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ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETÁRIOS Os anticoagulantes são fármacos que irão retardar a coagulação sanguínea. Para que serve a coagulação? O objetivo da coagulação sanguínea é manter a homeostasia do corpo, que é um processo fisiológico que consiste na interrupção na perda de sague dos vasos sanguíneos lesados, ela ocorre por várias etapas e elas irão acontecer simultaneamente, se você procurar no livro vai ver que te etapas separada de adesão, agregação, tampão primário, secundário, mas isso tudo acontece ao mesmo tempo. Quando temos uma lesão à primeira coisa que acontece é a vasoconstrição, sendo liberada a parte do tecido que estimula as células endoteliais a fazer vasoconstrição, ou seja as células endoteliais que são liberadas irão estimular a vasoconstrição, além disso iremos ter o tecido conjuntivo epitelial, ou seja, quando você lesa a pele fica moléculas de colágeno soltas , essas moléculas de colágeno é onde vai haver a adesão das plaquetas, e as plaquetas vão fazer com que eu tenha , uma vez que elas estão ali ligadas ao colágeno vai haver ativação plaquetária, essas plaquetas elas vão liberar diversas substâncias, e junto com as plaquetas temos o que chamamos de fator de von Willebrand (FVW), que permite uma plaqueta se ligue no colágeno e uma plaqueta se ligue a outra. Durante a ativação plaquetária temos a liberação de Serotonina, Tromboxane e ADP, também vão levar a vasoconstrição. Essa vasoconstrição vai ser curta, por pouco tempo, geralmente como temos a liberação de endotelina durante a lesão, mas esse efeito ele é curto e só o tempo de forma um tampão, e ele vai amadurecer, então você vai ter agregação plaquetária, tampão primário, secundário e isso vai gerar um estímulo para o que chamamos de cascata de coagulação. Então temos a lesão muscular, isso estimula vasoconstrição, inicialmente eu formo o trompulho plaquetário (que são as plaquetas e células brancas), e depois temos a formação da rede de fibrina, que fará com que eu tenha meu tampão secundário. Uma vez que eu tenha todas as plaquetas associadas ali e a rede de fibrina formada, que é formada pela cascata de coagulação, essa rede de fibrina faz com que eu tenha um tampão hemostático completo e aí eu tenho um coágulo, no caso se esse coágulo está só na região lesada a gente considera um coágulo saudável, ele estará ali e geralmente existem fatores endoteliais que irão restringir esse crescimento do coágulo. Mas se acontecer alguma lesão do endotélio e tiver alguma disfunção esse tampão e esse coágulo pode ser formado de forma exagerada, ou se soltar desse local sem se dissolver e aí teremos problemas causados pela coagulação. Por exemplo, é a formação patológica do tampão hemostático no interior do vaso na ausência de sangramento, é o que a gente chama de processo fisiopatológico da trombogênese, ou seja, formação de trombos, os trombos seriam os coágulos de forma patogênica. Eu posso ter um trombo arterial que vai se formar nas artérias, eu tenho a aderência e agregação plaquetária que é o que chamamos de tampão plaquetário, que é o tampão branco, mais a rede de fibrina podendo levar a aterosclerose, isquemia oclusiva local. E o trombo venoso que é formado na região das veias, geralmente ele é um pouco diferente porque pode ter eritrócitos contidos nele e aí eu tenho o que chamamos de trombo vermelho, isso pode causar êmbolos pulmonares e tromboembolia venosa pulmonar ou tromboembolia venosa profunda. Ai são exemplos de alguns acidentes que podemos ter devido a doenças tromboembólicas, embolia pulmonar, obstrução periférica das veias, AVC (que acontece se a gente tiver um trombo formado na parte esquerda do coração). O que determina se uma pessoa tem ou pode ter doenças tromboembólicas? Os fatores de risco para o desenvolvimento de doenças da coagulação seria a obesidade, a idade, uso de