IMUNOLOGIA 1

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IMUNOLOGIA
Tolerância Imunológica e Auto-Imunidade
Uma das características mais marcantes do sistema imunológico normal é a sua capacidade de reagir a uma enorme variedade de microorganismos, mas não contra cada antígeno próprio do indivíduo.
Essa não-responsividade aos antígenos do indivíduo, também chamada de tolerância imunológica, é mantida apesar do fato de que os mecanismos pelos quais os receptores dos linfócitos são expressos não são inerentes à tendência de produzir receptores para os antígenos não-próprios.
Em outras palavras, os linfócitos que são capazes de reconhecer antígenos próprios são constantemente gerados durante o processo normal de maturação de linfócitos.Além disso, o sistema imune está em contato constante com muitos antígenos próprios, e dessa maneira a não-responsividade a estes antígenos não pode ser mantida simplesmente pela prevenção de estes antígenos serem vistos pelos linfócitos. Existem muitos mecanismos para prevenir a resposta imune aos antígenos próprios e eles são responsáveis pela capacidade de discriminar entre os antígenos próprios e os não-próprios(usualmente microbianos). Se esses mecanismos falham, o sistema imune pode agredir as células ou tecidos do próprio indivíduo. Tais reações são chamadas de auto-imunidade, e as doenças que elas causam são denominadas doenças auto-imunes.
Quais são os fatores que podem contribuir para o desenvolvimento da auto-imunidade?
Tolerância imunológica é a falta de resposta aos antígenos que são induzidos pela exposição dos linfócitos a esses antígenos. Os linfócitos podem ser ativados para que se proliferem e se diferenciem em células efetoras, levando a uma resposta imune produtiva; os antígenos que provocam tal resposta são ditos imunogênicos. Os linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados, resultando na tolerância; os antígenos que induzem tolerância são ditos tolerogênicos. Em algumas situações, os linfócitos antígeno-específicos podem não reagir de qualquer maneira; este fenômeno tem disso chamado de ignorância imunológica, implicando que os linfócitos simplesmente ignoram a presença do antígeno. Normalmente, os microorganismos são imunogênicos, e os antígenos próprios são tolerogênicos. 
A escolha entre a ativação dos linfócitos e a tolerância é determinada pela natureza dos linfócitos antígeno-específicos e pela natureza dos antígenos, e como eles são apresentados no sistema imune- O mesmo antígeno pode ser administrado de maneira que induzam uma resposta imune ou a tolerância.
Os antígenos próprios normalmente induzem tolerância, se aprendermos como induzir tolerância em linfócitos específicos para um antígeno particular poderemos ser capazes de usar esse conhecimento para prevenir ou controlar as reações imunes indesejáveis.
As mesmas estratégias podem ser válidas na terapia g^nica, para prevenir a resposta imune contra os produtos recém criados expressos em genes e vetores e até para o transplante de células-tronco, se as células do doador forem geneticamente diferentes das do receptor.
A tolerância imunológica a diferentes antígenos pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfoides geradores (centrais), chamada de tolerância central, ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos, chamada de tolerância periférica.
A tolerância central é um mecanismo de tolerância somente aos antígenos próprios que estão presentes nos órgãos linfoides geradores, a medula óssea e o timo. A tolerância aos antígenos próprios que não estão presentes nesses órgãos deve ser induzida e mantida pelos mecanismos periféricos. Não sabemos como ocorre, ou quantos são os antígenos próprios que induzem tolerância central ou periférica ou são ignorados pelo sistema imune.
Os principais mecanismos da tolerância central nas células T são a morte celular e, para as células CD4+, a geração de células T reguladoras.
A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos, levando à inativação funcional (anergia) ou morte, ou quando os linfócitos auto-reativos são suprimidos pelas células T reguladoras.
A auto-imunidade é definida como resposta imune contra os antígenos próprios e é uma causa importante de doenças. Estima-se que afete no mínimo 1% a @% dos indivíduos em países em desenvolvimento, e tem um aparente aumento de prevalência. É digno de nota que em muitos casos as doenças associadas a uma resposta imune descontrolada são chamadas de auto-imunes sem qualquer evidência formal de que as respostas sejam direcionadas contra os antígenos próprios.
