ciclo alimentacao jejum 2014 4por Pag (1)

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1
Integração dos metabolismos 
dos carbohidratos, gorduras 
e proteínas 
ao longo do dia e no jejum 
prolongado
Departamento de Bioquímica da Faculdade de Medicina do Porto
ruifonte@med.up.pt
O período pós-prandial 
é caracterizado 
1- Digestão e absorção dos nutrientes da refeição.
2- Armazenamento de glicogénio no fígado e músculos e de armazenamento de 
gordura no tecido adiposo 
3- Aumento (recuperação) da massa de proteínas endógenas.
4- Aumento da oxidação dos hidratos de carbono e dos aminoácidos da dieta e
diminuição marcada da oxidação das gorduras ⇒⇒⇒⇒ Quociente Respiratório > 0,95.
5- Razão [insulina]/[glicagina] aumentada
período pós-prandial 
Em geral as 4-6 horas que se 
seguem à refeição
2
3
Na digestão dos hidratos de carbono participam amílases (salivar e pancreática) e 
dissacarídases da bordadura em escova dos enterócitos:
amílases
Dextrinas 
limite +
maltose
maltase e 
isomaltase
glicose + 
galactose
lactase
glicose
sacarase glicose + 
frutose
A absorção dos monossacarídeos ocorre via ação de transportadores membranares:
Glut2
SangueLúmen intestinal
Glut5
SGLT1glicose e 
galactose
glicose + 
galactose
frutose frutose
Enterócito
Que modificações ocorrem no metabolismo quando se ingere uma refeição 
contendo glicose (ou outros hidratos de carbono que geram glicose)?
A quantidade de glicose livre no organismo (plasma e líquido extracelular) de um adulto em 
jejum é de cerca de 10-12 g. No entanto, a ingestão de 6 vezes essa quantidade só faz subir a 
glicemia apenas para o dobro. Porquê?
Estudo na FMUP em 
Out/Nov 2009. 
1 g/Kg (19 
voluntários); 
0,5 g/kg (68 
voluntários).
O aumento da glicemia tem efeitos homeostáticos que tendem a atenuar e a corrigir esse 
aumento. 
5
0
5
10
15
g/h
Consumo de glicose no 
estado pós-prandial
0
5
g/h
Consumo de glicose no 
estado pós-absortivo
Relativamente ao período pós-
absortivo (antes do pequeno 
almoço) o consumo de glicose 
pode aumentar mais de 4 vezes.
O cérebro que, no período pós-absortivo, era 
responsável por ½ da glicose consumida no 
organismo, mantém o consumo em cerca de 
4 g/hmas deixa de ser o maior consumidor 
de glicose.
No período pós-prandial, o fígado e os 
músculos consomem mais de metade do 
total. 
Gerich (2010) Diabetic Medicine 27:136-142 6
No período pós-prandial, se o indivíduo estiver em repouso, a massa de glicose 
consumida pelo organismo no seu todo e os diferentes destinos desta glicose 
dependem do indivíduo, da composição da refeição e dos níveis de glicogénio 
previamente acumulados. 
São valores possíveis: 42 g/h de glicose consumidos pelo organismo no seu todo e uma 
repartição semelhante entre oxidação, armazenamento e formação de diversos derivados 
(lactato em diversos tecidos, glicerol-3-fosfato no tecido adiposo, palmitato no fígado e tecido 
adiposo e alanina nos músculos).
Cerca de 14 g/h = 
armazenamento de glicogénio 
(sobretudo fígado e músculos).
Cerca de 16 g/h de glicose 
oxidada a CO2; 
dos quais 4 g é glicose oxidada 
pelo cérebro. 
Cerca de 12 g/h: formação de 
lactato (nos eritrócitos, intestino, 
fígado, músculos, etc.), glicerol-3-P 
(tecido adiposo), palmitato (fígado e 
tecido adiposo) e alanina (músculos).
Armazenamento
Oxidação
Glicose 
consumida no 
organismo no 
período pós-
prandial 
(g/hora)
42 g/h 
diversos derivados 
(principalmente 
lactato)
Glicose
A glicose ingerida entra para o sangue no intestino e aumenta a glicemia. Esta subida 
da glicemia é atenuada porque a glicose (direta e indiretamente, via insulina) inibe a 
sua produção endógena e estimula o seu armazenamento e a sua degradação. 
3- ↑↑↑↑ da degradação da glicose:
↑ produção de lactato e 
↑ da oxidação da glicose (sobretudo nos 
músculos).
Os mecanismos envolvidos estão em grande parte 
dependentes do ↑ da insulina (e da ↓ da glicagina), 
mas a glicose também tem ações diretas (sobretudo no 
fígado).
STOP
1- ↓↓↓↓ da produção endógena de glicose
2- Armazenamento no fígado e no 
músculo (↑ da síntese de glicogénio 
no fígado e músculos)
Lactato e CO2
Insulina
7 8
PPi
ATP
ADP
Fosfo-
glicomútase
Pirofosforílase do 
UDP-glicose
Hexocínase IV
Síntase do glicogénio
UDP
No caso do músculo é igual exceto 
que estão envolvidos produtos de 
genes distintos nos casos do 
(1) GLUT, 
(2) da hexocínase e da 
(3) síntase do glicogénio.
Uma parte do glicogénio que se acumula no fígado, forma-se através 
de uma via designada de glicogénese direta. 
9
Taylor e col. (1996) J Clin Invest 97: 126
Uma parte do glicogénio que se acumula no fígado não se forma diretamente a partir 
da glicose, mas sim a partir do lactato que se produz nos diversos tecidos/células 
(intestino, eritrócitos, músculos, rins, tecido adiposo, hepatócitos perivenosos, etc.) a 
partir da glicose. 
[glicose] ↑
[lactato] ↑
glicólise em 
diversos 
tecidos e 
células
gliconeogénese
[glicose-6-P] ↑
[glicogénio] ↑
glicogénese
É a chamada glicogénese indireta: envolve 
enzimas da glicólise e da gliconeogénese.
O aumento da síntese de lactato no período pós-prandial também ocorre no fígado. 
Como se pode compreender que o fígado esteja simultaneamente a produzir lactato 
a partir de glicose (via glicólise) e a consumir lactato via conversão de lactato em 
glicose-6-fosfato?
