ERROS INATOS DO METABOLISMO DOENÇAS TRATÁVEIS

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Profa Dra Ana Maria Martins 
Departamento de Pediatria 
Universidade Federal de São Paulo 
Erros Inatos do Metabolismo 
 Doenças Tratáveis 
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse 
• Não tenho ações de nenhuma empresa. 
• Consultoria Científica a Biomarin, Diagnósticos Laboratoriais 
Especializados (DLE), Genzyme, Health Science – 
Vitaflo/NestléHealthScience, Shire. 
• Recursos para Pesquisa e investigadora principal de Estudos 
Clínicos patrocinados pela Biomarin, Genzyme e Shire. 
• Biomarin, DLE, Genzyme, Shire são parceiros do Instituto de 
Genética e Erros Inatos do Metabolismo, ONG que dá suporte 
ao funcionamento do CREIM da UNIFESP, do qual sou a 
diretora. 
• Não tenho conflitos de interesse nesta aula. 
 
 
O que são os EIM? 
• São doenças genéticas hereditárias. 
• Somam mais de 700 doenças diferentes. 
• Sinais e sintomas são semelhantes a doenças mais 
frequentes. 
• Cerca de 50% dos EIM têm tratamento. 
• Em todo quadro clínico agudo ou crônico, criança ou 
adulto, sem causa estabelecida deve se pensar na 
possibilidade de um EIM. 
 
 
 
 
The Metabolic and MolecularBases of Inherited Disease,4 Volume, 8th Ed. – Scriver CR et al, 2000 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
Não deixar de fazer diagnóstico 
 das doenças tratáveis. 
Jean–Marie Saudubray, 2006 
Saudubray J-M, Sedel W, Walter JH – JIMD, 29: 261-74, 2006 
 QUADRO CLÍNICO 
ERROS INATOS 
METABOLISMO 
DOENÇAS METABÓLICAS 
HEREDITÁRIAS 
DEPÓSITO 
OU FALTA 
DEFICIÊNCIA DE 
ENZIMAS OU TRANSPORTE 
SUBSTRATO 
A B C 
D 
Esquema Bioquímico 
Incidência dos EIM 
• Incidência mínima dos EIM de 1:2.500 recém 
nascidos vivos1. 
– Brasil: 1200 novos casos por ano 
 
• Incidência das DDL é de 1:5.000 recém nascidos 
vivos2. 
 
• Maioria dos casos não chega a fazer diagnóstico 
pelo desconhecimento dos médicos em geral, 
ausência de informação na faculdade e carência 
 de centros de referência no Brasil 
 
1Applegarth DA et al, 2000, Pediatrics 105 (1): p. e10 
2 Meikle PJ, Hopwood JJ, 2003, Eur J Pediatr, 162 (suppl 1): S34-7 
Conceitos Gerais 
• Idade de início: período embrionário até após a 5ª década 
 de vida; maioria entre zero e dez anos de idade. 
 
• Gravidade variável dos efeitos clínicos das doenças, 
 mesmo entre irmãos. 
 
• Padrão de herança genética 
The Metabolic and MolecularBases of Inherited Disease,4 Volume, 8th Ed. – Scriver CR et al, 2000 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Tipo de Herança 
Herança Autossômica Recessiva 
 