anticoncepcionais orais (hoje em dia os anticoncepcionais estão altamente ligados ao aumento dos acidentes cardiovasculares, doenças tromboembólicas), pessoas que fumam (o fumo está muito ligado a distúrbios da coagulação), varizes (porque já é um indício de problema de coagulação) e outras situações irão geral risco para um desenvolvimento de um trombo, por exemplo, se você sofre um traumatismo isso pode levar a formação de coágulo em um lugar não esperado, gerando um trombo, uma cirurgia longa, porque você precisa utilizar o sangue em contato com um ambiente mais aberto, com o ar, vai levar ao desenvolvimento de trombos, então tem que se tomar cuidado para o não desenvolvimento de trombos, imobilizações por longos períodos, exatamente por causa desse tempo você altera a circulação e pode levar ao desenvolvimento de trombos, hospitalização prolongada pelo mesmo motivo, alguns exames também irão facilitar a formação de trombos como, por exemplo, o cateterismo, quando você faz um exame de cateterismo para ver se tem alguma alteração cardiovascular, é necessário que o paciente fique um pouco depois porque pode acontecer, como você coloca uma cânula dentro da veia, a possibilidade de ter a formação de um coágulo é muito grande. Então existem alguns procedimentos que podemos fazer que também possa ter o risco de gerar a formação de coágulos. Existem algumas substâncias são anticoagulantes endógenas, irão ajudar na homeostasia, no controle da coagulação, elas seriam as Prostaciclinas, que são antiagregantes, o Óxido Nítrico, que é um vasodilatador, a Via Fibrinolítica, que eu tenho ativadores plasminogênicos e a Via Antitrombótica. Eu posso ter a Trombomodulina e a Trombina que irão ativar a proteína C e a Proteína C a Proteína S irão inativar os fatores Va e VIIIa da cascata de coagulação e os Inibidores de Plasminogênio. Entre os anticoagulantes endógenos eu tenho a Antitrombina III, que vai inibir a Trombina e o inibidor da via do fator tecidual, que vai inibir os fatores Xa e VIIIa. Qual a importância desse fatores na minha vida, na cascata de coagulação, para o que servem? Na cascata de coagulação eu tenho a Via Intrínseca e Extrínseca, duas vias de coagulação. Quando o sangue entra em contato com uma superfície de contato estimulará a coagulação, por exemplo, se eu coloco o sangue em contato com o vidro isso vai estimular a coagulação, para o sangue coagular sempre será necessário ter uma superfície. Então, eu posso ter uma via de coagulação, uma via natural, que é uma reação do organismo ou uma via que a gente faz em vitro, no caso eu tenho uma via extrínseca. Quando eu vou fazer ,por exemplo, um teste de coagulação a superfície para a coagulação é o vidro e aí a gente coloca alguma substância que estimule a coagulação do sague, quando você vai fazer, por exemplo, teste de coagulação. Existem duas vias e os fatores que irão ser diferentes, o que acontece no corpo normalmente é a via extrínseca, por exemplo, eu tenho um trauma tecidual, aconteceu um corte, uma batida, alguma coisa que vai fazer com que eu libere o que eu chamo de Fator Tecidual, que tem a capacidade de ativar o Fator VIIa e o Fator VIIa ativado, que vai ativar o Fator X e o Fator X ativado vai ativar os Fosfolipídios plaquetários que vai ativar a formação de Pró-trombina em Trombina. Para que a Trombina serve? A Trombina também é chamada de Fator IIa, ela tem a capacidade de transformar Fibrinogênio em Fibrina e essa Fibrina que vai formar meu Tampão Hemostático, ela que vai formar uma rede em cima das plaquetas, o que vai fazer com que meu tampão seja estável. Eu tenho a Via Intrínseca, onde eu tenho uma superfície de contato, como o vidro, onde eu coloco Calecreína, a Calecreína tem capacidade de transformar o Fator XI em XIa, o XII em XIIa, IX em IXa e o IXa vai ativar o Fator Xa e aí a gente entra na mesma cascata para formar a fibrina. É necessário saber pelo menos o final da ordem