Os hepatócitos perivenosos (no centro dos 
lóbulos) são predominantemente glicolíticos 
enquanto os hepatócitos periportais (na 
periferia dos lóbulos) são predominantemente 
gliconeogénicos.
Radziuk e Pye (2001) Diabetes Metab Res Rev; 
17:250 10
espaço 
portal
Veia 
centrolobular 
(drena para 
supra-
hepáticas)
Lóbulo hepático
Glicogénio
Glicose-1-P
UDP-Glicose
Síntase 
a
P
Fosforílase 
a
Glicose-6-PGlicose
Pi
H2O
ATP ADP
GLUT2
Glicose
Insulina
Insulina
Síntase 
b
P
Fosfátase 1
Os mecanismos que levam à acumulação de glicogénio no fígado envolvem a estimulação da 
glicogénese e a inibição da glicogenólise… Insulina
Fosfátase 1
Insulina faz com que a 
cínase 3 da síntase de 
glicogénio fique inativa
Glicose
Glicose
No músculo também há estimulação da 
síntese de glicogénio e, com exceção dos 
efeitos próprios da glicose e da insulina 
no transporte de glicose (GLUT4), os 
mecanismos ilustrados são os mesmos.
cínase da fosforílase fica na forma desfosforilada (b) = inativa
11
Fosforílase 
b
Fosfátase 1
Após uma refeição que contenha glicose (ou 
amido), há ↑↑↑↑ da oxidação da glicose nos 
músculos. Que fatores contribuem para este 
aumento de oxidação de glicose nos músculos?
1- ↑ Insulina ⇒migração de GLUT4 das vesículas 
intracelulares para a membrana celular das células 
musculares (e adipócitos).
Insulina ↑⇒ desidrogénase do piruvato fica desfosforilada (a forma ativa).
Insulina + Insulina
STOP
2- A insulina, via ativação da fosfátase da desidrogénase do 
piruvato e inibição da cínase da desidrogénase do piruvato, 
estimula a conversão piruvato → acetil-CoA.
12
Glicose-6-P
frutose-1,6-bisP
fosfoenolpiruvato
+
[Frutose-2,6-bisfosfato] ↑
No período pós-prandial o fígado também contribui para o aumento da oxidação da 
glicose.
piruvato
acetil-CoA
A insulina via 
desfosforilação da 
enzima bifuncional
A insulina via ativação da fosfátase da 
desidrogénase do piruvato e inibição da cínase 
da desidrogénase do piruvato (ação igual à que 
ocorre no músculo).
frutose-6-P
Glicose
Efeito ativador da 
insulina via indução da 
expressão de genes
+
13
Hexocínase IV
Cínase do piruvato
Cínase 1 da 
frutose-6-P
Desidrogénase 
do piruvato
Frutose-2,6-
bisfosfato ↑↑↑↑
Por ação ativadora da insulina numa fosfátase de proteínas, aenzima bifuncional é desfosforilada e passa a funcionar como 
cínase-2 da frutose-6-P.
Frutose-6-P
Frutose-1,6-bisP
Piruvato
H2O
Pi
Glicose-6-P
A ativação alostérica da cínase 1 da frutose-6-P pela frutose-2,6-bisfosfato ocorre no 
fígado e estimula a glicólise hepática.
ATP
ADP
Enzima bifuncional fosforilada
Enzima bifuncional desfosforilada 
funciona como 
cínase-2 da frutose-6-fosfato 
Insulina
ATP
ADP
P
Fosfátase de 
proteínas Cínase 1 da 
frutose-6-P
Nem toda a glicose que se converte em acetil-CoA é oxidada a CO2. Parte do acetil-
CoA formado a partir da glicose pode, no fígado e no tecido adiposo (mas não nos 
músculos), converter-se em ácidos gordos, via lipogénese de novo.
A via metabólica envolve a glicólise, a desidrogénase do piruvato, a carboxílase de acetil-CoA, a 
síntase de palmitato, a sintétase de acil-CoA, assim como enzimas da elongação e da 
dessaturação de ácidos gordos e da esterificação. Também envolve a via das pentoses-fosfato 
onde se sintetiza NADPH (o substrato redutor na atividade da síntese do palmitato). A síntese de 
muitas enzimas desta via é ativada pela insulina (via SREBP-1c) ou pela xilulose-5-P (via 
ChREBP).
glicose glicose-6-P ribulose-5-P
NADP+ NADPH Xilulose-5-P
fosfoenolpiruvato
piruvato
acetil-CoA malonil-CoA palmitato ATP
AMP+PPi
CO2
palmitil-CoA
CoA
estearil-CoA, 
oleil-CoA, etc.
glicerol-3-P
ATP ADP+Pi
CoA
1-acil-glicerol-PTAG 15
via das pentoses-P
Carboxílase de 
acetil-CoA
Síntase do 
palmitato
Que mecanismos estão envolvidos na estimulação da lipogénese de novo no fígado e 
tecido adiposo quando a glicose e a insulina estão elevadas no plasma? 
acetil-CoA malonil-CoA
ATP ADP+Pi
CO2
P
insulina +
Citrato ↑
(ativador 
alostérico) +
A insulina (via SREBP1c; sterol
regulatory element binding protein) e a 
glicose (via xilulose-5-P/ChREBP; 
carbohydrate response element
binding protein) induzem a síntese de 
enzimas da lipogénese incluindo a 
carboxílase de acetil-CoA e a síntase de 
palmitato.
H2O
Pi
16
Glicose ↑
+
+
palmitato
Carboxílase de 
acetil-CoA
Síntase do 
palmitato
Os acis-CoA têm ação inibidora (alostérica) na carboxílase de 
acetil-CoA inibindo a lipogénese de novo quando a dieta é 
rica em gorduras.