Aa Aa 
AA Aa Aa aa 
Pai Mãe Normal 
Afetado 
Heterozigoto 
AA 
Aa 
aa 
Normais (75%) 
Afetado(a) (25%) 
História familiar de irmãos similarmente afetados ! 
Grande Maioria dos EIM 
Herança Autossômica Dominante 
Aa aa 
AA Aa aa aa 
Pai Mãe Homozigoto 
Normal 
Heterozigoto 
AA 
Aa 
aa 
Afetados (50%) Normal (50%) 
História familiar de irmãos similarmente afetados ! 
Hipercolesterolemia Familiar 
XX XY XX XY 
Normal 
Alterado 
X 
X 
XY 
Pai 
XX 
Mãe 
Normais (50%) 
mulher portadora 
50% 
homem afetado 
50% 
Herança Ligada ao X - Mulher portadora 
História familiar de homens mais afetados que as mulheres ! 
Mucopolissacaridose Tipo II 
MITXX XY 
MITXY MITXX MITXX MITXY 
Herança Mitocondrial 
Pai Mãe 
Todos afetados 
Todos os filhos e filhas são afetados! 
Classificação Clínica dos EIM 
Saudubray J-M, Sedel W, Walter JH – JIMD, 29: 261-74, 2006 
Grupo 1 - Defeito no Metabolismo Intermediário 
( Proteína e Açúcares) 
Aminoacidopatias 
Acidemias Orgânicas 
Defeitos no ciclo da uréia 
Intolerância aos açúcares 
• Relação com Ingestão Alimentar. 
• Sinais de Intoxicação aguda e crônica. 
• Período livre de sintomas. 
Saudubray J-M, Sedel W, Walter JH – JIMD, 29: 261-74, 2006 
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Quadros de Intoxicação Aguda 
• Podem ocorrer em qualquer idade, neonato, crianças, 
adolescentes e adultos. 
• Sépsis: em neonato sem fator de risco ou em individuo 
de qualquer idade; não confirmação da sépsis em 
exames laboratoriais; evolução não compatível com o 
tratamento ou com experiência clínica do médico; história 
de sépsis em irmãos ou irmãs. 
• Acidose metabólica com Anion Gap>20, hipo ou 
hiperglicemia e/ou hiperamonemia. 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
Quadros de Intoxicação Aguda 
• Quadros de vômitos e desidratação recorrentes 
associados ou não à letargia, sem causa determinada, em 
geral “ poucos vômitos para muita desidratação ” . Em 
qualquer idade. 
• Quadros de icterícia prolongada, hepatomegalia, 
insuficiência hepática sem causa determinada. 
• Odor anormal – urina e/ou suor. 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
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Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
• Manifestações neurológicas agudas e/ou recorrentes 
(apnéia, convulsão, letargia, ataxia, distonia…) sem causa 
determinada. 
• Estado neurológico flutuante - afastada intoxicação 
exógena. 
• Manifestações tromboembólicas (Homocistinúria). 
Quadros de Intoxicação Aguda 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
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Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
Intoxicação Crônica 
• Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental. 
 
 
• Epilepsia de difícil controle (Sd West sem causa, uso de mais 
de 2 anticonvulsivantes sem resposta). 
 
 
• Alterações neurológicas evolutivas: macro ou microcealia, 
comprometimento do tonus, piora do exame neurológico, piora 
da ressonância de crânio. 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
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Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
Intoxicação Crônica 
 
• Distúrbios do comportamento. 
 
• Retardo de crescimento. 
 
• Alterações oculares: catarata, luxação do 
cristalino, comprometimento de retina. 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
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Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
Investigação do Diagnóstico 
SUSPEITA CLINICA !!!!!!!! 
 
Se o médico não pensar, não há pedido de exame, 
não há encaminhamento para o especialista, não há 
diagnóstico e nem tratamento! 
Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário 
Grupos 1 e 2 
TRIAGEM DE EIM 
CROMATOGRAFIA 
AA OU AÇÚCARES 
SANGUE 
HEMOGRAMA 
 
TGO, TGP, γ-GT, CK 
COLESTEROL 
TRIGLICÉRIDES 
ÁCIDO ÚRICO 
URINA 
GASOMETRIA 
Na, K, Cl 
“ANION GAP” 
(Na + K) - (HCO3
- + Cl) 
GLICEMIA 
LACTATO PRÉ /PÓS 
AMÔNIA 
CROMATOGRAFIAÁCIDOS ORGÂNICOS 
TESTE AMPLIADO 
ESPECTROMETRIA DE MASSA (Tandem) Inborn errors of metabolism: a clinical overview. 
Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
 
 
• Jejum por curto período, hidratação, correção de 
 distúrbios eletrolíticos e acido-básico, eliminação de 
 substâncias tóxicas (proteína, açúcares). 
 
• Manter aporte calórico, evitar catabolismo. 
 
Tratamento Grupo 1 – Emergência e Dietoterapia 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
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Tratamento Grupo 1 – Emergência e Dietoterapia 
• Retornar a alimentação o mais breve possível. 
• Dieta especifica caso já tenha diagnóstico. 
• Redução da oferta protéica: dieta hipoprotéica via oral, 
 enteral ou parenteral, até diagnóstico específico. 
• Retirada de açúcares: galactosemia (retirar lactose) e na 
 frutosemia retirar frutose da dieta. 
 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
• Dietoterapia: fórmulas metabólicas ou retirada do açúcar. 
 
