminação qualquer um dos mecanismos da imunidade inata aumenta 
marcadamente a susceptibilidade a infecções, mesmo quando o sistema inume adaptativo está 
intacto e funcional. Muitos microorganismos patogénicos evoluiram estratégias para resistir à 
imunidade inata e essas estratégias são cruciais para a sua virulência. Na infecção por tais 
microorganismos, as defesas da imunidade inata devem manter a infecção controlada até que 
as respostas imunes adaptativas sejam activadas. As respostas imunes adaptativas, sendo mais 
potentes e especializadas, são capazes de eliminar microorganismos que resistem aos 
mecanismos de defesa inatos; 
 
 Estimula as respostas imunes adaptativas e influencia a sua natureza – assim, optimiza as 
respostas imunes adaptativas contra diferentes tipos de microorganismos. A imunidade inata 
não serve só como um mecanismo de defesa antes da infecção, mas também fornece o “aviso” 
de que uma infecção está presente contra a qual uma resposta imune adaptativa será 
subsequentemente montada. Ainda, diferentes componentes da resposta imune inata 
normalmente reagem de modos distintos a diferentes microorganismos e, portanto, influencia o 
tipo de resposta adaptativa que se desenvolve. 
Alguns componentes da imunidade inata funcionam continuadamente, a todo o momento, mesmo 
antes da infecção. Estes componentes incluem barreiras à entrada microbiana fornecidas pelas 
superficies epiteliais, como a pele e os epitelios dos tractos gastrointestinal e respiratório. Outros 
componentes são normalmente inactivos mas estão prontos a responder rapidamente na presença de 
microorganismos, como os fagocitos e o sistema complemento. 
Caracteristicas do Reconhecimento Imune Inato 
A especificidade do sistema imunitário inato para produtos microbianos difere da especificidade do 
sistema imune adaptativo em vários aspectos: 
1. Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que são carateristicas de 
patogénios microbianos que não estão presentes nas células do hospedeiro – o sistema imune 
inato reconhece apenas um numero limitado de produtos microbianos, enquanto o sistema 
imune adaptativo é capaz de reconhecer uma gama mais ampla de substâncias estranhas 
mesmo que sejam ou não produtos microbianos: 
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 As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são desiganados padrões 
moleculares associados a patogénios (PAMPs), e os receptores que ligam essas 
estruturas conservadas são designados receptores de reconhecimento de padrões; 
 Diferentes classes de microorganismos expressam diferentes PAMPs. Essas estruturas 
incluem ácidos nucleicos que são únicos dos microorganismos (RNA de cadeia dupla 
encontrado em virus), caracteristicas de proteinas encontradas em microorganismos 
(iniciaçãopor N-formilmetionina, tipico de proteinas bacterianas) e lipidos e 
carboidratos complexos que são sintetizados por microorganismos e não pelas células 
do hospedeiro (lipopolissacarideos em bactérias gram-positivo e oligossacarideos ricos 
em manose encontrados nos microorganismos e não nos mamiferos); 
 Devido a esta especificidade por esturutras microbianas, o sistema imune inato é capaz 
de distinguir células do hospedeiro de células estranhas não pertencentes ao 
hospedeiro. 
 
2. O sistema inume inato reconhece produtos microbianos que são normalmente essenciais para 
a sobrevivência dos microorganismos - esta adaptação do hospedeiro é importante porque 
assegura que os alvos da imunidade inata não possam ser descartados pelos microorganimos 
num esforço para escapar ao reconhecimento pelo hospedeiro. Em contraste, os 
microorganismos podem mutar ou perder alguns dos antigénios que são reconhecidos pelo 
sistema imune adaptativo, permitindo assim que os microorganismos escapem à defesa pelo 
hospedeiro sem compremeterem a sua sobrevivência; 
 
3. As moleculas de reconhecimento de padrões da imunidade inata incluem receptores de 
reconhecimento de padrões expressos na superficie ou no interior da célula, e proteinas 
soluveis no sangue e no fluido extracelular – os receptores associados à célula podem ter duas 
funções principais, traduzindo sinais que activam funções antimicrobianas e pro-inflamatorias 
na célula em que são expressos e podem facilitar o uptake de microorganimos pela célula. 
Receptores soluveis são responsáveis por facilitar a eliminação de microorganismos do sangue, 
estimulando o seu uptake pelas células ou activando mecanismos extracelulares de morte dos 
microorganismos; 
 
4. Os receptores de reconhecimento de padrões do sistema imune inato são codificados no DNA 
de germline – em contraste, linfócitos T e B, os principais componentes da imunidade inata, 
mudam o rearranjo de genes somático para gerar os seus receptores de antigénios. Como 
apenas poucos receptores podem ser codificados na germline, o sistema imune inato apresenta 
um reportório limitado de especificidades. Ainda, enquanto o sistema imune adaptativo 
consegue distinguir entre antigénio de um microorganismo, a imunidade inata consegue 
destinguir apenas classes de microorganismos; 
 
5. O sistema imune inato também consegue reconhecer células do hospedeiro danificadas ou 
sob stress – células stressadas ou danificadas normalmente expressam moléculas não 
encontradas em abundância em células saudáveis, sendo assim facilmente reconhecidas pelo 
sistema imune inato. Células que são directamente infectadas ou que estão na vizinhança de 
outras células infectadas podem aumentar a expressão de moléculas deste tipo. Deste modo, a 
imunidade inata pode contribui para a eliminação de células que albergam microorganismos, 
mesmo se produtos microbianos não forem expostos na superificie da célula. 
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Receptores de 
Reconhecimento de Padrões 
Localização Exemplos Especificos e os seus Ligandos PAMP 
Receptores toll-like 
 