da cascata de coagulação, os fatores são diferentes entre si, por exemplo, existem fatores que não entram diretamente na cascata, mas estão presentes como ajudantes, o Fator VIIIa e o Va, não têm função enzimática, porque não são enzimas, mas são cofatores auxiliandona ativação de outros fatores, por exemplo, o Fator IXa ativa X e Xa com a coparticipação do Fator VIII e Cálcio, você sempre tem que ter o Cálcio, o Cálcio vai possibilitar algumas dessas reações, então a presença de Cálcio é extremamente necessária. ANTICOAGULANTES Para o que serve os anticoagulantes? Na cascata eu tenho vários pontos possíveis de controle, com milhões de reações, algumas substâncias têm capacidade de interagir com esses fatores. Tanto os fatores da coagulação quanto com a Trombina ou pró-trombina ou mesmo Fibrinogênio. Primeiro falaremos dos Anticoagulantes injetáveis, quem são eles? HEPARINA São as Heparinas, elas podem ser separadas em Heparinas de Alto Peso Molecular ou Baixo Peso Molecular. A Heparina é produzida normalmente no organismo, ela é uma molécula bem complexa, bem grande. A Heparina de Alto Peso Molecular é aquela produzida normalmente pelo organismo, ela tem um centro e cadeias de glicoaminoglicanos ligadas e ela não é produzida de forma uniforme, você pode ter várias moléculas de pesos moleculares diferentes, elas têm clivagem em vários locais diferentes. Então, a Heparina natural, que é produzida pelo organismo, ela é de alto peso molecular, e aí você tem vários pesos moleculares diferentes, são moléculas diferentes. A Heparina de Baixo Peso Molecular é separada, você faz uma filtração e separa as moléculas menores. Hoje em dia, as duas Heparinas são produzidas industrialmente. Você tem a Enoxaparina, Dalteparina, Lepirudina e Danaparoíde, todos esses fármacos são administrados de forma injetável porque todas essas moléculas são sensíveis às enzimas do trato gastrointestinal e serão destruídas, então, só funciona quando são administradas diretamente na corrente sanguínea. Estrutura química da Heparina é heterogênea, então, nós medimos sua capacidade pelas unidades, a atividade da Heparina é expressa em unidades, você pega a Heparina de alguma concentração e expressa ela, mede o quanto ela tem de capacidade de impedir que 1 ml de plasma de coagular por uma hora, esse ml de plasma é sangue de carneiro, então você determina a atividade USP e a USP é a quantidade de coagulação por ml que você tem de sangue de carneiro durante uma hora. Qual o mecanismo de ação das Heparinas? A Trombina, que a molécula que fica no final da cascata, tenho a pro-trombina que vira Trombina que ativa o Fibrinogênio a virar Fibrina e aí eu consigo a cascata de coagulação. Existe uma substância no organismo, que é a Antitrombina III que tem a capacidade de inibir o efeito da Trombina, ela também é endógena. O que a Heparina vai fazer? A Heparina de Alto Peso Molecular, que é uma molécula longa, possibilita, essa molécula longa vai facilita a ligação da Antitrombina com a Trombina, possibilita que uma molécula se liga a outra facilitando essa ligação, ela se liga as duas moléculas, tanto a Antitrombina quanto a Trombina e possibilita que uma iniba a outra com maior facilidade, mas só a Heparina de Alto Peso Molecular tem a capacidade de fazer isso, a de Baixo Peso Molecular não tem muita capacidade de fazer isso (é uma molécula curta), ela vai funcionar em outros fatores da via de coagulação. A Heparina de Alto Peso Molecular facilita a ligação da Trombina com Antitrombina III, então ela vai atuar inibindo o Fator de Coagulação II, que é a Trombina. As Heparinas de Baixo Peso Molecular não possuem essa capacidade porque você precisa de uma molécula longa as de baixo peso molecular é uma molécula mais curtinha então ela não consegue fazer isso. A Heparina de Alto Peso Molecular além de inibir o Fator II, que é a Trombina, vai inibir o Fator IX, X, XI e XII, as de Baixo Peso