• Suplementação: vitaminas; antibióticos; substratos 
 depletados (Citrulina). 
 
• Transplante hepático. 
Tratamento Grupo 1 - Manutenção 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
 Grupo 2 – Metabolismo Intermediário 
Mitocondrial 
•Defeitos de Cadeia Respiratória 
•Hiperlacticemias Congênitas 
•Defeito de Oxidação de Ácidos Graxos 
Citoplasmático 
•Doenças de Depósito do Glicogênio 
• Comprometimento da produção e/ou utilização de energia. 
• Defeito em fígado, cérebro, músculo. 
• Quadros clínicos muito variáveis. 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
• Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metabólica. 
 
• Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia, 
alterações renais, oculares (fundo de olho), surdez. 
 
• Gerais: déficit de crescimento, morte súbita, apnéia, 
diabetes, abortos de repetição, malformação cerebral. 
Manifestações Clínicas (Agudas) 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
• Alterações neurológicas: hipotonia, miopatia, convulsão, retardo 
mental, malformação cerebral, "Acidente Vascular Encefálico” , 
alterações cerebrais evolutivas, involução do DNPM, epilepsia de 
difícil controle, ataxia intermitente, distonia…. 
Manifestações Clínicas 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
TRIAGEM DE EIM 
CROMATOGRAFIA 
AA OU AÇÚCARES 
SANGUE 
HEMOGRAMA 
 
TGO, TGP, γ-GT, CK 
COLESTEROL 
TRIGLICÉRIDES 
ÁCIDO ÚRICO 
URINA 
GASOMETRIA 
Na, K, Cl 
“ANION GAP” 
(Na + K) - (HCO3
- + Cl) 
GLICEMIA 
LACTATO PRÉ /PÓS 
AMÔNIA 
CROMATOGRAFIA 
ÁCIDOS ORGÂNICOS 
Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário 
Grupos 1 e 2 
TESTE AMPLIADO 
ESPECTROMETRIA DE MASSA (Tandem) 
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. 
Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
• Prevenção do jejum. 
 
• Refeições frequentes. 
 
• Dietoterapia: glicogenoses I e III, cetogênica na 
deficiênciade PDH e convulsões de difícil controle. 
 
• Suplementação de co-fatores (vitaminas): coenzima Q10, 
 riboflavina, tiamina, L-carnitina. 
 
Tratamento - Grupo II 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
• Terapia com amido crú (prevenção de hipoglicemia, 
manutenção da glicemia estável) 
 < 2 anos - 1.0 - 1.5 g/ Kg 
 > 2 anos - 1.75 - 2.0 g/Kg 
 
• Indicações: Glicogenoses I e III (4/4 ou 6/6 h), defeito 
 oxidação de ácidos graxos (noite) e doença mitocondrial 
 (a noite). 
 
• Controle: dextros para estabelecer tolerância de cada 
 paciente ao jejum. 
 
 
Tratamento - Grupo II 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
• Terapia com amido crú (prevenção de hipoglicemia, 
manutenção da glicemia estável) 
 < 2 anos - 1.0 - 1.5 g/ Kg 
 > 2 anos - 1.75 - 2.0 g/Kg 
 
• Indicações: Glicogenoses I e III (4/4 ou 6/6 h), defeito 
 oxidação de ácidos graxos (noite) e doença mitocondrial 
 (durante a noite). 
 
• Controle: dextros para estabelecer tolerância de cada 
 paciente ao jejum. 
 
 
Tratamento - Grupo II 
Grupo 3 - Defeitos na Síntese ou 
Catabolismo de Moléculas Complexas 
Doenças 
Lisossômicas 
Doenças dos 
Peroxissomos 
Outros Defeitos no Metabolismo (?) 
 
Defeitos na síntese do colesterol 
 
Defeitos congênitos de glicosilação 
• Sinais e sintomas permanentes e progressivos. 
• Sem relação com ingestão alimentar. 
Manifestações Clínicas 
• Hidropsia fetal, ascite, achados dismórficos ao nascimento; hepato 
e/ou esplenomegalia e/ou discrasias sangüíneas em qualquer idade. 
• Alterações: neurológicas: atraso DNPM, retardo mental, 
 involução do DNPM, convulsões, AVC, fraqueza muscular, 
 miopatia. 
• Alterações psiquiátricas, cardiológicas (Miocardiopatia), 
 gastrointestinais, esqueléticas (lesões líticas, infiltração óssea, 
 necrose asséptica de colo de femur, displasia esquelética), 
 oculares, audiológicas, neurológicas. 
 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
Grupo 3 - Investigação do Diagnóstico 
 