Inibição por acis-
CoA
2- A dieta mais comum na civilização 
ocidental contém, relativamente ao caso 
dos países africanos e da maioria dos 
asiáticos, um alto teor em gorduras. Os 
ácidos gordos geram acis-CoA que são 
inibidores da carboxílase de acetil-CoA 
impedindo a sua ativação plena.
hidratos de carbono 300 1200 52%
gorduras 80 720 31%
proteínas 100 400 17%
2320
A lipogénese de novo permite converter glicose em TAG mas, usando uma dieta de 
tipo ocidental, é incomum que os ácidos gordos de síntese endógena sejam uma 
parte significativa dos ácidos gordos dos TAG armazenados. Porquê?
acetil-CoA malonil-CoA palmitato
CO2
ATP ADP+Pi
1- Para além dos mecanismos de fosforilação/desfosforilação e alostéricos, a ativação das 
enzimas da lipogénese envolve mecanismos de indução da síntese de enzimas. Este processo é 
lento e só se instala plenamente após vários dias com uma dieta rica em carbohidratos (altos 
níveis de glicogénio). Este padrão alimentar é incomum na Europa e EUA.
Carboxílase de 
acetil-CoA Síntase do palmitato
Insulina ↑
+ +
acis-CoA
-
17
Após uma refeição que contenha glicose aumenta a oxidação da glicose, mas 
diminui reciprocamente e marcadamente a oxidação de ácidos gordos nos músculos 
e no fígado. Porquê?
1 - Insulina ↑ faz com que a 
perilipina e a lípase hormono-sensível 
fiquem no estado desfosforilado (inativo) 
⇒
↓ da libertação de NEFA (non esterified
fatty acids = FFA = ácidos gordos 
livres) para o plasma.
[Frayn et al. (1993) Metabolism 42:504]
3- Diminuição dos NEFA plasmáticos (NEFA
caiem de 0,5 mM para 0,05 mM) e 
consequente diminuição da oferta de 
ácidos gordos aos tecidos.
insulina
fosfodiestérase
AMP
2- A insulina ↑ também 
↑ esterificação de ácidos gordos no 
citoplasma dos adipócitos
18
cAMP 
glicerol
NEFA = FFA = ácidos gordos livres 
Que mecanismos intracelulares contribuem, nos 
músculos em repouso, para a diminuição da oxidação 
em β no período pós-prandial?
[malonil-CoA] ↑…que inibe a CPT1
Acetil-CoA + 
CO2
2- a concentração de acis-
CoA está ↓↓↓↓ e, por isso, a 
ação inibidora dos acis-CoA 
na carboxílase de acetil-
CoA não se exerce
3- glicose está a ser oxidada ⇒
[citrato] ↑↑↑↑
1- os acis-CoA são 
substratos para a CPT1, 
mas…
[acis-CoA]↓↓↓↓
O passo regulador da oxidação em β é o transporte de ácidos gordos para a mitocôndria que 
depende da atividade da carnitina-palmitil transférase 1 (CPT1). 
No fígado, no estado pós-prandial, também há inibição da 
oxidação em β. Aqui, para além destes mecanismos, 
também são relevantes a ativação da carboxílase de acetil-
CoA por desfosforilação ativada pela insulina e a indução da 
transcrição do seu gene (via SREBP-1c e CHREBP). 19
[acis-CoA] ↓↓↓↓
ácidos gordos ↓
CPT1
20
Uma refeição normal, para além de carbohidratos e gordura, contém proteínas que, 
no lúmen intestinal, são convertidas em AAs e em di- e tripeptídeos que são 
absorvidos para o interior do enterócito por transporte ativo secundário.
Proteínas da dieta
di- e tripeptídeos
PEPT1
H2O
Na+
H+
Vários simporters AA/Na+ 
catalisam a absorção de AAs
Os di- e tripeptídeos 
terminam a sua hidrólise no 
interior dos enterócitos
AAs
AAs
AAs
no 
sangue
Síntese proteica
(reposição) 
Oxidação (com perda do azoto que gera ureia)
Derivados de Aas (quantitativamente pouco relevante)
Conversão noutros AAs
Quais os destinos quantitativamente mais importantes dos aminoácidos resultantes 
da digestão das proteínas?
AAs
Intermediários do ciclo de 
Krebs ou da glicólise
1- Parte dos aminoácidos é usada na síntese proteica nos 
enterócitos, músculos, fígado, etc. Reposição das proteínas 
“perdidas” durante o jejum noturno.
ureia
2- Outra parte dos aminoácidos é 
captada pelo fígado e outros tecidos 
onde sofre catabolismo em que o 
esqueleto carbonado sofre oxidação 
direta a CO2. 
CO2
AAs
oxalacetato 
piruvato
fosfoenolpiruvato
AAs
intermediários 
do ciclo de 
Krebs
Acetil-
CoA
CO2
AAs
grupo
azotado
grupo 
azotado
grupo 
azotado
21 22
3- Os aminoácidos “glicogénicos” e “simultaneamente glicogénicos e cetogénicos” (todos menos 
a leucina e a lisina) podem servir como substratos da gliconeogénese e gerar glicose no fígado e 
rim. A oxidação desta glicose representa, em última análise, a etapa final da oxidação desses 
aminoácidos (oxidação indireta).
Intermediários do ciclo de 
Krebs ou da glicólise
ureia
AAs
oxalacetato 
piruvato
fosfoenolpiruvato
AAs
intermediários 
do ciclo de 
Krebs
grupo 
azotado
grupo 
azotado
glicose
glicose
gliconeogénese
gliconeogénese
glicose
gliconeogénese
AAs
4- Alguns aminoácidos podem converter-se diretamente noutros Aas. Por exemplo…
fenilalanina tirosina
O2
Tetrahidro-Biopetrina Dihidro-Biopetrina
23
6-Os aminoácidos ramificados (leucina, valina e isoleucina ) são 
pouco captados no fígado,mas são captados nos músculos onde 
ocorre o seu catabolismo. Uma parte da glutamina libertada pelos 
músculos resulta do catabolismo da valina e da isoleucina. Isoleucina e valina
glutamina
5- Os esqueletos carbonados de todos os aminoácidos podem, via formação de piruvato ou/e 
acetil-CoA, originar os esqueletos carbonados de aminoácidos que, via transaminação, podem 
originar outros aminoácidos. Por exemplo…
NH4+
H2O
alanina
glutamato
glutamina
glutamina 
(sangue)
glutamato(dieta)
α-cetoglutarato
piruvato
alanina 
(sangue)
glutamina 
(dieta)
Transamínase 
da alanina
NH4+
(sangue)
Uma refeição normal para além de hidratos de carbonos e proteínas também contém 
gorduras. Qual o destino das gorduras da dieta?