Membrana plasmática e membranas 
endossomais de células dendriticas, 
fagocitos, endoteliais e muitos outros 
tipos de células 
TLRs 1-9: várias moléculas virais e microbianas 
Lectinas tipo C Membrana plasmática dos fagócitos Receptor de manose: carboidratos na superficie 
microbiana com terminais de manose e frutose; 
Dectina: glicanos presentes nas paredes celulares 
dos fungos 
Receptores scavenger Membrana plasmática dos fagócitos CD36: diacilglicerideos microbianos 
NLRs Citoplasma dos fagócitos e de outras 
células 
Nod1, Nod2 e NALP3: peptidoglicanos microbianos 
Receptores N-formil Met-Leu-
Phe 
Mambrana plamsática dos fagócitos FPR e FRKL1: peptidos contendo residuos N-
formilmetionil 
Moleculas de 
Reconhecimento Soluveis 
Localização Exemplos Especificos e os seus Ligandos PAMP 
Pentraxinas Plasma Proteinasreactivas C (CRP): fosforilcolina e 
fosfatidiletanolamina microbianas 
Colectinas Plasma; 
 
 
Alvéolos 
Lectina de ligação à manose (MBL): carboidratos 
com terminação em manose e frutose; 
Proteinas surfactantes SP-A e SP-D: várias estrutras 
microbianas 
Ficolinas Plasma Ficolina: componentes N-acetilglucosamina e ácido 
lipoteicoico das paredes celulares das bactérias 
gram-positivo 
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Receptores de Reconhecimento de Padrões 
Uma grande variedade de tipos de células expressa receptores de reconhecimento de padrões e, 
portanto, participam na resposta imune inata. Mesmo assim, outras células também os expressam, 
mesmo não pertencendo à resposta imune inata. As células que os expressam são: 
 Neutrófilos; 
 Macrofagos; 
 Célula dendriticas; 
 Células endoteliais; 
 Células epiteliais; 
 Linfócitos; 
 Etc… 
Estes receptores de reconhecimento de padrões associados a 
células estão presentes na superficie da célula, em vesiculas 
endossomais e no citoplasma prontos a reconhecer 
microorganismos em qualquer uma dessas localizações: 
 Receptores de reconhecimento de padrões estão ligados a 
vias de trasdução do sinal intracelulares que activam várias 
respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que 
promovem a inflamação e a defesa contra o 
microorganismo. 
Receptores toll-like (TLRs) 
Os TLRs são uma familia evolucionalmente conservada de receptors de reconhecimento de padrões 
expressa em vários tipos de células que exercem papeis essenciais nas respostas imunes inatas aos 
microorganismos: 
 Toll foi originalmente identificada como um gene de Drosophila envolvido no estabelecimento 
do eixo dorso-ventral durante a embriogénese da mosca, mas subsequentemente foi também 
descoberto que as proteinas Toll também medeiam respostas antimicrobianas; 
 Existem onze TLRs humanos diferentes, desigandos de TLR1 a 11; 
 Todos estes receptores contêm um dominio homólogo a receptor Toll/IL-1 (TIR) na sua região 
citoplasmática, que é essencial na sinalização. 
Os principais tipos de células que expressam TLRs incluem: 
 Macrófagos; 
 Células dendriticas; 
 Neutrófilos; 
 Células epiteliais da mucosa; 
 Células endoteliais. 
Os TLRs dos mamiferos estão envolvidos na resposta a vários tipos divergentes de moléculas que são 
normalmente expressas por células microbianas mas não dos mamíferos: 
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 TLRs são encontradas na superficie celular e nas membranas intracelulares, e são assim capazes 
de reconhecer microorganismos em diferentes localizações celulares; 
 Alguns dos produtos microbianos que estimulam a sinalização via TLR incluem LPS bacterianos 
gram-negativo, peptidoglicanos bacterianos gram-positivo, lipoproteinas bacterianas, ácido 
lipoteicoico, lipoarabinomannan, zymosan, a proteina microbiana flagelar fladelina, proteina de 
fusão do virus respiratório syncytial, motivos CpG não metilados, RNA de cadeia dupla, RNA de 
cadeia simples; 
 TLRs 3, 7, 8 e 9 são maioritariamentente expressos dentro das células no reticulo 
endoplasmático (ER) e nas membranas endossomais, onde detectam ácidos nucleicos 
microbianos. 
Apesar dos ligandos ácidos nucleicos reconhecidos pelos TLRs não serem todos produzidos unicamente 
por microorganismos, os ácidos nucleicos produzidos pelas células dos hospedeiros não se encontram 
normalmente nos endossomas, ou seja, os TLRs 3, 7, 8 e 9 destinguem substâncias próprias de 
estranhas baseado na localização celular dos ligandos a que se ligam. 
Várias vias de sinalizaçãoligam o reconhecimento por TLR de ligandos microbianos com a activação de 
factors de transcrição, resultando na expressão de genes importantes para a resposta imune inata: 
 Essas vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligando ao TLR na superficie da célula, ou 
no reticulo endoplasmático ou nos endossomas, levando à dimerização das proteinas do TLR; 
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 A dimerização do TLR é acompanhada pelo recrutamento de proteinas adaptadoras contendo 
um dominio TIR, que facilitam o recrutamento e a activação de várias proteinas cinases, levando 
à activação de diferentes factores de transcrição. 
 