•Medida da atividade enzimática em sangue periférico. 
•Estudo de biologia molecular. 
•Determinação de substâncias específicas na urina. 
•Exames complementares (Raio X, RM, ECO, ECG, 
Fundo de olho… 
•Futuro: triagem neonatal. 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J117 (6), 1999, Martins AM 
• Síndrome de Smith-Lemli-Optiz 
• Doença de Wilson 
• Doença de Refsum 
• Adrenoleucodistrofia Ligada ao X (Doença do 
óleo de Lorenzo) 
Grupo 3 -Tratamento - Dietoterapia 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
• Doença de Wilson 
• Deficiências de vitaminas: E, Cobalamina, 
Biotina, Piridoxina 
 
Grupo 3 -Tratamento - Medicamentoso 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Grupo 3 – Tratamento - Específico 
 
• Doença de Niemann-Pick C 
• Doença de Gaucher : Fase III Eliglustat 
Terapiade Redução do Substrato 
• Doença de Gaucher 
• Doença de Fabry 
• Doença de Pompe 
• Mucopolissacaridoses dos tipos I, II, VI 
• Em fase de estudo: Niemann Pick B e 
MPS IIIA e IVA 
Grupo 3 – Tratamento - Específico 
Reposição Enzimática 
Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, 5th Ed., 2012 – Saudubray J-M et al 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
A Célula 
Os lisossomos são especializados na digestão intracelular. 
• Lisossomo é como uma “usina de reciclagem” 
 
• Quebra grandes substâncias chamadas 
moléculas, em várias partes com potentes 
enzimas digestivas. 
 
• As moléculas que o lisossomo não consegue 
quebrar são depositadas nas células do corpo. 
Lisossomo 
O que são as Doenças de Depósito Lisossômico? 
• Existem cerca de 50 DDLs conhecidas. 
 
• A “usina de reciclagem” (Lisossomo) tem mais de 300 enzimas 
 diferentes, para quebrar grandes substâncias (macromoléculas, vírus, 
bactérias). 
 
• Nas DDL existe uma das enzimas da “usina” não funciona e a 
 substância que ela não consegue quebrar vai se depositar no 
 lisossomo, que se encontra em muitos órgãos e tecidos. 
 
• As macromoléclas “presas” no lisossomo podem fazer falta na constituição de 
muitos tecidos, com graves consequências (MPS). 
 
 
1882 
PCE Gaucher: Primeira descrição clínica 
1965 
Brady: Deficiência de glicocerebrosidase 
1991 
Barton; Brady: Placenta TRE 
1994 
Grabowski; Barton; Pastores; Brady: 
 TRE Recombinante 
1932 
Aghion: Acúmulo de glicocerebrosídeo GLI O N 
O 
OH CH
2 
1985 
Beutler; Ginns: Gen da Glicocerebrosidase 
 Histórico Nascimento da TRE 
 
Doença de Gaucher 
 
• Doença Autossômica Recessiva. 
 
• Gene no cromossomo 1q21. 
 
• Deficiência da enzima glicocerebrosidase ou 
beta-glicosidase. 
 
• Depósito lisossômico de glicosilceramídeo. 
Doença de Gaucher 
Glicose e Ceramida O
 N 
OH 
O 
GLI 
Glicocerebrosídeo 
-glicosidase 
Acúmulo de glicolipídeo nos macrófagos 
Células de Gaucher 
Membranas celulares das células do sangue 
Cortesia Dra Bortolheiro, Santa Casa SP Foto cedida pela Dra Teresa Cristina Bortolheiro 
Rx de pacientes com Doença de Gaucher 
 Tratamento 
 Terapia de reposição enzimática quando 
indicado, classificação em baixo ou alto risco, para 
dose adequada e boa resposta. 
 Complicações ortopédicas. 
 Complicações hematológicas. 
Mucopolissacaridoses 
Mucopolissacaridoses 
• Grupo de doenças cujas características clínicas são 
pouco conhecidas pela população geral e por muitos 
médicos generalistas. 
 
• No Brasil há poucos centros direcionados ao 
diagnóstico e atendimento de pacientes com estas 
hipóteses diagnósticas. 
 