As gorduras são 
1º hidrolisadas no tubo digestivo, 
2º absorvidas e re-sintetizados (reesterificação) nos enterócitos, incorporam-se nos quilomicra
3º os quilomicra passam para os linfáticos e, via canal torácico, entram na circulação sanguínea 
4º os TAG dos quilomicra interagem com a lípase de lipoproteínas e sofrem hidrólise nos 
capilares dos tecidos adiposo e muscular.
5º os ácidos gordos libertados entram para as células (sobretudo adipócitos) e, depois de 
ativados (ação da sintétase de acil-CoA), são reestificados formando reservas.
24
No tubo digestivo, as lípases gástrica e 
pancreática catalisam a hidrólise de 
triacilgliceróis da dieta. 
Os produtos da digestão são maioritariamente ácidos 
gordos e 2-monoacilglicerol que são absorvidos.
Que acontece aos TAG da dieta no tubo digestivo?
Dentro do enterócito ocorre a re-síntese de 
triacilgliceróis.
O processo envolve a ação da sintétase de acil-CoA 
e de transférases de acilo presentes na face 
citoplasmática do RE. 
Ao mesmo tempo também se formam 
fosfolipídeos, colesterídeos e apolipoproteínas 
B48 e A que vão ser importantes constituintes 
dos quilomicra.
25
Dentro dos enterócitos formam-se lipoproteínas ricas em triacilgliceróis (86% da 
massa) que se designam por quilomicra. Os quilomicra são vertidos no polo basal 
dos enterócitos por exocitose e que, via linfáticos, chegam ao sangue.
quilomicra
linfáticos
Veia central 
(sub-clávia esq.)
base
Apo B48
Apo A
(86%)
(3%)
(2%)
(8%)
(1-2%)
O processo é lento de tal forma que os quilomicra só começam a aparecer no plasma 1 hora 
após a refeição e só atingem a concentração máxima cerca de 3-4 h depois. 26
No sangue os quilomicra nascentes recebem das HDL apo C e apo E originando os 
quilomicra maduros que já são capazes de se interagir com a lípase de lipoproteínas.
Apo C e E
HDL
A lípase de lipoproteínas é uma ecto-hidrólase das células 
endoteliais dos capilares dos tecidos adiposo e muscular.
A hidrólise dos quilomicra ocorre no plasma sanguíneo, 
maioritariamente nos capilares dos tecidos adiposo, e os ácidos 
gordos são maioritariamente captados pelos adipócitos. Só uma 
pequena fração dos ácidos se mantém no sangue (ligação à 
albumina).
O glicerol não é metabolizado no tecido adiposo nem no músculo: 
todo o glicerol libertado vai para o fígado e rim.
ALBUMINA
lípase de lipoproteínas
H2Oc
é
l
u
l
a
 
e
n
d
o
t
e
l
i
a
l
27
Que acontece à atividade lípase de 
lipoproteínas no período pós-prandial?
1- A insulina estimula a síntese da lípase de 
lipoproteínas do tecido adiposo. 
Tal como a absorção das gorduras e o aparecimento 
de quilomicra no sangue também este processo é 
lento: a atividade da lípase de lipoproteínas do 
tecido adiposo só atinge o máximo 4 h após a 
refeição.
(A lípase de lipoproteínas dos músculos é inibida 
pela insulina e estimulada pelo exercício físico.)
2- A lípase de lipoproteínas atua, quer nos TAG 
das VLDL, quer nos TAG dos quilomicra, mas tem 
preferência pelos quilomicra ⇒
2.1 Mesmo quando a refeição é rica em gorduras, 
os quilomicra (que têm semi-vida de apenas alguns 
minutos) mantêm concentrações baixas no plasma.
2.2 Devido à competição dos TAG dos quilomicra, a 
concentração de TAG das VLDL aumenta no plasma 
após as refeições.
28
No tecido adiposo os ácidos gordos libertados pela ação da lípase de lipoproteínas 
são captados pelos adipócitos e esterificados com glicerol formando triacilgliceróis. 
3 Acil-CoA
glicerol-3-P
TAG (triacilglicerol)
Sintétase de acil-CoA
Acil-
transférases e
Fosfátase do 
fosfatidato
No tecido adiposo a insulina 
estimula
(1) a entrada de glicose para dentro 
dos adipócitos (mobilização de 
GLUT4 para a membrana) que, 
via glicólise, leva à formação de 
dihidroxiacetona-P que se reduz 
a glicerol-3-P
(2) e a esterificação – via 
estimulação da acil-transférase 
do glicerol-3-P
Glicose
Entrada de ácidos gordos 
para os adipócitos
dihidroxiacetona-
fosfato
29
… a conversão dos ácidos gordos 
intracelulares em TAG cria o gradiente
que permite a sua entrada para os 
adipócitos.
3 Acil-CoA
glicerol-3-P
+ + H2O →
+ 3 CoA + Pi
Acil-transférase 
do glicerol-3-P
Acil-transférase 
do 1-acil-glicerol-
fosfato
Fosfátase do 
fosfatidato
Acil-transférase 
do diacil-glicerol
A síntese de triacilgliceróis a partir de 
glicerol-3-P envolve a ação de 3 
transférases de acilo (em que o 
dador é o acil-CoA) e uma fosfátase.
insulina
+
30
acil-CoA
acil-CoA
acil-CoA
Pi
TAG
TAG
H2O
E o que é que acontece aos quilomicra quando a lípase de lipoproteínas atua? A 
lípase de lipoproteínas vai “esvaziando” o miolo dos quilomicra ao mesmo tempo que 
apo C e A, fosfolipídeos e colesterol vão passando para as HDL. Este processo leva à 
conversão dos quilomicra em “quilomicra remanescentes” que vão ser captados pelo 
fígado (endocitose mediada por recetor).