Molecular no geral, só consegue inibir Fator X, que vai possibilitar que a Pró-trombina gere a Trombrina e a Trombina ative o Fibrinogênio. A Heparina de Alto Peso Molecular vai ter um bom efeito anticoagulante, mas por que eu uso a de Baixo Peso Molecular, sendo que a de Alto Peso Molecular vai inibir vários fatores, inibe bem a coagulação e a outra não? Porque é mais difícil controlar o efeito, além disso, a de Alto Peso Molecular terá mais efeitos colaterais. Antigamente a Heparina utilizada era de animais, ela era recolhida de órgãos de animais, de boi, porco, atualmente, não é mais assim, ela é sintetizada. Acontecia muito das pessoas terem reações a esse tipo de Heparina exatamente porque era proveniente de animais. A via de administração é intravenosa e pode ser subcutânea também, o início de ação por via endovenosa é imediato e a meia-vida é de 40 a 90 minutos, essa substância não tem capacidade de atravessar a placenta. Os usos clínicos da Heparina: Profilaxia e Tratamento do Tromboembolismo Venoso, Tratamento da Angina Estável, Infarto Agudo do Miocárdio, Embolia Pulmonar e Hemodiálise, a Heparina é sempre usada na Hemodiálise (você passa o sangue da pessoa em uma máquina, a tendência é que o sangue coagule, para que isso não aconteça nós utilizamos Heparina). Os efeitos adversos: o mais comum de qualquer anticoagulante é a hemorragia, que acontece de 1-33% dos casos, desenvolvimento muito grande de Trombocitopenia (produção de IgG principalmente de Heparinas animais), pode causar lesões cutâneas, osteoporose, hipoaldosteronismo e hipocalemia (alterações da produção de aldosterona e potássio). Se temos produto de intoxicação, superdosagem, uso muita Heparina, para evitar essa hemorragia a gente pode usar um Sulfato de Protamina à 1%. Como fazer a monitoração? Como é muito comum termos hemorragia, as pessoas que fazem uso de anticoagulantes, no geral tem que acompanhar como anda o tempo de coagulação. O teste laboratorial para avaliar se essa pessoa está com o tempo de coagulação Ok, é o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado, você pega o plasma adiciona Citrato nesse plasma mais fosfolipídios, e em contato com a Sílica e Cloreto de Cálcio esse sangue vai coagular, o tempo que o sangue vai coagular precisa ser de 1 vez e meia a 2 vezes e meia do tempo normal, aí você considera que aquela Heparina está fazendo o efeito OK, ideal para o sangue da pessoa, mais do que isso, precisa-se baixar a dose, pois podem ocorrer sangramentos, hemorragia e etc. Além das Heparinas de Alto Peso Molecular, temos as Heparinas de Baixo Peso Molecular como a Enoxaparina e Dalteparina, essas substâncias têm melhor biodisponibilidade, ou seja, elas são melhor absorvidas, têm um efeito mais previsível (porque não atuam em vários fatores, são moléculas tem um mesmo tamanho), pode ser autoadministrada, assim como a insulina, têm baixo índice de Trombocitopenia (ou seja, a resposta imune é bem menor com essas substâncias) e menor risco de sangramentos. Elas NÃO PODEM SEREM USADAS EM GRÁVIDAS, NAS GRÁVIDAS SÓ HEPARINA DE ALTO PESO MOLECULAR, pois essa não atravessa a placenta (nem os anticoagulantes orais, pois a maioria é teratogênico). SÓ USAR HEPARINA NORMAL EM GRÁVIDAS. Danaparóide é uma substância, é um glicosaminoglicano, com estrutura um pouco diferente da Heparina de Mucosa Intestinal de Porco ela tem uma proporção diferente. Para formação da Heparina tem-se Heparano Sulfato, Dermatano Sulfato e Condroitina nessa molécula. Essa substância vai inibir principalmente o Fator Xa, vai ter uma farmacocinética que permite que ela seja administrada tanto de forma subcutânea quanto intravenoso e os usos clínicos serão para profilaxia da trombose venosa, pacientes com trombocitopenia induzida pela Heparina e os efeitos adversos sempre serão hemorragia, um efeito adverso sempre será hemorragia, alguns irão causar mais trombocitopenia, outros que causam outros