Os principais fatores no desenvolvimento da auto-imunidade são a herança de genes suscetíveis e os estímulos do meio, como as infecções. A auto-imunidade pode resultar na produção de anticoprpos contra antígenos próprios ou na ativação de células T reativas aos antígenos próprios. Muito se tem aprendido a respeito da quebra da autotolerância e como os linfócitos auto-reativos podem ser patogênicos com os modelos animais experimentai. Os genes de suscetbilidade podem interferir com vias da tolerância própria e levar à persistência de linfócitos T e B próprio-reativos. Estímulos ambientais e injúria tecidual podem resultar em ativação desses linfócitos próprio-reativos. Mesmo assim, apesar de nosso crescente conhecimento das anormalidade imunolígica que podem resultar em auto-imunidade, ainda não sabemos a etiologia de todas as doenças auto-imunes humanas. Doenças autoimunes em humanos usualmente são heterogêneas e multifatoriais; os antígenos próprios, que sõ os indutores e alvos das reações auto-imunes, frequentemente são desconhecidos, e as doenças podem se manifestar clinicamente muito tempo depois de as reações auto-imunes terem sido iniciadas. Avanços recentes, incluindo a identificação de genes associados a doenças, melhores técnicas no estudo da resposta imunológica antígeno-específica em humanos e a análise de modelos animais que podem ser extrapolados para situações clinicas, asseguram uma grande promessa para respostas.
As doenças auto-imunes resultam da falha na tolerância própria. Múltiplos fatores contribuem para a auto-imunidade, incluindo a herança de genes de suscetibilidade e gatilhos ambientais, como infecções.
A resposta imunológica normal pode ser afetada por fatores ambientais que ocasionam estresse grave e/ou crônico?
Muitos genes contribuem para o desenvolvimento da auto-imunidade. Existem fortes associações entre os genes do HLA e as várias doenças auto-imunes mediadas pelas células T.
As infecções predispõem à auto-imunidade, por causar inflamação e induzir a expressão dos co-estimuladores ou devido às reações cruzadas entre os antígenos microbianos e os próprios.
Doenças de Hipersensibilidade
As próprias respostas imunes são capazes de causar lesão tecidual e doença. Os distúrbios causados por respostas imunes são denominados doenças de hipersensibilidade.
A hipersensibilidade é um reflexo de respostas imunes excessivas ou aberrantes e podem ser causadas por 2 tipos de respostas imunes anormais.
1- As respostas a antígenos estranhos podem ser desreguladas ou descontroladas, resultando em lesão tecidual
2- As respostas imunes podem ser direcionadas contra os antígenos próprios, como resultado da falta de autotolerância
Respostas contra os antígenos próprios são denominadas auto-imunidade, e os distúrbios de hipersensibilidade causados por elas são denominados doenças auto-imunes.
A hipersensibilidade imediata, ou hipersensibilidade do tipo 1 é causada pela liberação de mediadores de mastócitos. Essa reação é mais comumente desencadeada pela produção do anticorpo IgE contra antígenos ambientais e ligação da IgE aos mastócitos em diversos tecidos
Anticorpos direcionados contra antígenos celulares ou teciduais podem danificar essas células ou tecidos ou prejudicar as suas funções. Diz-se que essas doenças são mediadas por anticorpos e representam a hipersensibilidadedo tipo 2
Às vezes, anticorpos contra antígenos solúveis podem formar complexos com os antígenos, e os imunocomplexos podem depositar-se nos vasos sanguíneos em vários tecidos e causar inflamação e lesão tecidual. Tais doenças são denominadas doenças de imunocomplexo e representam a hipersensibilidade do tipo 3.
Algumas doenças resultam das reações dos linfócitos T, geralmente contra antígenos próprios nos tecidos. Essas doenças mediadas pelas células T são denominadas hipersensibilidade do tipo 4.
A hipersensibilidade imediata é uma rápida reação vascular e do músculo liso mediada por anticorpos IgE e por mastócitos, em geral, seguida por inflamação, que ocorre em alguns indivíduos expostos a determinados antígenos estranhos aos quais eles já tinham sido expostos. As reações de hipersensibilidade imediata são também denominadas alergia ou atopia. Diz-se que os indivíduos propensos a desenvolvê-las são “atopicos”. Tais reações podem afetar diversos tecidos e apresentam gravidade variável em indivíduos diferentes. Os tipos comuns de reações de hipersensibilidade imediata incluem febre do feno, alergias alimentares, asma brônquica e anafilaxia. As alergias são os distúrbios mais frequentes do sistema imunológico e afetam cerca de 20% da população.
A sequência de eventos no desenvolvimento das reações de hipersensibilidade imediata consiste na produção de anticorpos IgE em resposta a um antígenos, na ligação da IgE a receptores de FC dos mastócitos, na ligação cruzada da IgE ligada pelo antígeno reintroduzido e na liberação de mediadores dos mastócitos. Alguns mediadores de mastócitos causam um rápido aumento na permeabilidade vascular e na contração do músculo liso, resultando em muitos dos sintomas dessas reações. Outros mediadores de mastócitos são citocinas que recrutam neutrófilos e eosinófilos ao local de reação durante muitas horas. Esse componente inflamatório da hipersensibilidade imediata é denominado reação de fase tardia, e é responsável principalmente pela lesão tecidual que resulta de ataques repetidos de hipersensibilidade imediata.