Os principais factores de transcrição que são activados pelas vias de sinalização dos TLRs são: 
 Factor nuclear KB(NF-KB) e/ou AP-I – estimulam a expressão de genes que codificam várias 
moléculas da resposta imune inata, incluindo citocinas inflamatórias (p. e. TNF e IL-1), 
quimiocinas (p. e. CCL2) e moléculas de adesão endotelial (p. e. E-selectina); 
 IRF-3 e IRF-7 – promovem a expressão de genes do interferão, importante para a resposta 
imune inata aos virus. 
O uso de diferentes proteinas adaptadoras por diferentes TLRs fornece alguma variabilidade no tipo de 
resposta celular que é estimulada por produtos microbianos distintos. 
Componentes do Sistema Imune Inato 
O sistema imune inato consiste em: 
 Barreiras epiteliais; 
 Células dos tecidos e circulantes; 
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 Proteinas plasmáticas. 
As principais células efectoras do sistema imune inato são: 
 Neutrófilos; 
 Fagócitos mononucleares; 
 Células naturalmente assassinas (NK). 
Estas células atacam microorganismos que ultrapassaram as barreiras epiteliais e entraram nos tecidos 
ou na circulação. Cada um destes tipos de células tem um papel importante na resposta aos 
microorganismos. Algumas das células da imunidade inata, principalmente macrófagos e células 
naturalmente assassinas, secretam citocinas que activam fagócitos e estimulam a reacção celular da 
respsota imune, designada inflamação: 
 A inflamação consiste no recrutamento de leucócitos e extravasão de várias proteinas 
plasmáticas para o local de infeccção, e activação dos leucócitos e de proteinas para a 
eliminação do agente infeccioso; 
 A inflamação também é capaz de danificar tecidos normais. 
Se os microorganismos entrarem na circulação, são combatidos por várias proteinas plasmáticas. As 
principais proteinas plasmáticas da imunidade inata são: 
 Proteinas do sistema complemento; 
 Outras proteinas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas, como a lectina que liga 
manose. 
Barreiras Epiteliais 
As superficies epiteliais intactas formam barreiras intactas entre 
os microorganismos no ambiente externo e os tecidos do 
hospedeiro. 
 As três principais interfaces entre o ambiente e o 
hospedeiro são a pele e as superificies mucosas dos 
tractos gastrointestinal e respiratório; 
 Todas as três estão protegidas pelo epitélio continuo que 
previnem a entrada de micoorganismos, e a perda da sua 
integridade comummente leva a infecção. 
O epitélio, tal como os leucócitos, produz péptidos que apresentam propriedades anti-microbianas. 
Existem duas familias estruturalmente distintas de peptidos anti-microbianos: 
1. Defensinas – pequenos péptidos catiónicos, com cerca de 29 a 34 aminoácidos de 
comprimento, que contêm três ligações dissulfito intracadeia. Três familias de defensinas, 
designadas α, β e φ, são distinguidas pela localização dessa ligações. As defensinas são 
produzidas pelas células epiteliais das superficies mucosas e pelos leucócitos granulócitos, 
incluindo neutrófilos, células NK e linfócitos T citotóxicos. O conjunto das moléculas de 
defensinas produzidas difere entre diferentes tipos de células. As principais produtoras de 
defensinas são as células de Paneth nas criptas do intestino grosso. As defensinas destas células 
servem para limitar a quantidade de microorganismos no lumen. As defensinas são também 
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produzidas noutros locais no intestino, nas células da mucosa respiratória e na pele. Algumas 
defensinas são constitutivamente produzidas por alguns tipos de células, mas a sua secreção é 
aumentada por citocinas ou produtos microbianos. As acções protectoras das defensinas 
incluem: 
 Toxicidade directa aos microorganismos, incluindo bactérias e fungos; 
 Activação de células envolvidas na resposta inflamatória aos microorganismos. 
 
2. Catelicidinas – são expressas pelos neutrófilos e por várias barreiras epiteliais,incluindo a pele, 
as células mucosas gastrointestinais e respiratórias. Uma proteina precursora da catelicidina de 
18 kD é transcrita e proteoliticamente clivada em dois péptidos, cada um com funções 
protectoras. Tanto a sintese do percursor como a clivagem proteolitica são estimuladas pelas 
citocinas inflamatórias e por produtos microbianos. O fragmento N-terminal tem actividade 
antimicrobianas. E o C-terminal apresenta multiplas funções que servem para protecção contra 
a infecção, que incluem: 
 Toxicidade directa a uma gama larga de microorganismos; 
 Activação de várias respostas nos leucócitos e noutros tipos de células que promovem a 
erradicação de microorganismos; 
 Apresenta um dominio (LL-37) que se liga e neutraliza LPS, que é um componente tóxico 
da parede celular externa das bactérias gram-negativo. 
As barreiras epiteliais e as cavidades serosas contêm certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T e B-
1 (um subgrupo de células B) intra-epiteliais, que reconhecem e respondem a microorganismos que 
encontram nesses locais. Uma terceira população de células presente nos epitélios e nas cavidades 
serosas são os mastócitos, que respondem directamente a produtos microbianos secretando citocinas e 
mediadores lipidos que promovem a inflamação. 
Fagócitos e Resposta Inflamatória 
As células efectoras mais numerosas do sistema immune inato são células derivadas da medula óssea 
que circulam no sangue e migram para os tecidos. Estas incluem: 
 
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 Células da linhagem mielóide – incluindo os neutrófilos, fagócitos mononucleares e células 
dendriticas; 
 Células da linhagem linfoide – incluindo as células naturalmente assassinas, as células 
dendriticas e os linfócitos T e B. 
Os fagócitos, incluindo os neutrófilos e os macrófagos, são células cuja a função primária consiste na 
identificação, ingestão e destruição dos microorganismos. As suas respostas funcionais na defesa do 
hospedeiro consiste numa sequência de passos: 
 Recrutamento activo de células para o local de infecção; 
 Reconhecimento de microorganismos; 
 Ingestão de microorganismos pelo processo de fagocitose; 
 Destruição dos microorganismos ingeridos; 
 Produzem citocinas, que apresentam várias funções nas respostas imunes inata e adaptativa e 
na reparação de tecidos. 
Estas funções efectoras dos fagócitos são importantes não apenas na imunidade inata, mas também nas 
fases efectoras das respostas imunes adaptativas: 
 Na imunidade mediada por células T, os linfócitos T estimulados por antigénios conseguem 
activar macrófagos para que estes se tornem mais eficientes na fagocitose; 
 Na imunidade humoral, o revestimento por anticorpos, ou opsonização, dos micróbios promove 
a fagocitose destes pelos macrófagos, pois estes ultimos apresentam receptores de superficie 
para os anticorpos. 
Granulócitos 
Os granulócitos são classificadosem neutrófilos, eosinófilos ou 
basófilos com base na morfologia celular e nas caracteristicas da 
coloração citoplasmática: 
 Os neutrófilos apresentam um núcleo multilobado e um 
citoplasma granulado que colora tanto com colorações 
acidicas como básicas; 
 Os eosinófilos apresentam um núcleo bilobado e um 
citoplasma granulado que colora com a eosina 
(vermelho), uma coloração acidica; 
 Os basófilos, apresentam um núcleo lobado e um 
citoplasma ricamente granulado que colora de azul 
devido à coloração básica azul de metileno. 
Tanto os neutrófilos como os eosinófilos são fagócitos, enquanto 
os basófilos não o são. 
Os neutrófilos, que constituem 50%-70% dos leucócitos 
circulantes, são muito mais numerosas que os eosinófilos (1%-
3%) ou os basófilos (-1%). 
 
