Qca Farm Aula 01 SAR-ANESTÉSICOS-2011

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 RELAÇÃO
 ESTRUTURA- ATIVIDADE 
 (SAR)
 ANESTÉSICOS LOCAIS
 
 
 
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O uso de analgésico se inicia, historicamente, em torno da metade do século 19,
com a descoberta da coca e, a partir desta, da cocaina.
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 Povos Antigos recorriam as raízes com propriedades de
 aliviar a dor.
 Nativos das montanhas peruanas: uso da folha da coca
para evitar a fome, fadiga e elevar o espírito.
 Isolamento da cocaína da erythroxylon coca : Niemann
(1859)
 Estudo de sua farmacologia: von Anrep (1880) 
 Alívio da dor em procedimentos oftamológicos : Carl Koller
(1884)
 Estudos de anestésicos locais que não induzam a dependência:Einhorn (1892) – 12 anos depois surgiu a procaina.
 A partir da cocaína, diversos compostos foram sintetizados.
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 ANESTÉSICOS LOCAIS
 São fármacos que inibem reversivelmente os processos de excitação e condução do impulso nervoso ao longo das fibras nervosas. 
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POTENCIAL DE AÇÃO 
Despolarização da membrana
Ativação dos canais de Na
 O estímulo é conduzido pela despolarização seqüencial ao longo no axônio 
Queda na permeabilidade do Na e aumento na condutância ao K  Potencial de Repouso
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MECANISMO DE AÇÃO 
Bloqueio Reversível dos Canais de Sódio
Impedindo a condução do estímulo nervoso
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ANESTÉSICOS LOCAIS
 A capacidade inibitória estende-se a todas as estruturas excitáveis que utilizam os canais de sódio para originar um potencial de ação (o tecido de condução cardíaco, as fibras musculares lisas e estriadas e o SNC), embora em concentrações diferentes.
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RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
Potência: relacionada a solubilidade lipídica
Latência: tempo para o início da ação. Depende da proporção base não-ionizada / ionizada. Quanto maior a quantidade de base não-ionizada mais rápido é o início de ação
Duração de Ação: relacionada à ligação com proteínas plasmáticas
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RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
B
BH+
Não-Ionizada
Lipossolúvel
Ionizada
Hidrossolúvel
pKa 
é pH no qual a fração de droga ionizada e não-ionizada é igual
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RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
 B BH+ 
Meio Ácido
pH = 7,2
pKa = 8,1
Ex: Infecção
 B BH+ 
Meio Alcalino
pH = 8,2
pKa = 7,8
Ex: Adição de Bicarbonato
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GRUPO HIDROFÍLICO
GRUPO LIPOFÍLICO
ÉSTER
OU
AMIDA
Amina Terciária
Anel Aromático
Classificação
CLASSIFICAÇÃO QUANTO 
 A ESTRUTURA QUÍMICA
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CLASSIFICAÇÃO QUANTO 
 A ESTRUTURA QUÍMICA
tautomeria
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



FORÇAS
HIDROFÓBICA
PONTES DE
HIDROGÊNIO
ELETROSTÁTICA
FORÇAS
HIDROFÓBICA
INTERAÇÃO
DIPOLO-DIPOLO
SÍTIO 
LIPOFÍLICO
AROMÁTICO
SITÍO
HIDROFÍLICO
AMINAS
CLASSIFICAÇÃO QUANTO 
 A ESTRUTURA QUÍMICA
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ANESTÉSICOS DERIVADOS
 DE ÉSTERES 
FÁRMACOS FACILMENTE 
HIDROLISADOS
 USO TÓPICO
 CAUSA DEPENDENCIA 
SE INJETADA OU INGERIDA
 A DURAÇÃO DO EFEITO
 ANESTÉSICO LOCAIS É CURTA
 USO PARENTERAL
 GRUPO AMINA AUMANTA 
A ATIVIDADE ANESTÉCICA
 SÃO MAIS ESTÁVEIS- grupo etilamina
gera metabolismo lento
Ésteres : hidrólise pela colinesterase plasmática, e metabólitos excretados na urina.
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ANESTÉSICOS DERIVADOS
DAS AMIDAS
FÁRMACOS MAIS RESISTENTES
À HIDROLISE
A DURAÇÃO DO EFEITO
 ANESTÉSICO LOCAIS É LONGA
 impedimento estérico
de grupos volumosos
 anelação gera restrinção conformacional
 aumenta a potencia do fármaco
Amidas : metabolizados por enzimas microssomais no fígado.
Redução do metabolismo plasmático – eleva o tempo de meia vida plasmático
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introdução de metilas
na posição orto – efeito orto
mudança da
 função 
éster-amida
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ANESTÉSICOSTIPOS DIVERSOS
 Grupo cetona é mais
Polarizável
 Anelação – restrinção
conformacional
 grupo enamina planar
Conjugação com o sistema aromático
Grupo mais polar
 metabolismo mais rapído
Maior toxidade
 
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Bibliografia:
BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos. Porto Alegre: Artmed Editora S.A., 2008.
THOMAS, G. Química medicinal: Uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
ANDREI, C. C. et al. Da Química Medicinal à Química Combinatória e Modelagem Molecular- um curso prático, Barueri: Manole Ltda, 2003.
BARREIRO, E.J. Bioisosterismo... Rev. Bras. Farm., n. 01 e 02 (parte I e parte II), 1991.
CARVALHO, I. et al. Modelagem molecular... Química Nova, vol. 26, n. 03, p. 428-438, 2003.
 Modelagem Molecular: 
http://cmcind.far.ruu.nl/webcmc/glossary.html
http://scsg9.unige.ch/fln/eng/toc.html