HDL
Apo C e A, 
colesterol e 
fosfolipídeos
Os quilomicra 
remanescentes, 
(para além de apo 
B48 e de uma parte 
dos triacilgliceróis e 
outros lipídeos) 
conservam as apo 
E que são ligandos 
de dois tipos de 
recetores presentes 
nos hepatócitos:
(1) Recetores das 
LDL
(2) LRP (LDL receptor
related protein)
Da interação dos 
quilomicra 
remanescentes 
com os 
recetores 
hepáticos 
resulta a sua 
endocitose e 
subsequente 
hidrólise nos 
lisossomas. 
Os recetores são 
“reciclados” 
regressando à 
membrana.
c
é
l
u
l
a
 
e
n
d
o
t
e
l
i
a
l
31 Pequeno almoço
Estado pós-
absortivo
Jantar
O período pós-absortivo 
(a absorção de nutrientes já acabou há 4-8 horas = jejum de 
curta duração ou jejum matinal)
é caracterizado
1- Mobilização das reservas de glicogénio do fígado e de gorduras do tecido adiposo 
2- Perda da massa de proteínas endógenas acumulada no período pós-prandial
3- Oxidação de ácidos gordos aumentada (mas oxidação de corpos cetónicos discreta) e 
oxidação de glicose diminuída ⇒⇒⇒⇒ QR geralmente entre 0,80 e 0,85
4- Razão [insulina]/[glicagina] diminuída.
32
10-14 h de jejum
A glicemia varia relativamente 
pouco ao longo de um dia mas,
no período pós-absortivo 
quer a glicemia quer a insulina 
atingem um mínimo.
A insulina está baixa porque a glicose 
está baixa: 
a libertação de insulina nas células β
dos ilhéus pancreáticos é estimulada 
pela glicose.
33
Pelo contrário, a concentração dos ácidos 
gordos livres plasmáticos
(NEFA = non esterified fatty acids) 
… tem um valor elevado.
No que se refere ao metabolismo da glicose que é que está a acontecer no 
organismo, no período pós-absortivo?
A maior parte da glicose 
consumida pelo 
organismo está a ser 
completamente oxidada 
a CO2 (≈≈≈≈ 6 g/h). 
(O cérebro oxida 4 g/h). 
A glicemia mantêm-se estável (≈ 90 
mg/dL = 5 mM) porque a produção 
endógena de glicose iguala a seu 
consumo 
(≈≈≈≈ 8 g/h, se indivíduo em repouso).
A parte restante (≈≈≈≈ 2 g/h) está a ser convertida, via 
glicólise, em lactato (nos glóbulos vermelhos e 
músculos) ou em piruvato que, por transaminação, 
gera alanina (músculos).
≈ 8 g/h
Outros tecidos
Oxidação a CO2
≈ 6 g/h
Lactato e 
Alanina
≈ 2 g/h
≈ 4 g/h
≈ 2 g/h
No período pós-absortivo a glicemia mantêm-se praticamente estável porque a 
massa de glicose consumida (≈≈≈≈ 8 g/h) equivale à que está a ser produzida 
endogenamente.
35
No fígado a maior parte da 
glicoseprovém da 
glicogenólise (≈ 4 g/h) . Os 
substratos da gliconeogénese 
hepática (≈ 2 g/h) são 
maioritariamente o lactato, a 
alanina e o glicerol.
A produção endógena provém da 
glicogenólise e da gliconeogénese (metade 
de cada).
O fígado contribui com cerca de ¾ da 
produção endógena de glicose (≈ 6 g/h) 
e o rim com o restante ¼ (≈ 2 g/h). 
A produção renal de glicose provém 
exclusivamente da gliconeogénese (≈ 2 g/h) e 
o principal substrato é a glutamina.
36
Glicogénio
Glicose-1-P
UDP-Glicose
Fosforílase 
a
Pi
H2O
Glicose-6-PGlicose
ATP ADP
GLUT2
Glicose
No período pós-absortivo, a glicogenólise hepática (≈≈≈≈ 4 g/h) contribui com 2/3 da glicose 
produzida no fígado (≈≈≈≈ 6 g/h). 
O fígado e o rim podem 
libertar glicose para o plasma 
porque contêm glicose-6-
fosfátase, mas só o fígado 
contém quantidades 
significativas de glicogénio. 
No que se refere à 
produção endógena de 
glicose, a glicogenólise 
renal é irrelevante.
Razão [insulina]/[glicagina] diminuída.
No período pós-absortivo, sobretudo devido à baixa da insulina, a razão glicagina/insulina sobe 
no plasma: assim, a insulina não pode contrariar as ações da glicagina e a glicogenólise está 
estimulada.
P
37
Glicogénio
Glicose-1-P
UDP-Glicose
Síntase 
a
P
Fosforílase 
a
Pi
H2O
Insulina ↓
Síntase 
b
P
Fosfátase 1
Fosforílase 
b
Glicose-6-PGlicose
ATP ADP
GLUT2
Glicose
No período pós-absortivo, que mecanismos estão envolvidos na estimulação da glicogenólise 
hepática versus glicogénese?
Glicagina AMPc PKA
PKA, cínase a da fosforílase e
cínase a da fosforílase 
cínase a da 
fosforílase
(forma fosforilada 
= ativa)
+++
Insulina ↓
cínase 3 da Síntase fica ativa
Fosfátase 1
Insulina ↓+
GlicaginaPKA
PKA
STOP
STOP
cínase b da 
fosforílase
(forma 
desfosforilada 
= inativa)
Fosfátase 1
Insulina ↓ PKA
STOP
Cerca de ½ da glicose produzida endogenamente durante o período pós-absortivo 
provém da gliconeogénese (≈≈≈≈ 4 g/h); no fígado (≈≈≈≈ 2 g/h) e no rim (≈≈≈≈ 2 g/h). 
No período pós-absortivo a proteólise endógena está aumentada e os aminoácidos 
libertados contribuem como substratos para a gliconeogénese.
A insulina tem um efeito anabólico nas proteínas (aumenta a síntese e diminui a degradação).
No período pós-absortivo = 
insulina ↓⇒ Hidrólise proteica > síntese proteica ⇒ Perda da massa de proteínas musculares e 
de outras proteínas que tinha sido acumulada no período pós-prandial anterior
glicose
Outros 
AAs
Proteínas endógenas
ureia
Insulina ↓
glutamina
Valina e isoleucina
alanina
glicose
39
Os aminoácidos resultantes da proteólise endógena são substratos da 
gliconeogénese, mas 
mais de metade da gliconeogénese hepática
resulta de reciclagem dos carbonos da glicose nos ciclos do lactato (ou de Cori) e da 
alanina.