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Os neutrófilos, também designados leucócitos polinucleares, são a população de leucócitos circulantes 
mais abundante e medeiam as primeiras fases das respostas inflamatórias: 
 Circulam como células esféricas com cerca de 12 a 15/lm de diâmetro com numerosas projecção 
da membrana; 
 O seu núcleo é segmentado em três a cinco lóbulos ligado, daí a designação de leucócito 
polimorfonuclear. 
O citoplasma dos neutrófilos apresenta grânulos de dois tipos: 
1. Grânulos especificos – cheios de enzimas, como lisozimas, colagenase e elastase. Não coloram 
fortemente tanto como colorações acidicas ou básicas (eosina e hematoxilina, 
respectivamente), que distingue os grânulos dos neutrófilos dos dos eosinófilos e basófilos, 
respectivamente; 
2. Grânulos azurófilos – lisossomas que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, 
incluindo defensinas e catelicidinas. 
Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de uma linhagem comum com os fagócitos 
mononucleares, a linhagem mielóide: 
 A produção de neutrófilos é estimulada pelo granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF); 
 Um humano adulto produz mais de 1 x 1011 neutrófilos por dia, sendo que cada um circula no 
sangue por apenas cerca de 6 horas. 
Os neutrófilos migram para os locais de infecção poucas horas depois da entrada dos microorganismos. 
Mas se um neutrófilo não for recrutado para o local de infecção nesse periodo, ele sofre apoptose e é 
normalmente fagocitado por macrófagos residentes no fígado ou no baço. Mesmo depois de entrarem 
nos tecidos, os neutrófilos funcionam durante poucas horas e depois morrem. 
Os eosinófilos, como os neutrófilos, são células fagociticas móveis que podem migrar do sangue para os 
espaços entre os tecidos. O seu papel fagocitico é menos importante que o dos neutrófilos, e parecem 
apresentar papel importante na defesa contra organismos parasitas: 
 A secreção dos conteudos dos grânulos eosinófilos danificam a membrana do parasita. 
Os basófilos são granulócitos não fagocitários que funcionam pela libertação de substâncias 
farmacologivamente activas dos seus granulos citoplasmáticos: 
 Estas substâncias têm papel importante em certas respostas alérgicas. 
 
Neutrófilo Eosinófilo Basófilo 
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Fagócitos Mononucleares 
O sistema dos fagócitos mononucleares consiste em células que apresentam uma linhagem comum 
com a dos granulócitos, linhagem mielóide, e a sua função primária é a fagocitose, apresentando um 
papel importante na imunidade inata e adaptativa. 
As células do sitema fagocitário mononuclear originam-se na medula óssea, circulam no sangue e 
maturam-se, tornando-se activas em vários tecidos: 
 
 Monócito – é o primeiro tipo de célula que entra no sangue periférico depois de deixar a 
medula, estando diferenciada de modo incompleto. Apresenta 10 a 15/lm de diâmetro e 
apresenta um núcleo em forma de ferredura e um citoplasma fracamente granular contendo 
lisossomas, vacuolos fagociticos e filamentos do citoesqueleto; 
 Macrófago – monócito maduro que se forma quando este entra nos tecidos. Os macrófagos 
podem assumir diferentes formas morfológicas depois da activação por vários estimulos 
externos, como os microorganismos. Alguns desenvolvem um citoplasma abundante e são 
designados células epitelioides devido à sua semelhança com as células epiteliais da pele. 
Macrófagos activados podem fundir-se formando células gigantes multinucleadas. 
 