transtornos. Existe também a Lepirudina que vai inibir diretamente a Trombina, ela é o derivado recombinante da Hirudina, uma molécula já conhecida e vai causar o bloqueio irreversível da Trombina e ativação direta da Trombina que está ligada, vai ativar o fibrinogênio para formar Fibrina. Ela só pode ser administrada por via intravenosa e o uso clínico geralmente é para pacientes com Trombocitopenia induzida por Heparinas (usei a Heparina e aí desenvolvi a Trombocitopenia,reação imunológica ao uso da Heparina), qual é a medicação que essa pessoa precisa continuar tomando com o anticoagulante? Uma das substâncias que pode ser utilizada é a Lepirudina. Efeitos adversos: alto riso de hemorragia e de anticorpos antihirudina, você ainda pode fazer uma reação imune contra a própria Lepirudina. Pode ocorrer reação cruzada, resposta imune a uma Heparina dentre as outras? Pode também. Além dos Injetáveis, eu tenho os Anticoagulantes Orais: VARFARINA O anticoagulante oral mais conhecido é a Varfarina, amplamente utilizada, em grande concentração, grandes quantidades, mas temos também o Dicumarol e Dabigatran. Qual o mecanismo de ação dos anticoagulantes orais (da Varfarina)? Os fatores de coagulação, muitos deles são dependentes da Vitamina K, que é responsável, tem a capacidade de se oxidar e reduzir, esse processo que ela se reduz e oxida possibilita que os fatores de coagulação sejam produzidos, ou seja, para esses fatores sejam produzidos é necessário que você tenha a Vitamina K em quantidades significativas no organismo. Você tem a Vitamina K- redutase. A Vitamina K pode estar em forma de Hidroquinona ou em forma de Epóxido, aí você tem a enzima Vitamina k-redutase que vai fazer com que a Vitamina K seja recuperada porque a Vitamina K é utilizada normalmente no ciclo do Ácido Carboxiglutâmico, aí quando ela entra nesse ciclo ela é oxidada, esse Ácido Carboxiglutâmico que vai participar da formação dos fatores de coagulação. A Vitamina K vai se oxidar e cede elétrons para a formação do Ácido Carboxiglutâmico a partir do Ácido Glutâmico. O Ácido Carboxiglutâmico faz parte da formação de fatores da via de coagulação. Após a Vitamina K ser oxidada, ela precisa ser reduzida para ser utilizada novamente, então a Varfarina inibe a enzima que tem a capacidade de reduzir, recuperar a Vitamina K, se eu não recupero Vitamina K eu não consigo formar Ácido-ɣ-Carboxiglutâmico, não consigo fazer fatores de coagulação, eu não consigo produzir fatores de coagulação, se eu não formo fatores de coagulação eu tenho um efeito anticoagulante. O problema do uso da Varfarina é que muitas coisas alteram os níveis de Vitamina K, por exemplo, tomar refrigerante. Essa substância não tem um efeito anticoagulante rápido, porque os fatores de coagulação que já foram produzidos irão continuar na corrente sanguínea, e eles tem tempo de meia-vida, têm meia-vida com horas muito diferentes, por exemplo, o Fator VII tem um tempo de meia-vida de 6 horas, o Fator X tem meia-vida de 36 horas, a Pró-Trombina tem uma meia-vida de 50 horas, então, até diminuir o números dos fatores de coagulação significativamente demora, normalmente como se faz o tratamento? Por exemplo, uma pessoa teve um acidente de moto, vai ao hospital, faz o tratamento com Heparina, porque a Heparina tem um efeito rápido e aí você não vai para casa tomando Heparina porque é endovenosa, mais perigosa, difícil de controlar, então, a pessoa vai para casa e começa a tomar o anticoagulante oral, até esse anticoagulante oral começar a fazer efeito a gente tem a diminuição do efeito da Heparina, a Heparina vai sendo retirada e o anticoagulante oral vai sendo adicionado. Varfarina (anticoagulante oral) tem biodisponibilidade de 80-100%, ou seja, tem boa biodisponibilidade, ligada à albumina plasmática (se você tem alteração da albumina altera a farmacocinética do fármaco, ou seja, uma pessoa desnutrida afeta o efeito da Varfarina, vai