Eicosanoides: Analgésicos e antiinflamatórios não esteroidais (AINES)

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Farmacologia
Eicosanoides: Analgésicos e 
antiinflamatórios não esteroidais (AINES)
Eicosanoides: Analgésicos e 
antiinflamatórios não esteroidais (AINES)
 Os anti-inflamatórios são divididos em esteroidais (derivados dos corticoides) e não esteroidais (mais comuns). 
 Para falar dessas drogas, precisamos saber como ocorre o mecanismo da dor e da inflamação no nosso organismo. É um mecanismo complexo, envolve vários mediadores e células. Mas, vamos focar apenas nos mediadores, como surgem e a forma de tratamento. 
 Os principais responsáveis pela manifestação da dor no nosso organismo são as prostaglandinas (eicosanoides ou autacoides). 
 
Eicosanoides: 
- Prostaglandinas
- Prostaciclina
- Tromboxano A2
- Leucotrienos
“São produtos derivados da oxigenação de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa e fosfolipídios de membrana, encontrados pré-formados pelo controle de inúmeros processos fisiológicos, como os mais importantes moduladores e mediadores das reações inflamatórias.”
 Ou seja, a todo momento a membrana plasmática está sendo formada, está sofrendo ligações. Naturalmente, ocorre a quebra desses componentes da membrana citplasmática e um deles são os fosfolipídios que depois da ação de outras enzimas se tornam oxigenados (produzem oxigênio para a célula). A quebra desses produtos (fosfolipídios de membrana) são pré-formados na célula. Esses produtos são chamados eicosanoides. Resumindo, os eicosanoides são produtos da quebra dos fosfolipídios de membrana. 
 Existem várias prostaglandinas no nosso corpo, cada uma com sua função. Naturalmente ou instintivamente elas são produzidas. O problema é quando elas são produzidas através de um mecanismo agressor, aí surge a dor. E a forma de tratar a dor e a inflamação é inibindo a ação dessas enzimas. 
 Os eicosanoides são derivados do ácido aracdônico, que pode ser encontrado em quase todos os tecidos no nosso corpo. Ele tem sua concentração aumentada mediante a vários estímulos, dentre eles o estímulo inflamatório.
Sinais químicos para liberação do ácido aracdônico:
 Várias células do sistema imune começam a liberar seus mediadores inflamatórios. Esses mediadores vão agir em determinadas células e vão estimulá-las a produzir enzimas, dentre elas, a folfolipase A2. 
 A fosfolipase A2 irá reconhecer dentre os fosfolipídios de membrana, a fosfatidil colina e vai quebra-la, liberando um diacil glicerol e um ácido graxo, o ácido aracdônico. 
 Um outro caminho que esses receptores podem fazer é através da ativação de outra enzima, a fosfolipase C. Ao ativarem-na, ela reconhecerá um outro fosfolipídio de membrana, o fosfatidil bifosfato e ao quebra-lo irá liberar também ácido aracdônico. Mas, esse não é o caso da dor e inflamação, o que vamos ver agora é a ação de uma outra fosfolipase, que vai ser o precursor inicial (fase determinante), onde vou chegar nos meus produtos finais que são as prostaglandinas. A fosfolipase precursora dos eicosanoides é a fosfolipase A, e agora vamos ver a etapa determinante para a produção das prostaglandinas. 
 Eu tenho fosfolipídios de membrana e temos a quebra deste fosfolipídio de membrana, a enzima que atua é a fosfolipase A2. Dessa forma, a partir da fosfolipase A2, vou originar o ácido aracdônico. O ácido aracdônico vai ser liberado no citoplasma da célula e vai sofrer ação de outras enzimas que podem ser a ciclooxigenase ou a lopooxigenase. Se for a ciclooxigenase (COX), será produzido a partir do ácido aracdônico, as prostaglandinas. A primeira prostaglandina a ser produzina é a G2, posteriormente a peroxidase vai agir sobre a PGG2 (prostaglandina G2), produzinfo a prostaglandina H2. A partir da produção da PGH2, nós teremos a produção de romboxano, prostaciclina e outras prostaglandinas (PGD2, PGE2 e PGF2 alfa).
Então, podemos concluir que a partir da produção do ácido aracdônico, as COX irão produzir prostaglandinas e tromboxano
 Mas, o ácido aracdônico não é substrado apenas das ciclooxigenases, é substrato também de uma outra enzima chama lipooxigenase, que produzirão os leucotrienos.
 Então, fosfolipídeos são substratos de fosfolipase A2, que irá produzir ácido aracdônico, O ácido aracdônico é substrato da ciclooxigenase para produção de prostaglandinas e tromboxano e também será substrato da lipooxigenase para produção dos leucotrienos. 
Formas de COX: 
 Nós vimos que para produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, há necessidade de uma enzima chamada ciclooxigenase e existem pelo menos três isoformas, duas delas são as mais conhecidas, a COX-1 e a COX-2. 