• Doenças de depósito lisossômico causadas por 
deficiência de enzimas. 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Herança Autossômica Recessiva (MPS I, III, IV, VI, VII) 
Aa Aa 
AA Aa Aa aa 
Pai Mãe Normal 
Afetado 
Heterozigoto 
AA 
Aa 
aa 
Normais (75%) 
Afetado(a) (25%) 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
XX XY XX XY 
Normal 
Alterado 
X 
X 
XY 
Pai 
XX 
Mãe 
Normais (50%) 
mulher portadora 
50% 
homem afetado 
50% 
Herança Ligada ao X – MPS II (Mulher Portadora) 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
XX XY 
 
XY 
Normal 
Alterado 
X 
X 
XY 
Pai 
XX 
Mãe 
100 % -Mulheres Portadoras 
Herança Ligada ao X – MPS II (Homem Afetado) 
XX 
100 % - Homens Normais 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
O que são os GAG’S? 
• São elementos chave para a formação da matriz 
óssea 
 
• Têm importante papel na estrutura e ligação no 
processo de ossificação 
 
• Presentes: cartilagem, osso, vasos sangüíneos, valvas 
cardíacas, pele, tendões, córnea e menor quantidade em 
fígado e cérebro 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Classificação das MPSs 
• Forma Grave 
– Início de sinais e sintomas mais evidentes entre 18 m e 4 a 
– Grave comprometimento neurológico 
– Envolvimento do cognitivo 
• Forma Atenuada 
– Velocidade do depósito é variável em cada tecido (Gravidade 
variável) 
– Início de sinais e sintomas mais tarde que os graves 
– Podem ter inteligência normal 
– Sobrevida até a vida adulta 
• Todos os pacientes são normais ao nascimento 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
- Variáveis de acordo com o tipo de deficiência 
enzimática 
 
- Caráter crônico e progressivo 
 
- Envolvimento multissistêmico 
 
Manifestações Clínicas 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Mucopolissacaridoses 
• Manifestações multisistêmicas 
– Sistema nervoso 
– Esqueleto 
– Sistema respiratório 
– Sistema cardiovascular 
– Sistema gastrointestinal 
• Grave morbidade 
• Menor sobrevida 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Envolvimento Neurológico – Forma Grave 
• Comprometimento de sistema nervoso central. 
• Atraso do desenvolvimento. 
• Comprometimento do cognitivo. 
• Distúrbios do comportamento: obstinado, agressivo e 
hiperatividade nos primeiros anos de vida. Tratamento 
medicamentoso pouco/nenhum efeito, até uns 9 anos, 
principalmente a MPS II. 
 
 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Envolvimento Neurológico 
 
• Neurodegeneração (MPS II e III). 
• Convulsão. 
• Hidrocefalia comunicante (DVP). 
• Compressão de medula. 
• Síndrome do túnel do carpo. 
 
 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBIDMPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Audição 
• Achado quase universal de surdez condutiva e 
neurosensorial. 
 
• Otite média crônica está relacionada a surdez condutiva. 
 
• Perda da audição está associada aos distúrbios do 
comportamento e de aprendizado (MPS II). 
 
• Audiometria anual e prótese auditiva quando indicada. 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Visão 
• Opacidade de córnea – Mais comum na I e na VI, 
praticamente ausente na MPS II. 
• Retinopatia, pode resultar em cegueira noturna, mais na 
MPS II, mas também na MPS I e VI. 
• Edema de disco óptico (hidrocefalia), é uma das causas 
de perda da visão. 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Distúrbios da Deglutição (Disfagia) 
• Alteração óssea – pobre mobilidade da mandíbula 
 
• Limitação da abertura da boca 
 
• Aumento das adenóides, amígdalas e língua 
 
• Déficit cognitivo também atrapalha a deglutição 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Alterações Dentárias 
• Dentes afastados 
• Atraso da erupção dentária 
• Difícil cuidados odontológicos 
• Tratamento dentário sobre anestesia 
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MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Sistema Respiratório 
• Obstrução de vias aéreas, maior dos fatores de 
morbidade e mortalidade. 
 
• Mudanças nos tecidos da faringe dificultam a respiração. 
 
• Infecções recorrentes de VAS. 
 