 
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A diferenciação dos monócitos em macrófagos tecidulares ocorre cerca de 8h após a libertação dos 
monócitos na circulação quando estes entram nos tecidos e envolve um número de alterações: 
 A célula de tamanho 5 a 10 vezes; 
 Os organelos intracelulares aumentam em número e complexidade; 
 Aumenta a habilidade fagocitica, produzindo maiores niveis de enzimas hidroliticas e secretando 
uma varieade de factores soluveis. 
Os macrófagos estão dispersos por todo o corpo. Alguns tomam residência num tecido particular, 
desigando-se macrófagos residentes, enquanto outros se mantêm moveis e são designados de 
macrófagos livres e viajam através dos tecidos por movimentos amebóide. 
Células do tipo macrófago apresentam diferentes funções me diferentes tecidos e são designadas de 
acordo com o tecido onde se localizam: 
 Macrófagos alveolares no pulmão; 
 Histiócitos nos tecidos conjuntivos; 
 Células de Kupffer no fígado; 
 Células mesangiais no rim; 
 Células da microglia no cérebro; 
 Osteoclastos no osso. 
Apesar de normalmente se encontrarem num estado de repouso, os macrófagos são activados por uma 
variedade de estimulos activadores no decurso da resposta imune: 
 A fagocitose de um antigénio particular funciona como o estimulo activante inicial; 
 A actividade do macrófago pode também ser ainda aumentada por citocinas secretadas por 
linfócitos TH activados, por mediadores da resposta inflamatória e por componentes da parede 
bacteriana; 
 Um dos activadores de macrófagos mais potentes é o interferão gama (IFN-γ) secretado pelos 
linfócito TH activados. 
Os macrófagos activados são mais eficientes que os que se encontram em repouso na eliminação de 
potenciais patogénios, o que se deve ao facto de exibirem: 
 Maior actividade fagocitica; 
 Maior habilidade para matar microorganismos ingeridos; 
 Maior secreção de mediadores inflamatórios; 
 Maior habilidade para activar linfócitos T; 
 Secretam várias proteinas citotóxicas que ajudam a eliminar uma gama alargada de patogénios, 
incluindo células infectadas com virús, células de tumores e bactérias intracelulares; 
 Expressam elevados niveis de moléculas do MHC classe II, permitindo que funcionem mais 
efectivamente como células apresentadoras de antigénios; 
 Macrófagos e linfócitos TH facilitam mutuamente a activação de ambos durante a resposta 
imune. 
Devido ao facto de normalmente serem residentes num tecido, os macrófagos são as células do sistema 
imunitário com maior tempo de vida, mantendo-se normalmente inactivos, enquanto os neutrófilos 
vivem cerca de 6 horas e estão prontos a actuar. 
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Células Dendriticas 
As células dendriticas apresentam um papel importante nas respostas inatas a infecções e na ligação 
entre as respostas imunes inata e adaptativa: 
 Apresentam longas projecções membranares e capacidade fagociticas, e são amplamente 
distribuidas pelos tecidos linfóides, epitélio mucoso e parenquima dos orgãos; 
 São derivadas de precursores da medula óssea e as mais relacionadas em linhagem com os 
fagócitos mononucleares; 
 Expressam receptores dereconhecimento de padrões e respondem aos microorganismos pela 
secreção de citocinas. 
Existem vários tipos de células dendriticas, apesar da maior 
parte das células dendriticas maduras apresentarem a mesma 
função principal, a apresentação de antigénios aos linfócitos TH. 
são conhecidos quatro tipos de células dendrtiticas: 
 Células de Langerhans; 
 Células dendriticas intersticiais; 
 Células dendriticas mielóides; 
 Células dendriticas linfóides. 
Cada um dos tipos de células dendriticas origina-se de células 
estaminais hematopoiéticas por diferentes vias e em diferentes 
localizações, podendo descender tanto da linhagem mielóide 
como linfóide. 
Apesar das sua diferenças, todas elas constitutivamente expressam elevados niveis de moléculas do 
MHC classe II e membros da familia co-estimulante B7. Assim, são células apresentadoras de antigénios 
mais potentes que os macrófagos e as células B, pois estes ultimos precisam de ser activados antes de 
funcionarem deste modo: 
 Formas imaturas de cada um destes tipos de células dendriticas adquirem antigénior por 
fagocitose ou endocitose; 
 O antigénio é processado e as células dendrtiticas maduras apresentam-no a linfócitos TH; 
 Após a invasão microbiana ou durante a inflamação, formas maduras ou imaturas de células de 
Langerhans e celulas dendriticas intersticiais migram para nodos linfáticos de drenagem onde 
apresentam os antigénios a células TH, processo essencial para a iniciação da resposta por estas 
células chave. 
Outro tipo de células dendrtiticas, as células dendriticas foliculares, não se originam nas medula óssea 
e apresentam uma função diferente das células dendriticas com origem na mdeula: 
 Não expressam coléculas de MHC classe II, não funcionando como células apresentadoras de 
antigénios para a activação das células TH; 
 Localizadas exclusivamente em estruturas organizadas dos nodos linfáticos designados foliculos 
linfáticos, que são ricos em células B; 
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 Expressam altos niveis de receptores de membranas para anticorpos, o que permite a ligação de 
complexos anticorpo-antigénio, assim, a interacção de células B com este antigénio ligado pode 
ter efeitos importantes na resposta dos linfócitos B. 
Recrutamento de Leucócitos para o Local de Infecção 
Os neutrófilos e os monócitos são recrutados do sangue para os tecidos pela ligação a moléculas de 
adesão nas células endoteliais e por quimiotaxia em resposta a quimio-atraidores produzidos em 
resposta à infecção: 
 Na ausência de infecção, estes leucócitos circulam no sangue e não migram para os tecidos; 
 O seu recrutamento para locais de infecção é um processo com multiplos passos envolvendo a 
adesão de leucócitos circulantes à superficie luminal das células endoteliais nas vénulas pós-
capilares e migração através da parede do vaso. 
 
Cada passo é orquestrado por diferentes tipos de moléculas: 
1. Rolagem mediada por selectinas – em resposta aos microorganismos e a citocinas produzidas 
pelas células que encontram os microorganismos (e. g. macrófagos), as células endoteliais que 
revestem as vénulas pós-capilaresno local de infecção rapidamente aumentam a expressão de 
proteinas designadas selectinas à sua superficie. As citocinas mais importantes na activação do 
endotélio são o tumor necrosis factor (TNF) e a interleucina-I (IL-I). Os dois tipos de selectinas 
expressas pelas células endoteliais são a P-selectina, que é armazenada em grânulos 
citoplasmáticos e rapidamente redistribuida pela superficie em resposta a produtos microbianos 
e citocinas, e a E-selectina, que é sintetizada em resposta a IL-I e TNF como a produtos 
microbianos, e é expressa na superficie celular em 1 a 2 horas. Um terceira selectina, 
desiganada L-selectina (CD62L), é expressa nos linfócitos e outros leucócitos e funciona como 
receptor para linfócitos T naive e células dendriticas nos nodos linfáticos, mediando a sua 
ligação ao endotélio das vénulas. Nos neutrófilos, funciona para a ligação destas células a células 
endoteliais que foram activadas por citocinas (TNF, IL-I e IFN-γ) encontradas nos locais de 
infecção. Os leucócitos expressam L-selectina e os ligandos carboidratos para as P- e E-selectinas 
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nas pontas das sua microvilosidades, facilitando interacções com moléculas na superficie das 
células endoteliais. As interacções selectina-ligando são de baixa afinidade e facilmente 
quebradas pela força do sangue que flui. Como resultado, os leucócitos repetitivamente 
deligam-se e ligam-se à superficie endotelial. Este abrandamento dos leucócitos no endotélio 
permite o próximo passo de estimulos; 
 