 A COX-1 é produzida de forma constitutiva, ou seja, praticamente todas as células do corpo conseguem expressar essa enzima, conseguem transformar o ácido aracdônico em prostaglandina. 
 Já a COX-2, é uma forma induzida dessa enzima. O gene da COX-2 está inativo e é ativado apenas sob estímulo inflamatório. Mediadores inflamatórios (macrófagos, monócitos, etc) estimulam a produção de COX-2. A expressão dela é inibida pelos corticoides. 
Síntese de prostaglandinas e prostaciclinas:
 Como vimos anteriormente, a PGH2 (prostaglandina H2) originará outras prostaglandinas ou as prostaciclinas.Isso, sobre ação de sintetases específicas como sintetase da prostaciclina I2, da prostaglandina F2 alfa e sintetase da prostaglandina E2. Cada uma dessas sintetases são produzidas e expressas especificamente em um determinado tecido, por exemplo: 
 O ácido aracdônico foi liberado das membranas plasmáticas de alguma célula que sofreu uma lesão e produziu a prostaglandina H2:
 Se a PGH2 for produzida no endotélio vascular ou no coração, nesses tecidos existe uma sintetase de prostaciclina a partir da PGH2. 
 Se a PGH2 for produzida no rim, no baço, no endotélio ou no coração, lá existe a produção da sintetase de prostaglandina F2 alfa, portanto, a partir da PGH2, será produzida a PGF2 alfa.
 Se a PGH2 for produzida no rim, no baço ou no coração, lá tem a sintetase de PGE2. Portanto, a partir da PGH2, é produzida a PGE2.
Principais funções das prostaglandinas:	 
 - Controle da pressão arterial (por isso que são sintetizadas no coração e endotélio vascular).
- Estimulação da musculatura lisa.
- Indução da resposta inflamatória. 
- Inibição da agregação plaquetária. 
Síntese de tromboxanos:
 A PGH2 originará também tromboxano (TXA2) através da tromboxano sintetase que está presente principalmente nas plaquetas e no pulmão.
Principais funções do tromboxano:
- Produzido primariamente pelas plaquetas
- Mobiliza cálcio intracelular
- Promove agregação plaquetária
- Vasoconstrição
- Contração do músculo liso
 Então, nós vimos a síntese do lado da COX. A ciclooxigenase vai ser útil para a partir do ácido aracdônico produzir prostaglandinas, prostaciclinas (PGI2) e produzir também o tromboxano.
 Ciclooxigenases são enzimas que são inibidas pelos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e por inibir essa enzima, inibe as prostaglandinas inflamatórias. 
 Agora, vamos olhar o outro lado da via, o lado da lipooxigenase, que a partir do ácido aracdônico, produzirá os leucotrienos (CAI EM PROVA).
Principais funções dos leucotrienos: 
- Estimulação da contração da musculatura lisa. 
- Indução de respostas alérgicas.
- Indução de respostas inflamatórias. 
 A lipooxigenase é inibida por corticoides como a prednisona e a prednisolona, portanto, ela pode ser utilizada no tratamento da asma, uma vez que os processos de contração da musculatura do brônquio e processos alérgicos serão também inibidos. 
Mecanismo de ação dos eicosanoides: 
 Os eicosanoides agem de duas formas diferentes: 
- As prostaglandinas PGD2, PGE1 e PGI2 tem a capacidade de se ligar aos seus respectivos receptores e ativar proteínas G alfa, ou seja, elas aumentarão a atividade da Adenil ciclase. A consequência disso é o aumento de AMP cíclico (segundo mensageiro). 
- Jáa PGE2, se ligará ao seu respectivo receptor, só que o receptor da PGE2 é acoplado à proteína G alfaI. Portanto, ele vai inibir a adenilase ciclase e a consequência disso é a diminuição do AMP cíclico. 
 Então, as funções da PGD2, PGE1 e PGI2 serão relativas ao aumento do AMP cíclico e da PGE2 e da PGE2 será relativa à diminuição do AMP cíclico. 
 Já as prostaglandinas PGF alfa2, PGH2, tromboxano, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas tem a capacidade de ativar a fosfolipase C que vai quebrar um fosfolipídio de membrana em diacil glicerol que vai ativar a proteína quinase C e produzindo também o inositol trifosfato (IP3) que irá aumentar os níveis de cácio intracelular. 
 Então, a função dessas enzimas está relacionada ao aumento de IP3 e aumento de cálcio intracelular. 
Funções fisiológicas das prostaglandinas e efeitos dos AINES: 
Obs: não cai na prova, apenas a título de curiosidade. 
Principais funções dos Leucotrienos (cai na prova): 
Quimiotaxia= Quimiotaxia é o nome dado ao processo de atração de células em direção a um gradiente químico (estímulo químico).
Os leucotrienos são mediadores lipídicos que apresentam papel relevante na resposta inflamatória tecidual. Leucotrienos têm um amplo espectro de respostas biológicas e, em geral, são pró-inflamatórias.