• Infecções pulmonares. 
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Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Sistema Esquelético 
• Disostose múltipla. 
• Limitação articular, diminuição da mobilidade. 
• Prejuízo da qualidade de vida. 
• Irregularidades das epífises – retardo de crescimento. 
• Coxa valga e deformidade dos quadris. 
• Fisioterapia e cirurgias ortopédicas. 
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MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Comprometimento Cardíaco 
• Praticamente todos os pacientes com MPS têm 
anormalidades cardíacas, com graus variáveis de 
gravidade. 
• Disfunção valvular. 
• Alteração do miocárdio. 
• Avaliação cardíaca, ecocardiograma. 
• Tratamento medicamentoso e cirúrgico. 
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MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
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Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Manifestações Gastroenterológicas 
• Hepatomegalia e esplenomegalia. 
• Diarréia crônica. 
• Hérnia inguinal e/ou umbelical. 
• Saciedade rápida pela compressão do estomago. 
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 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Manifestações Clínicas Precoces 
 
 
•Alteração esqueléticas (Giba). 
•Hérnias inguinal e/ou umbelical. 
•Manifestação cardíaca (“miocardite viral”). 
•Hepatoesplenomegalia progressiva. 
•Infecções recorrentes precoces de VAS (OMA). 
•Opacidade de córnea. 
Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: practical considerations and common pitfalls. 
Eur J Pediatr, 2012, 171:631. 
Investigação do Diagnóstico 
SUSPEITA CLINICA !!!!!!!! 
 
Se o médico não pensar, não há pedido de exame, 
não há encaminhamento para o especialista, não 
há diagnóstico e nem tratamento! 
Investigação do Diagnóstico DDLs 
• Dosagem da atividade enzimática. 
• Em sangue seco em papel de filtro e leucócitos. 
• Biomarcadores: GAGs na urina, quitotriosidase. 
• Genotipagem, análise de mutação 
 
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MPS II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. 
Scarpa et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:72 
Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
Resultados da Terapia de Reposição 
Enzimática 
Transplante de Medula Óssea 
• Indicado nos pacientes com MPS I grave (Síndrome de 
Hurler) antes de 2 anos de idade (?). 
• Nos transplantes bem sucedidos existe melhora: obstrução 
de VAS; hepatoesplenomegalia; opacidade da córnea (±); 
previne a hidrocefalia (±); audição (±); crescimento, 
desenvolvimento neuro-psico-motor e prolonga a 
sobrevida. 
• Mortalidade no Brasil chega a 40% e alguns pacientes 
necessitam de um segundo ou terceiro transplante. 
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 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
- Terapia de Reposição Enzimática (TRE) 
 
- Medidas de suporte 
 Complicações respiratórias 
 Cardiovasculares 
 Perdas visuais e auditiva 
 Hidrocefalia 
 Compressão medular 
 
Tratamento 
The Mucopolysaccharidoses- Neufeld EI & Muenzer J, Chapter 136. The Online Metabolic & Molecular Bases 
 of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
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Multidisciplinary Management of Hunter Syndrome. Muenzer et al. Pediatrics, 2009. 
 
Tratamento Precoce 
“Off Label no Brasil”Sib 1 Sib 2 
Curva de crescimiento 
P 50 P 10 
Acta Paediatr. 2011 Jun 14 
 
 
Acompanhamento 
 
 
Acompanhamento Multidisciplinar 
• Clínico (geneticista, pediatra, neurologista) - 4/6 
meses. 
• Cardiologia, pneumologista, otorrinolaringologista, 
ortopedista, oftalmologista – 12 meses. 
• Ortopedia/ Raio-X quadril e coluna, Estudo do 
sono - 12 meses. 
• Ressonância magnética de crânio e coluna – 12-
24 meses. 
 
 
• Fisioterapia – 1-2 vezes por semana 
• Fonoaudiologia – 1 vez por semana 
• Psicologia – 4/6 meses e se necessário 
• Nutricionista – 6 meses e se necessário 
Acompanhamento Multidisciplinar 
Conclusão 
• Laronidase estabiliza ou reverte muitas alterações nos 
pacientes com MPS I durante a terapia a longo prazo. 
 
• Galsulfase estabiliza ou reverte muitas alterações nos 
pacientes com MPS VI durante a terapia a longo prazo. 
 
• Idursulfase estabiliza ou reverte muitas alterações nos pacientes 
com MPS II da forma atenuada durante a terapia a longo prazo. 
 