ter mais efeito porque não vai ter onde se ligar, teremos mais Varfarina livre, se ligando ao sítio de ação, que nesse caso é a enzima). A Varfarina se liga 99% à albumina, é um fármaco difícil de se usar, porque muitos fatores irão influenciar na sua ação, o paciente tem que ficar sendo observado, monitorado, porque podemos ter efeitos adversos graves. Metabolizada no Fígado pelo Citocromo na fase 1, pode ter variação na metabolização, e em pessoas caucasianas podem ter alteração. Na fase 2 temos a glicuronidação e excreção renal dessa substância, então, precisamos de um rim e de um fígado que funcione relativamente bem. A monitorização laboratorial dessa substância é feita pelo o que chamamos de Tempo de Protrombina, um exame semelhante ao exame já mostrado, usa-se Plasma Citratado, Fator Tecidual, Cloreto de Cálcio em médio tempo de coagulação, o tempo de coagulação normal é de 12-14 segundos, quando uma pessoa toma anticoagulante oral, o ideal é que esteja dentro desse tempo, mas é muito difícil acertar o nível desse anticoagulante oral, muitos fatores alteram (vitamina k, por exemplo) o efeito da Varfarina. Quais os usos clínicos dos anticoagulantes orais? Profilaxia e tratamento do tromboembolismo venoso, valvopatias e próteses valvares, infarto agudo do miocárdio, fibrilação atrial não-valvar e cardiomiopatia dilatada não isquêmica. Efeitos Adversos Hemorragia, distúrbios gastrointestinais, necrose cutânea, púrpura (doença de pele), alopecia (perda de cabelo) e taratogenicidade (formação dos ossos) – altera a formação dos ossos. Grávida e Varfarina nem pensar. Interações Medicamentosas A Varfarina tem muitas interações, tem interação por tudo que altera Vitamina K, tudo que altera metabolismo hepático (porque ela é metabolizada por ele, todos os fármacos que alteram o metabolismo hepático irão inibir o metabolismo da Varfarina), substâncias que descolocam a Varfarina do sítio de ação (substâncias que tem alta ligação com albumina, por exemplo, irão deslocar, podem competir com a Varfarina pela ligação com a albumina, como os AINES e a Fenilbutazona, se faz uso da Varfarina, não usar esses medicamentos), substâncias que inibem a redução da Vitamina K (por exemplo a Cefalosporina) e a dieta alimentar é muito importante para pessoas que usam Varfarina. O que reduz o efeito da Varfarina? Tudo o que é rico em Vitamina K, substância que reduzem sua absorção como a Coelstiramina e substâncias que induzem enzimas hepáticas como a Rifampicina, Carbamazepina e fármacos Barbúricos. DABIGATRAN Além da Varfarina, que é a mais utilizada, alguns outros fármacos são possíveis, como o Dabigatran, que entrou para o quadro em 2008, pode ser usado na profilaxia do tromboembolismo venoso e tem uma eficácia terapêutica parecida com a da Varfarina, desse fixa, não precisa de monitorização, não tem interação com fármaco, mas não se troca o Dabigatran pela Varfarina porque ele saiu em 2008, sendo muito mais caro, assim a Varfarina continua sendo mais utilizada. O Dabigatran funciona como bloqueador direto da Trombina, o mecanismo de Ação é diferente do da Varfarina, que é rica em Vitamina K, o Dabigatran tem um mecanismo diferente. Enfim, esses são os principais Anticoagulantes. ANTIPLAQUETÁRIOS Diferentes dos anticoagulantes, que inibem a cascata de coagulação, os antiplaquetários irão inibir a agregação das plaquetas, momento anterior da hemostasia. Vasoconstrição -> Agregação Plaquetária -> Cascata de Coagulação, isso tudo ocorre ao mesmo tempo, em uma ordem, preciso da agregação plaquetária para formar a rede de fibrina. Então, os anticoagulantes irão inibir a formação dessa rede de fibrina e os antiplaquetários irão inibir a agregação plaquetária (substâncias que impedem a agregação plaquetária). As plaquetas são ativadas quando temos os fatores teciduais, que irão estimular as substâncias endoteliais (colágeno), irão estimular a ativação da plaqueta, quando