2. Activação das integrinas mediada por quimiocinas – quimiocinas são pequenas citocinas 
péptidicas produzidas por macrófagos tecidulares, células endoteliais e outros tipos de células 
em resposta a produtos microbianos e IL-I e TNF, citocinas associadas a infecções. A principal 
função das quimiocinas é estimular a quimotaxia das células. As quimiocinas produzidas num 
local de infecção são transportadas para a superficie luminal das células endoteliais das vénulas 
pós-capilares, onde se ligam da glicosaminoglicanos, e são apresentadas em em altas 
concentrações. Neste local, as quimiocinas ligam-se a receptores especificos de quimiocinas nas 
superficie do leucócito em rolagem. Os leucócitos expressão uma familia de moléculas de 
adesão designadas integrinas, que estão num estado de baixa afinidade nas células inactivas e 
não efectivos na mediação de interacções de adesão. Duas consequências da sinalização pelo 
receptor de quimiocinas são o aumento da afinidade das integrinas dos leucócitos e 
agrupamento membranar de integrinas, resultando num aumento da força da ligação mediada 
por integrinas dos leucócitos à superfici endotelial; 
 
3. Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada por integrinas – em paraleo com a 
activação das integrinas e a sua conversão ao estado de alta afinidade, as citocinas (TNF e IL-I) 
também aumentam a expressão endotelial de ligandos de integrina, principalmente vascular cell 
adhesion molecule-1 (VCAM-1, o ligando da integrina VLA-4) e intercellular adhesion molecule-1 
(ICAM-1, o ligando para as integrinas LFA-1 e Mac-1). O resultado final destas alterações é a 
ligação firme do leucócito ao endotélio, sendo que o seu citoesqueleto se reorganiza e a célula 
se espalha pela superficie endotelial; 
 
4. Migração dos leucócitos pelo endotélio (diapedése) – as quimiocinas actuam depois nos 
leucócitos aderentes e estimulam as células a migrar através dos espaços inter-endoteliais ao 
longo de um gradiente quimico de concentração das quimiocinas (i. e., para o local de infecção). 
Outras proteinas expressas nos leucócitos e células endoteliais, principalmente CD31, têm um 
papel importante nesta migração através do endotélio. Os leucócitos produzem enzimas que 
permite a sua passagem através das paredes dos vasos, e acumulam-se nos tecidos 
extravasculares à volta dos microorganismos infecciosos. 
A acumulação dos leucócitos nos tecidos é o principal componente da inflamação: 
 É tipicamente ilicitada pelos microorganismos, mas também pode ser observada na resposta a 
uma variedade de estimulos não infecciosos; 
 Existe alguma especificidade no processo de migração de leucócitos baseado na expressão de 
combinações distinctas de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas em neutrófilos e 
monócitos; 
 Padrões temporariamente distintos de expressão de moléculas de adesão e quimiocinas nos 
locais de infecção tipicamente resulta no recrutamentoinicial de neutrófilos (horas a dias) 
seguida do recrutamento mais tardio de monócitos (dias a semanas); 
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 Outras combinações de moléculas de adesão e de quimiocinas controlam a ligração de linfócitos 
para os tecidos linfóides ou não linfóides. 
Fagocitose de Microorganismos 
Os neutrófilos e os macrófagos ingerem microorganismos em vesiculas pelo processo de fagocitose: 
 Processo activo, dependente de energia de englobamento de particulas de grandes dimensões 
(> 0,5 µm de diâmetro); 
 A morte dos microorganismos ocorre em vesiculas formadas pela fagocitose, estando assim o 
mecanismos de eliminação, que potencialmente poderia danificar o fagócito, estão isolados do 
resto da célula. 
 
O primeiro passo é o reconhecimento do microorganismo pelo fagócito: 
 Os neutrófilos e os macrófagos são constantemente expostos a células normais, que ignoram, 
mas ingerem especificamente vários microorganismos e particulas; 
 Esta especificidade deve-se ao facto de neutrófilos e macrófagos expressarem receptores que 
reconhecem especificamente microorganismos, e que estão funcionalmente ligados ao 
mecanismo de fagocitose; 
 Alguns destes receptores são receptores de reconhecimento de padrões, incluindo lectinas do 
tipo-C e receptores scavenger. Receptores de reconhecimento de padrões podem contribuir 
para a fagocitose de apenas microorganismos que expressão padrões moleculares particulares, 
como a manose; 
 Outro grupo de receptores nos fagócitos reconhecem certas proteinas do hospedero que 
revestem os microorganismos. Estas proteinas são designadas opsoninas, e incluem anticorpos, 
proteinas do complemento e lectinas, e cobrem o microorganismo alvo para fagocitose no 
processo designado de opsonização. 
Os fagócitos apresentam receptores que se ligam especialmente a anticorpos, moléculas do 
complemento e lectinas com alta afinidade. Estes receptores são criticos para a fagocitose da maior 
parte dos microorganismos pelo processo de opsonização: 
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 Um dos processo mais eficientes de opsonização de 
microorganismos é o seu revestimento com anticorpos. Os 
anticorpos apresentam locais de ligação ao antigénio numa 
extremidade e na outra extremidade, desiganada região Fc, 
o anticorpo interage com células efectoras e moléculas do 
sistema imune inato; 
 Os fagócitos expressam receptores Fc de alta afinidade 
(FcyRI) especificos para um único tipo de anticorpo, o IgG. 
Assim, se um individuo responder a uma infecção com a 
produção de IgG contra agentes microbianos, a molécula de 
IgG liga-se a esse antigénio, a extremidade Fc interage com 
FcyRI nos fagócitos e o resultado final é a fagocitose eficiente dos microorganismos; 
 Como diferentes anticorpos podem ser produzidos pela ligação de diferentes produtos 
microbianos, a opsonização mediada por anticorpos contribui para a fagocitose de uma larga 
gama de microorganismos em comparação com o reconhecimento de padrões; 
 Apesar dos anticorpos IgG serem essenciais para uma fagocitose eficiente de vários organismos, 
eles são de facto um produto do sistema imune adaptativo (linfócitos B) que se envolve com as 
células efectoras do sistema imune inato (fagócitos) para que estas desempenham as sua 
funções; 
 Vários receptores de reconhecimento de padrões soluveis e moléculas efectoras do sistema 
imune inato, incluindo complemento e lectinas, são opsoninas importantes, sendo que estão 
presentes no sangue e se ligam a microorganismos facilitando a fagocitose pelos fagocitos que 
expressam receptores para elas. 
A opsonização aumenta bastante o grau de ligação da particula a fagocitar ao fagócito, sendo que o 
reconhecimento de anticorpos leva a um menor aumento relativamente ao do complemento. No 
entanto, a combinação de ambos leva a um elevado aumento da ligação, logo da actividade fagocitica. 
 