A biossíntese dos leucotrienos a partir do ácido araquidônico são produzidos por células inflamatórias como leucócitos polimorfonucleares, macrófagos ativados e mastócitos. São conhecidos como leucotrienos  CisLTs, LTC4. LTD4 e LTE4. Os leucotrienos podem apresentar funções para eventos da resposta imune como induzindo a inflamação, ativando células para função efetora ou inibindo a função de células.
Leucotrienos também estimulam a síntese de colágeno e quimiotaxia de fibroblastos, proliferação e síntese de colágeno. Inibição da produção de leucotrienos podem ser uma terapia adjuvante eficaz, e as drogas estão agora disponíveis para bloquear a síntese de leucotrienos.
 Nos primeiros 30 minutos, observamos principalmente a produção de exsudado, que é resultado principalmente da produção de histamina, serotonina,bradicinina e complemento, que irão promover vasodilatação, afastamento das células endoteliais, portanto, o plasma contido nos vasos sanguíneos vai extravasar para os tecidos, causando assim, a exsudação (saída de líquido através das membranas celulares). 
 Com uma hora aproximadamente, temos o aumento de neutrófilos, que não produzir as prostaglandinas e os leucotrienos.
	Antiinflamatórios não esteroidais
Agentes inflamatórios: Existem dois tipos de antiinflamatórios, os AIES e os AINES.
- Glicocorticóides (AIES) : esteroidais. 
- Antiinflamatórios não esteroidais (AINES)
 No entanto, vamos manter nosso estudo focado nos AINES. Nenhum deles atua na modificação dos sinais da inflamação, eles inibem a ação das enzimas COX, inibindo assim a formação de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos.
 Todos eles apresentam pelo menos um efeito não desejável e todos eles produzem o efeito “AAA”: Antiinflamatório, Antipirético e Analgésico. 
 Os antiinflamatórios não esteroidais inivem a COX. A diferença da aspirina para os demais AINES é que a aspirina age como um inibidor irreversível da COX.
Efeito antipirético:
 - Regulação térmica hipotalâmica (inibem a produção de prostaglandinas no hipotálamo, inibindo assim o aumento da temperatura. 
Efeito analgésico: 
 - São eficazes contra a dor.
 - Diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores. 
Efeito anti-inflamatório: 
 - Diminuem a produção de prostaglandinas que produzem todos os aspectos da inflamação. 
 - Reduzem a vasodilatação, edema (Vasogênico) e a dor. Ou seja, reduzem a ação dos efeitos cardinais. 
Antiinflamatórios seletivos e não seletivos de COX:
 A COX- 1 pode produzir prostaglandinas que causam a inflamação, no entanto, elas representam apenas de 10 a 15% apenas das prostaglandinas inflamatórias.
 Já a COX-2, produz todo o resto das prostaglandinas que causam a inflamação. Dessa forma, um AINE que atue inibindo apenas a COX-1, ele funcionará apenas para combater o início da inflamação. É mais eficaz quando tomado logo no início da inflamação. Os antiinflamatórios que inibem apenas a COX-2, atuam combatendo a fase mais avançada da inflamação. São mais eficazes do que os que inibem apenas a COX-1. E tem também os antiinflamatórios que inibem a COX-1 e a COX-2, são os mais eficazes. 
Você sabia que a aspirina foi o primeiro fármaco a ser sintetizado na história da farmácia? Ela foi apresentada oficialmente em 1897e age como um inibidor irreversível da COX.
 Antiinflamatórios de 1ª Geração: Inibidores não seletivos da COX. 
 Os antiinflamatórios de 1ª geração inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2. 
Apresentam como efeitos terapêuticos:
- Antiinflamatório moderado
- Analgésico moderado
- Antipirético forte
- Antitrombótico
Efeitos adversos:
- Irritação gástrica
- Erosão gástrica
- Sangramento
- Lesão resnal
-Eventos cardiovasculares
- Reações anafilactóides
Antiinflamatórios de 2ª Geração: Inibidores seletivos da COX-2:
Efeitos terapêuticos:
 Antiinflamatório moderado
- Analgésico moderado
- Antipirético 
Efeitos adversos:
 - Lesão resnal
-Eventos cardiovasculares
- Reações anafilactóides
Principais classes de antiinflamatórios:
SALICILATOS: 
- Principal representante: aspirina
- Excelente analgésico (cefaleias, cólicas menstruais, mialgia, dor de dente, etc)
- Antipirético
- Não é um bom anti-inflamatório
- Excelente anti-reumático
- Profilático de infarto e reinfarto do miocárdio. 
DERIVADOS DE ÁCIDOS PROPIÔNICOS:
Ex: ibuprofeno
- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
- Alívio da dor e inflamação em artrite gotosa.
- Tratamento da disminorréia primária (Cólica menstrual) 
- Fechamento do ducto arterioso (persistência do canal em prematuros)
Além desses também temos os OXICAMS, PARA-AMINOFENOL, OUTROS COMPOSTOS e os COXIBES (seletivos de COX-2).
Vídeo aula para auxílio: 
https://www.youtube.com/watch?v=Ya4RbWrfuag