a plaqueta está ativa, irá produzir Ácido Araquidônico, que será estimulado a produzir os Endoperóxidos cíclicos (comentário da professora: os AINES inibem a produção de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos), não só na agregação plaquetária, mas em outros lugares do organismo teremos a produção de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos, no caso das plaquetas, o Tromboxano vai ser especialmente importante, porque ele estimula a agregação, ele é pró-agregante, então, as plaquetas uma vez ativadas, irão estimular a produção de Tromboxanos. Uma vez que se tem a lesão tecidual, o Ácido Araquidônico vai ser produzido a partir dosfosfolipídios de membrana, esses fosfolipídios são quebrados produzindo o Ácido Araquidônico, que vai ser metabolizado pela COX, que é a Ciclo-oxigenase e a Ciclo-oxigenase vai estimular a produção dos Endoperóxidos Cíclicos (que são: Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos). A Cascata deve ser conhecida para a aula de AINES, a cascata é importante para se saber o mecanismos de fármacos que serão falados mais adiante, em outras aulas. O Tromboxano virá também com a expressão de receptores GPIIb/GPIIIa, esse receptor vai ser expresso na plaqueta, ela tem uma ligação complexa. Esquema: Plaqueta – com molécula GPIb e o fator de Von Willebrand, que possibilita que eu ligue uma plaqueta na outra – temos o colágeno, que está ligado ao tecido e fica ligado no GP outra coisa. Para a plaqueta ligar no tecido, ela irá ligar no colágeno, no fator de Willebrand (importante para o colágeno) e a plaqueta vai expressar outros receptores (GPIIb/GPIIIa), que possibilita que uma plaqueta se ligue na outra. Temos a expressão desses receptores, e esses receptores permitem a ligação das plaquetas adjacentes, você tem a ligação do Fibrinogênio, as plaquetas expressam esse receptor GPIIb/IIIa, o Fibrinogênio vai ligar em uma plaqueta e vai ligar na outra e a plaqueta se liga ao tecido na ligação mostrada no quadro. Temos o receptor, o Fibrinogênio e outro receptor de outra plaqueta e tudo isso no colágeno que está no tecido. Então, plaqueta -> colágeno do tecido, e Fator de Von Willebrand que permite que a plaqueta se ligue no colágeno. Plaqueta receptor GPIIb/IIIa -> Fibrinogênio -> outra plaqueta, então o tecido e uma plaqueta em cima da outra. Fibrinogênio para virar Fibrina é um fato da Trombina, que vai estimular isso. (comentário aluna/professora: Quando o Fibrinogênio liga, já está em forma de Fibrina normal. Depois a Fibrina pode ser degradada pelos fármacos Fibrinolíticos ou substâncias Fibrinolíticas Endógenas que existem). Então a ligação de plaquetas adjacentes serão pela ligação do Fibrinogênio ao receptor IIb/IIIa e isso vai possibilitar a agregação plaquetária, durante a agregação plaquetária iremos ter a liberação de ADP, e nas plaquetas teremos um receptor importante, que é o receptor P2Y, (receptor colinérgico). Tanto a síntese de Tomboxano, quanto os receptores IIb/IIIa, quanto o receptor colinérgico serão mecanismos de ação possíveis para os antiplaquetários: inibidores da COX (Ácido Acetil Salicílico), fármaco que irá atuar no GPIIb/IIIa (Abciximab e Tirofiban), ou fármacos que irão atuar no P2Y (Triclopidina e Clopidogrel). AAS – ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Normalmente idosos tomam AAS Infantil diariamente, pois a dose que inibe a coagulação é muito menor que o do tratamento para a dor, o AAS na verdade é um anti-inflamatório por isso que se toma um AAS Infantil. É um fármaco preventivo, se a pessoa já teve um infarto ou é idoso, por exemplo, vai tomar o AAS. Ele é o inibidor irreversível da Ciclo-oxigenase (COX), ele atua inibindo que o Ácido Araquidônico seja transformado em Tromboxano, Prostaciclinas e Prostaglandinas. Então as plaquetas são ricas em Tromboxanos que são agregantes, quando inibimos a COX, diminuímos os níveis de Tromboxanos produzidos