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Quanto aos receptores de anticorpos ou do complemento, estes diferem: 
 Receptores Fc – dependentes de cinase de tirosina, activam cdc42 e rac, e a inflamação envolve 
radicais de oxigénio, TNFα, IL-1 e IL-6; 
 Receptores do complemento – independentes de cinases de tirosina, activam rho mas não 
cdc42 ou rac, e não provocam inflamação. 
 
 
Assim que um microorganismo ou particula se liga ao receptor no fagócito, a membrana plasmática na 
região do receptor começa a redistribuir-se e extende projecções em volta do microorganismo ou 
particula: 
 Quando a membrana saliente se extende para além do diâmetro da particula, o topo das 
saliências fecha-se e forma-se uma vesicula intracelular – fagossoma; 
 Esta vesicula contém a particula estranha ingerida e distancia-se da membrana plasmática; 
 Os receptores na superficie da membrana também transmitem sinais activadores que 
estimulam as actividade microbicidas dos fagócitos; 
 Os micoorganismos fagocitados são destruidos e, ao mesmo tempo, são produzidos péptidos a 
partir de proteinas microbicidas e apresentados aos linfócitos T para que estes iniciem respostas 
imunes adaptativas. 
 
Destruição de Microorganismos Fagocitados 
Os neutrófilo e macrófagos activados matam microorganismos fagocitados pela acção de moléculas 
microbicidas nos fagolisossomas: 
 Vários receptores que reconhecem microorganismos, incluindo TLRs, receptores acoplados a 
proteinas-G, receptores de Fc dos anticorpos e C3 do complemento e receptores para citocinas, 
Receptores Fc Receptores do Complemento 
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principalmentes de IFN-γ, funcionam de modo cooperativo para activar a destruição de 
microorganismos fagocitados pelos fagócitos; 
 A fusão dos fagossomas com lisossomas resulta na formação de fagolisossomas, onde a maior 
parte dos mecanismos microbicidas estão concentrados. 
Os mecanismos de destruição de microorganismos fagocitados são: 
1. Enzimas proteoliticas – produzidas por neutrófilos e macrófagos nos fagolisossomas e que 
destroem os microorganismos. Uma das enzimas importantes nos neutrófilos é a elastase, uma 
serina protease de larga escala necessária para matar vários tipos de bactérias. Outra enzima 
importante é a catepsina G sendo essencial na eliminação de microorganismos fagocitados; 
 
2. Espécies reactivas de oxigénio (ROS) – formadas quando macrófagos e neutrófilos activados 
convertem oxigénio molécular. São agentes oxidantes altamente reactivos que destroem 
microorganismos (e outras células). O sistema de produção de redicais livres primário é o 
sistema fagócito oxidase: 
 
 Enzima com multiplas subunidades que se forma no fagócitos activados principalmente 
na membrana fagolizossomal; 
 É induzida e activada por vários estimulos, incluindo IFN-γ e sinais de TLRs; 
 A sua função é reduzir oxigénio molecular em ROS como radicais superóxido, com o 
NADPH actuando como cofacto; 
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 O superóxido é enzimaticamente dismutado em peróxido de hidrogénio, que é usado 
pela enzima mieloperoxidase para converter iões halogenetos não reactivos em ácidos 
halogenados que são tóxicos para as bactérias; 
 O processo pelo qual os ROS são produzidos é designado explosão respiratória; 
 Apesar da geração de ROS tóxicos ser comummente visat como a principal função da 
fagocito oxidase, outra função da enzima é produzirs condições nos vacuolos fagociticos 
que são necessárias para a actividade de enzimas proteoliticas; 
A oxidase actua como uma bomba de electrões, gerando um gradiente electroquimico 
através da membrana do vacuolo, que é compensado pelo movimento de iões para o 
vacúolo. O resultado é uma diminuição de pH e da osmolaridade dentro do vacuolo, o 
que é necessário para a actividade da elastase e da catepsina G; 
 Uma doença designada doença granulomatosa crónica é causada por uma deficiência 
num dos componentes da fagócito oxidase, compremento a capaciade dos neutrófilos 
matarem certas espécies de bactérias gram-positivo. 
 
3. Intermediários reactivos de azoto – produzidas em adição aos ROS pelos macrófagos, sendo o 
mais comum o óxido nitrico (NO), pela activação de uma enzima designada oxido nitrico sintase 
indusivel (iNOS): 
 iNOS é uma enzima citosólica que está ausente nos macrófagos em repouso mas pode 
ser induzida em resposta a produtos microbianos que activam TLRs, especialmente na 
combinação com IFN-γ, anoxia, baixos niveis de ferro, etc…; 
 Cataliza a conversão de arginina em citrulina, sendo o gás óxido nitrico libertado já que é 
livremente difundivel: 
 