• Introdução precoce do tratamento tem melhores resultados, 
melhorando a evolução da doença cardíaca e esquelética nas 
MPSs I, II e VI. 
 
• TRE para MPS IV em Fase III, resultados promissores da Fase II. 
 
Doença de Fabry 
 
Doença de Fabry 
 
• Herança ligada ao-X. 
 
• Deficiência da enzima alfa-galactosidase (alfa-GAL). 
 
• Depósito lisossômico de globotriaosilceramida (GL3). 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
 
O que é a doença de Fabry 
• É uma doença de depósito do lisossomo. 
 
• Ocorre depósito de GL3, por deficiência da enzima, 
 alfa-galactosidase. 
 
• Esse depósito acontece em todas as paredes 
de vasos do corpo e nas células da pele, olho, 
cérebro, nervos, coração e dos rins. 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 
Scriver’s OMMBID 
Cornea verticillata 
Diminuição do Suor 
 pele seca 
 intolerância ao calor, frio 
e ao exercício físico 
Problemas intestinais 
 dor de barriga 
 diarréia 
 náusea 
Rins 
 pequenas perdas de proteína 
Neuropatia Periférica 
 dor mãos e pés em queimação 
 crises de dor 
Angioqueratoma 
Retardo do Crescimento 
Problemas Psicológicos 
Cansaço 
Coração 
 arritmias 
 problemas de condução 
 função das válvulas 
 aumento do tamanho do 
 coração, ventrículo esquerdo 
Como a doença aparece na criança (meninos e meninas)? 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Córnea verticillata 
Diminuição do Suor 
 pele seca 
 intolerância ao calor, frio 
e ao exercício físico 
Problemas intestinais 
 dor de barriga 
 diarréia 
 náusea 
Rins 
 declínio da TFG 
 proteinúria 
 insuficiência renal crônica 
Neuropatia Periférica 
 dor mãos e pés em queimação 
 crises de dor 
 anormalidades sensoriais 
Angioqueratoma 
Derrames precoces 
Problemas Psicológicos Ex. Depressão Cansaço 
Como a Doença aparece no adulto (homens e mulheres)? 
Coração 
 arritmias 
 problemas de condução 
 disfunção das válvulas 
 aumento do tamanho do 
 coração, ventrículo esquerdo 
 Infarto do miocárdio 
 Falência cardíaca 
 Morte súbita 
Perda auditiva , zumbidos 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Scriver’s OMMBID 
Doença de Fabry: Progressão 
Insuficiência renal, 
AVE, hipertrofia 
miocárdio, arritmia, 
morte 
condição clínica 
Sintomas precoces: Complicações tardias: 
Depósito Patológico de GL-3 
Dor, 
simtomas GI, 
hipohidrose, 
angioqueratomas, 
fadiga, ⇩QV 
Nascimento Infância Adolescência Adulto 
Erros Diagnósticos Frequentes 
• Febre reumática. 
 
• Distúrbio psiquiátrico (dor imaginária, delirium, depressão). 
 
• Esclerose múltipla. 
 
• Doenças Renais mais frequentes. 
 
• Outras 
Doença de Pompe 
Doença de Pompe 
• Herança Recessiva 
 
• Deficiência da alfa-glicosidase ácida 
 
 
 
The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 
Scriver’s OMMBID 
• A GAA é essencial para a degradação do glicogênio lisossômico 
• Déficit causa acúmulo e aumento do volume do lisossomo e da célula 
Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. 
PATOLOGIA 
• Miofibrilas substituídas por glicogênio com destruição do tecido 
muscular 
Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. 
Dado de arquivo, Genzyme Corporation. 
PATOLOGIA 
Glicogênio 
lisossômico entre 
miofibrilas 
Miofibrila 
Glicogênio lisossômico 
se acumulando na 
periferia da célula 
Lisossomos com 
membranas 
rompidas e formação 
de lago de glicogênio 
Destruição dos Tecidos 
Estágios da progressão ultraestrutural 
 
 
1. Glicogênio Lisossomal, Mitocôndria normal, 
Miopatia leve 
 
2. Glicogênio Lisossomal aumentado, Glicogênio 
citoplasmático disperso, Mitocôndria anormal 
 
 
3. Glicogênio lisossomal denso, Glicogênio 
citoplasmático aumentado, Mitocôndria anormal, 
Miopatia grave e dissolução fibrilar 
 