O ciclo de Cori envolve os eritrócitos, os músculos e o fígado.
O ciclo da alanina envolve os músculos e o fígado.
Em ambos os ciclos o fígado participa na etapa de reconversão da alanina e do lactato em 
glicose (gliconeogénese).
eritrócitos
Cerca de metade da glicose produzida no organismo no período pós-absortivo 
provém da gliconeogénese. Que fatores estimulam a gliconeogénese 
versus glicólise?
40
PiruvatoFosfoenolpiruvato
CO2
Oxalacetato
GDP
CO2 ADP + Pi
Frutose-1,6-bisfosfato
Frutose-6-P
ATP
ADP
AlaninaLactato
ATP
α- cetoglutarato
glutamato
NADH
NAD+
ADP
H2O
Pi
glicose-6-P
glicose
ATP ADP
Pi H2O
1- A gliconeogénese é uma via anabólica que 
gasta ATP e GTP (… importância da oxidação de 
ácidos gordos).
2- A carboxílase do piruvato é ativada pela 
acetil-CoA.
3- A síntese de glicose-6-Pase e de PEPCK é 
ativada pela glicagina (no fígado) e inibida pela 
insulina.
PC (carboxílase 
do piruvato)
PEPCK 
(carboxicínase 
do fosfoenolpiruvato)
F-1,6-Bpase 
(frutose-1,6-
bisfosfátase)
G6Pase (glicose-6-fosfátase)
NADH
NAD+
ATP
ATP
Na gliconeogénese existem 4 reações fisiologicamente irreversíveis 
cujas enzimas são ativadas pela glicagina (fígado) e/ou inibidas pela 
insulina.
GTP
Frutose-6-P
Frutose-1,6-bisfosfato
H2O
Pi
Frutose-2,6-
bisfosfato ↓
 ↓ ↓ ↓STOP
Glicose-6-P
Lactato, alanina, glicerol…
glicose
Frutose-2,6-
bisfosfato↓↓↓↓
No fígado, a glicagina (via adenilcíclase e PKA) leva à fosforilação da enzima bifuncional que, 
no estado fosforilado, deixa de funcionar como cínase 2 da frutose-6-P (deixa de sintetizar 
frutose-2,6-bisfosfato) e passa a funcionar como fosfátase da frutose-2,6-bisfosfato levando a 
diminuição da concentração intracelular de frutose-2,6-bisfosfato. Sem frutose-2,6-
bisfosfato a fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato deixa de estar inibida e a gliconeogénese fica 
estimulada.
Glicose
frutose-1,6-
bisfosfátase
41
Para além do lactato, da alanina e de outros aminoácidos, o glicerol também 
contribui como substrato para as gliconeogéneses hepática e renal. 
O glicerol forma-se por hidrólise dos TAG intracelulares 
presentes no citoplasma dos adipócitos e a sua 
libertação é concomitante com a de ácidos gordos. A 
diminuição da insulina estimula a lipólise dos adipócitos.
frutose-1,6-bisfosfato
frutose-6-P
H2O
Pi
glicose-6-Pglicose
ATP ADP
Pi H2O
F-1,6-Bpase 
frutose-1,6-bisfosfátase
G6Pase (glicose-6-fosfátase)
glicerol
dihidroxiacetona-fosfato
glicerol-3-Pgliceraldeído-3-P
ADP + Pi
ATP Cínase do 
glicerol
No fígado e rim o glicerol origina glicose 
numa gliconeogénese “mais curta” que 
a que tem origem no lactato, na alanina 
e noutros aminoácidos.
ATP
ADP
ácidos gordos 
livres
Tecido adiposo
Insulina ↓
NADH
NAD+
No período pós-absortivo, o cérebro só consome glicose e oxida metade 
da glicose que está a ser produzida (= à que é consumida pelo organismo). 
E os outros tecidos do organismo que nutrientes consomem?
Os eritrócitos e a medula renal não oxidam glicose, mas todo ATP formado resulta da 
glicólise anaeróbia (glicose → 2 lactato).
Em repouso e em exercícios leves, os músculos obtêm a maior parte do ATP via oxidação 
dos ácidos gordos e, em muito menor grau, via oxidação dos corpos cetónicos.
O fígado também obtém a maior parte da energia via oxidação dos ácidos gordos. 
Que fatores contribuem para a 
estimulação da oxidação dos ácidos 
gordos nos músculos e no fígado 
durante o período pós-absortivo? 
Fator mais importante:
aumento dos ácidos gordos livres 
plasmáticos 
(NEFA ↑ para cerca de 0,4-0,5 mM).
43
Durante o período pós-absortivo a insulina está baixa e, no citoplasma dos 
adipócitos, predomina a ação lipolítica das catecolaminas ocorrendo hidrólise dos 
triacilgliceróis e libertação de ácidos gordos para o plasma sanguíneo.
As catecolaminas, via 
recetores β1, promovem a 
fosforilação da perilipina e 
da lípase hormono-sensível 
e, consequentemente, a 
ativação da lipólise.
A insulina antagoniza o efeito 
das catecolaminas (via 
estimulação da fosfodiestérase), 
mas a insulina está baixa no 
período pós-absortivo…
No período pós-absortivo a velocidade de hidrólise é maior que a de esterificação que está 
inibida.