e ao inibir os níveis de Tromboxanos diminuiremos a agregação plaquetária, além disso, no endotélio vascular, diminui a formação de Prostaciclina que é antiagregante plaquetário, a dose recomendada para efeito é de 100-320 mg por dia que equivale a um AAS Infantil. Usos Clínicos: Se já teve Acidente Vascular Cerebral, após cirurgia de derivação coronária, nova estenose após angioplastia ou trombólise, infarto do miocárdio e crise isquêmica (tratamento contínuo com AAS, mas pode ser usado preventivamente também). Efeitos Adversos: Irritação Gastrointestinal dose-dependente (porque as Prostaglandinas são importantes na produção de muco do trato gastrointestinal, protege o estômago, pois essa produção do muco é estimulada pelas Prostaglandinas, se você bloqueia as Prostaglandinas o ácido gástrico irá destruir as paredes causando dor – isso para anti-inflamatório, o mecanismo do antibiótico é diferente, ele destrói a flora que protege o estômago) e hipersensibilidade (principalmente em crianças). CLOPIDOGREL E TRICLOPIDINA Tem a capacidade de atuar bloqueando os receptores colinérgicos, P2Y impedindo a ligação ADP, reduzindo a agregação plaquetária. Temos a Trombina que vai participar da ativação das plaquetas que irão liberar ADP, o ADP vai ativar o receptor colinérgico que está ligado a Adenilato-ciclase, esse receptor tem a capacidade... Na verdade são dois receptores P2YI e P2YXII, mas só o I será falado, quando esse receptor é ativado faz por meio do aumento do AMPcíclico o estímulo da agregação e ativação plaquetária, quando eu inibo esse receptor eu irei impedir a ligação do ADP ao receptor, não ativo o receptor colinérgico e aí eu irei inibir a agregação plaquetária. Na cascata de coagulação vou estimular a liberação de ADP que irá se ligar no receptor colinérgico que está membrana da plaqueta, quando ativo esse receptor, ele irá estimular a agregação plaquetária, se não ativo o receptor eu diminuo a agregação. A Triclopidina vai ter uma dose de ataque de 500 ml e depois mudamos para 250 ml/dia e o Clopidogrel usamos inicialmente 300 mg e depois dose de manutenção de 75 mg/dia. Usos Clínicos: Prevenção de trombose cerebral e coronariana, angioplastia, angina, prevenção de re-infarto. Efeitos Adversos: Alguns relativos ao sistema imune, como a neutropenia reversível e trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarreia, hemorragias e rash cutâneo. ABCIXIMAB E TIROFIBRAN Mecanismo de Ação: inibem toda via de ativação das plaquetas, visto que todas as vias convergem para ativação dos receptores IIb/IIIa, que possibilita que um plaqueta se ligue na outra e aí eu tenho a agregação plaquetária, se eu não tenho ativação desse receptores eu não consigo a agregação plaquetária. (Ideia para formação do trombo: aderência das plaquetas, agregação e liberação e a produção de Trombina e formação de Fibrina, forma um trombo normal). Tenho a formação do coágulo e paro a hemorragia quando isso é um processo natural, quando não, tenho formação do trombo que pode causar oclusão local ou embólico, e levar a isquemia ou infarto. Um coágulo normal vai ter a produção de Plasmina para Fibrinólise, a Plasmina é responsável por degradar a rede de Fibrina. Tenho Trombina, Fibrina e Plasmina, a Trombina estimula a formação da Fibrina, e a Plasmina vai degradar a Fibrina. Em trombo normal tenho formação de Plasmina e a Fibrinólise, para diluir um coágulo, na formação de um trombo posso ter recuperação normal e dissolução desse trombo. Se eu não tenho a absorção desse trombo e causa a oclusão de um local eu posso ter isquemia dependendo do tecido (diminui passagem do sangue e oxigenação) ou infarto (no coração, acidente infarto). Farmacocinética: Via de Administração Endovenosa Indicações: Angioplastia, angina e prevenção do infarto do Miocárdio Efeitos Adversos: Hemorragia, trombocitopenia e neutropenia grave.
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