 
4. Glicogênio Lisossomal reduzido, Glicogênio 
citoplasmático aumentado, Mitocôndria reduzida 
 
 
5. Glicogênio Lisossomal extensivo, Células 
intumescidas com edema/influxo de água, Perda 
total de fibrilas e estrutura sarcoplasmática 
 
 
 
Adaptado de BL Thurberg, et al Laboratory Invest 2006 00, 1-13 
 
Apresentação Clínica 
 
 
Início Precoce 
Cardíacas • Cardiomegalia / miocardiopatia acentuada 
• Evolução para insuficiência cardíaca 
Musculo-
esqueléticas 
• Fraqueza muscular grave e rapidamente 
progressiva (hipotonia / bebê de pano / retardo 
na sustentação da cabeça) 
• Retardo para atingir os marcos motores 
Pulmonares • Infecções respiratórias freqüentes 
• Evolução para carência respiratória 
• Óbito por insuficiência cardiorrespiratória 
Gastrintestinais • Dificuldade na alimentação/atraso do 
crescimento 
• Organomegalia (hepatomegalia / 
esplenomegalia / macroglossia) 
 
 
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. 
Início Tardio 
Musculo- 
esqueléticas 
• Fraqueza progressiva dos músculos proximais 
(principalmente tronco e membros inferiores) 
• Anormalidades na marcha 
• Dor muscular 
• Dificuldade para subir escadas 
• Quedas freqüentes 
• Escápula alada 
Pulmonares • Incapacidade / insuficiência respiratória 
• Ortopnéia 
• Apnéia do sono 
• Dispnéia de esforço 
• Infecções respiratórias 
Outras • Sonolência diurna 
• Cefaléia matinal 
APRESENTAÇÃO 
CLÍNICA 
Forma Tardia - Fraqueza Proximal 
 
Fraqueza na musculatura da cintura pélvica 
demonstrada por manobra de Gowers positiva 
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. 
Atrofia da musculatura 
escapular e 
paraespinhal 
Antes dos 12 meses de vida Após 12 meses de vida 
Dificuldade de sustentar pescoço 
Lingua aumentada 
Insuficiência respiratória 
Atraso no desenv. motor 
Fraqueza Muscular 
Hepatomegalia 
Cardiomegalia/ 
miocardiopatia 
Dor de cabeça matinal 
Escoliose 
Dor nas costas 
Fraqueza muscular 
Adaptado de: Hirschhorn R, Reuser AJJ. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 
2001:3389-3420. 
Insuficiência 
repiratória 
Dificuldade de marcha 
 
 
Diagnóstico 
Investigação do Diagnóstico 
SUSPEITA CLINICA !!!!!!!! 
 
Se o médico não pensar, não há pedido de exame, 
não há encaminhamento para o especialista,não 
há diagnóstico e nem tratamento! 
Investigação do Diagnóstico DDLs 
• Dosagem da atividade enzimática. 
• Em sangue seco em papel de filtro e leucócitos. 
• Em fibroblasto se os resultados anteriores forem 
duvidosos. 
• Genótipo, análise da mutação para confirmaçnao do 
diagnóstico ou relação genótipo/fenótipo. 
• Biomarcadores: GAGs na urina, quitotriosidase. 
 
 
Tratamento de Suporte 
Médico: Clínico;Pediatria, Neurologia; Neurocirurgião; Cardiologia; 
 Oftalmologia; Nefrologia; Gastroenterologia / Suporte Nutricional / 
Hepatologia; Pneumologia /Distúrbios do sono; Imunologia; 
Otorrinolaringologia; Endocrinologia;Ortopedista; Radiologista; 
Psiquiatra; Odontólogo; Acupuntura e outros 
Não Médico:Nutrição; Fisioterapia/Equoterapia; Fonoaudiologia; 
Psicologia; Terapia Ocupacional; Enfermagem; Educador Físico e outros 
Princípios para o diagnóstico clínico de EIM 
• Considerar EIM em paralelo com doenças comuns. 
• Atenção com sintomas persistentes e sem causa. 
• Suspeitar de EIM em qualquer morte neonatal. 
• Revisar com cuidado achados de necropsia. 
• Não confundir sintoma ou síndrome com etiologia. 
Jean–Marie Saudubray, 2006 
Não deixar de fazer diagnóstico 
 de doenças tratáveis. 
Jean–Marie Saudubray, 2006