44
3 H2O
Cínase do glicerol 
hepática e renal 
gera glicerol-3-P
P
Lípase hormono-
sensível
Perilipina
ALBUMINA[ ]↑
Lípase de triacilgliceróis 
do tecido adiposo
Lípase de 
monoacilgliceróis
P
AMP 
cíclico
glicerol
Insulina ↓
fosfodiestérase
AMP
Durante o período pós-absortivo a 
velocidade da oxidação de ácidos 
gordos está aumentada nos 
músculos esqueléticos e cardíaco
ALBUMINA
1- lipólise ↑ e [ácidos 
gordos livres] ↑
2- [acis-CoA] ↑⇒
inibição alostérica da 
carboxílase de acetil-
CoA e
3- baixa oxidaçãoda 
glicose ⇒
[citrato] ↓
⇒ não ativação da 
carboxílase de acetil-
CoA
[Malonil-
CoA] ↓
CPT1 
“desinibida” = 
β oxidação ↑
⇒
O malonil-CoA é um inibidor da CPT1 (transférase de 
carnitina e palmitato) mas está ↓⇒ atividade de CPT1 ↑
⇒ entrada de acis-CoA para a mitocôndria ↑⇒
oxidação em β ↑
[acis-CoA] ↑
são substratos 
da CPT1
45
ALBUMINA
↑ Velocidade de formação de 
acetil-CoA…
que só pode ser oxidado no ciclo de 
Krebs à velocidade adequada aos gastos 
de ATP pelo fígado.
No fígado, para além da diminuição do 
citrato e do aumento de acis-CoA também 
contribuem para o aumento da oxidação em 
β:
1) diminuição da transcrição do gene da 
carboxílase de acetil-CoA (via diminuição de 
insulina e diminuição de xilulose-5-P).
2) ação da glicagina que, via PKA, estimula 
a AMPK. A AMPK fosforila (=inativa) a 
carboxílase de acetil-CoA. [malonil-CoA] ↓
Glicagina ⇒ (+)
Porque é que, no período pós-absortivo, a oxidação dos ácidos gordos também 
aumenta no fígado? 
46
Qual a relevância da síntese de corpos cetónicos no período pós-absortivo?
O acetil-CoA formado a partir dos ácidos gordos pode, no fígado, converter-se 
(parcialmente) em corpos cetónicos: cetogénese.
Síntase do 
HMG-CoA
Jejum ⇒
glicagina ↑ e 
insulina ↓
(+)
A cetogénese é ativada pela glicagina (via ativação da Síntase do Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA); é 
muito relevante se o jejum se prolongar, mas ainda é pouco relevante no período pós-
absortivo.
Excetuando os eritrócitos e a medula renal, 
os corpos cetónicos podem ser oxidados em todos os tecidos do organismo mas, no período 
pós-absortivo, o seu contributo para despesa energética global é ainda pequeno (< 10%).
47
Período pós-absortivo; [corpos cetónico] ≈ 0,2 mM ácidos gordos
acetil-CoA
Ciclo 
de 
Lynen
acetoacetato
β-hidroxibutirato
Oxidar corpos cetónicos é, de facto, uma forma indireta de oxidar ácidos gordos…
Relativamente ao que se passa no período pós-prandial, 
no período pós-absortivo, o ↑↑↑↑ na oxidação dos ácidos gordos 
é concomitante com ↓↓↓↓ na oxidação da glicose. 
Que fatores contribuem, nos músculos, para esta diminuição?
1-Insulina ↓ ⇒ poucas moléculas de GLUT4 na 
membrana (mantêm-se associadas a vesículas 
intracelulares).
2-Insulina ↓ ⇒ desidrogénase do piruvato 
maioritariamente na forma forma fosforilada 
(inativa).
3- Por si só, os ácidos gordos (ou, mais 
provavelmente, derivados dos ácidos gordos 
como os acis-CoA ou ceramidas) diminuem a 
sensibilidade das células à insulina 
(possivelmente interferindo com a sinalização 
insulínica.)
Efeitos da 
insulina
Insulina 
ligada ao seu 
recetor
Piruvato Acetil-CoA
NAD+ NADH
CoA CO2
48
49
Glicose-6-P
frutose-1,6-bisP
fosfoenolpiruvato
+
[Frutose-2,6-bisfosfato] ↓
No fígado, no período pós-absortivo, o balanço glicólise/gliconeogénese favorece a 
gliconeogénese porque a glicólise se anula. Que fatores contribuem para que a 
oxidação de glicose seja, no fígado, praticamente nula.
piruvato
acetil-CoA
A glicagina via 
fosforilação da 
enzima 
bifuncional faz 
com que esta 
enzima passe a 
funcionar como 
frutose-2,6-
bisfosfatáse.
O efeito ativador da insulina na 
desidrogénase do piruvato deixa de existir.
frutose-6-P
Glicose
O efeito ativador da 
insulina via indução da 
expressão de genes 
deixa de existir 
+
Hexocínase IV
Cínase do piruvato
Cínase 1 da 
frutose-6-P
Desidrogénase 
do piruvato
A glicagina via fosforilação 
pela PKA da cínase do piruvato 
hepática inativa-a.
STOP
P
O efeito 
ativador da 
glicose na 
hexocínase IV 
deixa de existir 
No período pós-absortivo, o cérebro, que não é sensível nem à insulina 
nem à glicagina, continua a oxidar glicose a uma velocidade semelhante 
à do período pós-prandial ( ≈≈≈≈ 4 g/h). 50
O Quociente Respiratório 
varia com o tipo de 
nutriente que está a ser 
oxidado.
QR = CO2 / O2
O QR é 1 quando se 
oxidam glicídeos e 0,7 
quando se oxidam 
lipídeos. 
O QR das proteínas 
tem, em média, um 
valor intermédio ≈
0,83.
O Quociente Respiratório (QR) ou Respiratory Exchange Ratio = Razão 
moles ou volume CO2 excretado 
moles ou volume de O2 consumido. 
glicose (C6H12O6) + 6 O2 →→→→
6 CO2 + 6 H2O
6/6 = 1
palmitato (C16H32O2) + 23 O2 →→→→
16 CO2 + 16 H2O
16/23 = 
0,7
Proteína “padrão“(C100H159N26O32S0,7) + 104 O2 →→→→
86,6 CO2+ 50,6 H2O + outros produros
86,6/104
= 0,83
O QR é 1 se, num dado momento, o único nutriente a ser oxidado é a glicose (ou/e 
glicogénio).
O QR seria 0,7 se, num dado momento, os únicos nutrientes a serem oxidados 
fossem lipídeos. 
Durante o período pós-prandial 
a insulina está alta. 
(1) oxidação da glicose ↑ (pode ser >85% da 
despesa energética total)
(2) oxidação dos ácidos gordos ↓↓↓↓ ou nula.