 Nos fagolisossomas, o óxido nitrico combina-se com peróxido de hidrogénio, gerado 
pela fagócito oxidase, para produzir radicais peroxinitrito altamente reactivos que 
matam microorganismos; 
 A função cooperativa e redundante dos ROS e do óxido nitrico é demonstrada pelo facto 
de perda de iNOS e fagocito oxidase leva a um aumento da susceptibilidade a infecções 
microbianas, relativamente à perda de apenas um destes componentes. 
Quando os neutrófilos e os macrófagos são fortemente activados, podem danificar tecidos normais do 
hospedeiro pela libertação de enzimas lisossomais, ROS e NO: 
 Os produtos microbicidas destas células não distinguem entre tecidos do hospedeiro e 
microorganismos; 
 Como resultado, se os produtos entram no ambiente extracelular, são capazes de danificar os 
tecidos. 
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Outras Funções dos Macrófagos Activados 
Em adição à eliminação de microorganismos fagocitado, os macrófagos servem muitas outras funções 
na defesa do organismo: 
 
 Muitas destas funções são mediadas por citocinas. TNF, IL-1 e quimiocinas induzem as reacções 
inflamatórias, mas, em adição, os macrófagos produzem IL-12 que estimula as células NK e as 
células T a produzirem IFN-γ; 
 Altas concentrações de LPS induz uma doença sistémica caracterizada por coagulação 
dosseminada, colapso vascular e anormalidades vasculares, todas constituindo efeitos 
patogénicos de altos niveis de citocinas secretadas por macrófagos activados por LPS; 
 Os macrófagos activados também produzem factores de crescimento de fibroblastos e células 
endoteliais, que participam na remodelação de tecidos depois da infecção e da danificação. 
Assim, podemos resumir alguns dos factores secretados por macrófagos activados do seguinte modo: 
Factor Função 
Interleucina 1 (IL-1) Promove respostas inflamatória e a febre 
Interleucina 6 (IL-6) 
Promovem a imunidade inata e a eliminação de patogénios 
TNFα 
Proteinas do complemento Promovem a resposta inflamatória e a eliminação de patogénios 
Enzimas hidroliticas Promovem a resposta inflamatória 
Interferão alfa (IFN-α) 
Activa genes elulares, resultando na produção de proteinas que 
conferem um estado antiviral na célula 
Tumor necrosis factor (TNF-α) Mata células de tumores 
GM-CSF 
Promovem a hematopoiese indusivel G-CSF 
M-CSF 
 
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Células Naturalmente Assassinas (NK cells) 
As células naturalmente assassinas são uma linhagem de células relacionadas com os linfócitos tha 
reconhecem células infectadas e/ou stressadas e respondem directamente matando essas células e 
secretando citocinas inflamatórias: 
 Constituem 5% a 20% das célula mononucleares no sangue e no baço e são raras noutros órgãos 
linfóides; 
 O termo naturalmente assassinas deriva do facto de se estas células estiverem isoladas do 
sangue ou do baço, elas matam várias células alvo sem qualquer necessidade de activação; 
 São também as principais fontes de IFN-γ, que activa macrofagos de modo a que estes matem 
micróbios ingeridos; 
Estas células derivam de percursores na medula óssea e aparecem como grandes linfócitos com 
numerosos grânulos citoplasmáticos, o que por vezes leva a uma designação de linfócitos granulares. 
Estas células não são nem linfócitos B nem T e não expressam receptores somaticamente rearranjados, 
como imunoglobulinas ou receptores T. 
 Reconhecimento de Células Infectadas e Stressadas 
A activação das células naturalmente assassinas é regulada pelo balanço entre sinais que são gerados 
por receptores activadores e receptores inibitórios: 
 A maior parte destes receptores são complexos de 
subunidades de ligação ao ligando, que reconhecem 
moléculas na superficies de outras células, e 
subunidades sinalizadoras, que traduzem sinais 
activadores ou inibitórios para a célula; 
 Quando uma célula naturalmente assassina interage 
com outra célula, o resultado é determinado pela a 
integração de sinais gerados por um arranjo de 
receptores inibitórios e activadores são 
simultaneamente expressos pela célula naturalmente 
assassina e simultaneamente interagem com ligandos 
na outra célula; 
 Em geral, os sinais activadores devem ser bloquedos 
pelos sinais inibitórios de modo a prevenir a activação 
de células naturalmente assassinas e o ataque de 
células normais; 
A maior parte destes receptores nas células naturalmente 
assassinas reconhece moléculas MHC classe I ou proteinas 
que são estruturalmente semelhantes a moléculas MHC 
classe I: 
 No entanto, é importante perceber que estas células 
usam tipos de receptores fundamentalmente 
diferentes dos receptores usados pelas células T para 
reconhecer MHC tipo I ou II. 
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Os receptores activadores nas células naturalmente assassinas reconhecem um grupo heterogeneo de 
ligandos que são expressos nas células que sofreram stress, nas que foram infectadas com micróbios 
intracelulares ou células que foram malignamente transformadas: 
 Cascatas de sinalização dependentes de cinases são iniciadas quando os receptores activadores 
nas células naturalmente assassinas ligam os seus ligandos, rapidamente levando a uma 
actividade citotóxica contra as células alvo e produzindo citocinas. 
Os receptores inibitórios nas células naturalmente assassinas ligam-se a moléculas MHC classe I, que 
são normalmente expressas na maior parte das células saudáveis não infectadas: 
 A ligação destes receptores inibitórios aos seus ligandos desencadeia casacatas de sinalização 
dependentes de fosfatases, que contra-actuam os efeitos das cinases nas casacatas de 
sinalização iniciadas pelos receptores activadores; 
 Devido à especificidade dos receptores inibitórios para moléculas MHC classe I do próprio, 
células do hospedeiro normais estão protegidas das células naturalmente assassinas; 
 Esta especificidade não usual dos receptores inibitórios para as moleculas MHC classe I normais 
permite ao sistema imune inato atacar célula viralmente infectadas que seriam invisiveis ás 
células T, que requerem a expressão de MHC para o reconhecimento. 
A infecção de células do hespedeiro, especialmente por alguns virus, normalmente leava a uma 
expressão reduzida de moléculas MHC classe I e, assim, os ligandos para os receptores inibitórios são 
perdidos. Como resultado, as células naturalmente assassinas são libertadas do seu estado normal de 
inibição. Ao mesmo tempo, ligandos