⇒⇒⇒⇒ Quociente Respiratório 
geralmente entre 1 e 0,95
⇒⇒⇒⇒ QR ≈≈≈≈ 0,80 a 0,85
Se for assim: % kcal
Proteínas 10% 10%
Ácidos gordos 60% 45%
Carbohidratos 30% 45%
Quociente Resp = 0,80 0,85
Se for assim: % kcal
Proteínas 15%
Ácidos gordos 0%
Carbohidratos 85%
Quociente Resp = 0,97
No período pós-absortivo
a insulina está baixa. (1) oxidação da glicose ↓; (2) oxidação dos ácidos gordos ↑.
Quer no período pós-absortivo, 
quer após as refeições 
o combustível do cérebro 
continua a ser a glicose 
mas, noutros órgãos, passam a 
ser os ácidos gordos (direta e 
indiretamente, via oxidação de 
corpos cetónicos) ⇒⇒⇒⇒
o QR é mais baixo no período 
pós-absortivo que no período 
pós-prandial. 52
No jejum prolongado (mais de 3 dias) o metabolismo distingue-se 
qualitativamente do metabolismo no período pós-absortivo em 2 aspetos:
1- O glicogénio hepático esgota-se mas o cérebro continua a usar glicose como combustível.
2- Cerca de 1/3 da energia consumida pelo cérebro provém da glicose e cerca de 2/3 passa a 
depender dos corpos cetónicos.
De onde provém a glicose oxidada pelo cérebro a CO2 (cerca de 40 g/ dia; 1,7 g/h)?
1- Os aminoácidos que resultam da degradação das proteínas endógenas e o glicerol que resulta 
da lipólise são convertidos pelo fígado e rim em glicose via gliconeogénese de novo.
Glicose 
40 g/dia (1/3 da 
energia consumida 
pelo cérebro) 
CO2
Os ciclos de Cori e da alanina continuam a contribuir para mais de metade da 
gliconeogénese total que continua a ser ≈ 4g/h. No entanto, os ciclos de Cori e da alanina 
não podem ser considerados contribuintes para a glicose oxidada no cérebro porque 
representam apenas reciclagem da glicose. 
AAs
Glicogénio esgotado
Proteínas 
endógenas
2/3 da 
energia = 
corpos 
cetónicos
glicerol
53
2- No jejum prolongado há uma perda contínua de massa muscular, mas a velocidade da 
proteólise líquida vai diminuindo à medida que o jejum se prolonga 
⇒ Excreção diminuída de azoto na urina
Uma das causas dessa diminuição é a diminuição da secreção de TSH (hormona estimulante da tiroide) ⇒
diminuição de secreção de T3 (hormona tiroideia) ⇒
diminuição do turnover proteico e diminuição da velocidade de perda de proteínas endógenas.
No jejum prolongado a única fonte de glicose é a gliconeogénese. 
O glicerol dos triacilgliceróis e os aminoácidos das proteínas endógenas fornecem 
substrato para a síntese de glicose.
1 g de TAG (glicerol)→ ≈ 0,1 g de glicose; 1 g de aminoácidos → ≈ 0,6 g de glicose.
100 g de TAG x 0,1 + 50 g de proteínas x 0,6 = 10 g do glicerol + 30 g dos Aas = 
40 g/dia de glicose produzida via gliconeogénese de novo (≈≈≈≈ 40% da 
gliconeogénese total) 54
Insulina↓⇒
Lipólise ↑⇒
concentração de ácidos gordos livres 
plasmáticos ↑
⇒ ↑oxidação hepática de ácidos gordos (mas 
incompleta; só oxidação em β sem 
oxidação do acetil-CoA formado a CO2) 
No jejum prolongado só o cérebro 
continua a oxidar glicose a CO2, mas 
esta glicosederiva de Aas e de glicerol: 
é uma forma indireta de oxidar Aas e 
glicerol.
Os músculos passam a oxidar apenas 
ácidos gordos e corpos cetónicos.
… mas oxidar corpos cetónicos é uma 
forma indireta de oxidar ácidos gordos. 54
Os corpos cetónicos passam a 
representar cerca de 2/3 da energia gasta 
pelo cérebro. 
De onde provêm estes corpos cetónicos? [NEFA ou FFA] ≈ 1,5 mM 
(2-3 xs superiores aos valores 
do período pós-absortivo).
[corpos cetónicos] ≈ 7 mM 
(30xs superiores aos 
valores do período pós-
absortivo).
55
Lúmen tubular renal Célula tubular renal Plasma sanguíneo
glutaminaglutamina
glutamato
α−cetoglutarato
NH4
+
NH3
H+
Na+ Na+
H+
NH3
NH4
+
C5H10O3N2 + 4,5 O2 + 2H
+→ 2 NH4
+ + 5 CO2 + 2 H2O (predomina na acidose)
C5H10O3N2 + 4,5 O2 → CON2H4 + 4 CO2 + 3 H2O (normalmente)
Em situações de acidose (como o jejum prolongado) há aumento
da atividade da glutamínase renal. A glutamina é captada do
plasma e leva à formação de amónio (que é excretado) e a α-
cetoglutarato que, maioritariamente se converte em glicose (que
acaba por ser oxidada).
NAD+
NADH
glicose
H2O
glicose
O catabolismo da glutamina com formação de amónio contribui para o consumo de protões do 
meio interno. O amónio formado e excretado contém o azoto que fazia parte da glutamina (e do 
glutamato formado a partir da glutamina), mas também contém protões.
56
Se se está em jejum prolongado o glicogénio hepático e muscular
desapareceu ao fim de poucos dias e oxidamos as nossas gorduras e 
proteínas e o Quociente Respiratório atinge valores próximos de 0,7.
Admitamos que no 
dia 10-20 de jejum 
 ∆ gordura = 
100 g / dia
 ∆ proteína = 
50 g / dia
 BMR = 100 x 9,3 + 50 x 4,2 
= 1165 kcal/ dia
Qual o QR?
Nutriente 
(g)
CO2
(L)
O2
(L) QR
Proteínas 50 43 52
Gordura 100 143 203
Total 186 255 0,73
Energia consumida pelo organismo no 
jejum prolongado: 
≈ 20% proteínas endógenas e
≈ 80% gordura
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