Interação Droga-Receptor e Farmacodinâmica

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Interação droga-receptor
Antônio Cláudio Mendes Ribeiro
FARMACODINÂMICA
É o estudo dos efeitos bioquímicos e 
fisiológicos dos fármacos
e do seu mecanismo de ação
F + Ptns↔ F-Ptns
Fármaco (Oral, SL, IM e SC)
Absorção
Fármaco (IV)
TECIDOS 
Orgãos alvos Inespecíficos
Fármaco + Receptores ↔ Fármaco-Receptor
Distribuição
Farmacodinâmica
Metabolismo
Excreção
Renal
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Farmacocinética
Histórico
Claude Bernard
Histórico
A bala mágica
(Paul Ehrlich)
Existe alguma substância receptora 
com a qual a atropina e a pilocarpina
podem formar um composto
John Langley, 1878
Histórico
Teoria chave e fechadura
Emil Fischer 
1895
Conceitos
Fármaco
Uma substância química 
que altera a intensidade 
ou extensão de um 
processo biológico
Receptor
Qualquer macromolécula 
celular que se liga aos 
fármacos e medeia suas 
ações farmacológicas
19331933 19541954 19561956
Clark
A intensidade do 
efeito farmacológico 
é proporcional ao 
número de receptores 
ocupados
Ariens
Afinidade e
atividade 
intrínseca
Stephenson
Eficácia e
potência
Teorias de quantificação da interação fármaco-
receptor
Rang H.P. British Journal of Pharmacology (2006) 147, S9–S16
Interação do fármaco com o receptor
RESPOSTA
+
Fármaco Receptor Complexo F-R
K-1
K+1
Afinidade (Km)
Atividade intrínseca
Concentração do agonista
(escala linear)
% EFEITO
100 %
50 %
10 20 30 40 50
CE50
Concentração do agonista
(escala logarítimica)
100 %
50 %
1 10 100
Hipérbole retangular Sigmóide simétrica
% EFEITO
CE50
Curvas dose-resposta
INTERAÇÃO DA DROGA COM O RECEPTOR
D
Droga
R
Receptor livre
DR
Complexo
K+1
K-1
+ EFEITO 
farmacológico
Estudos “in vitro” – Quantificação do Efeito em função da dose 
Concentração da droga
1 10 20 4030 50
Vasoconstricção
Diferenças entre Agonistas e Antagonistas
9Agonista
9Fármaco que modifica a atividade de um 
receptor específico;
9Antagonista
9Uma substância química que se liga a um 
receptor mas não produz resposta biológica.
Parâmetros dose-efeito
9 Eficácia
9 É o efeito máximo, ou a habilidade de um fármaco, uma vez ligado 
ao receptor, modificar a sua função;
9 Potência 
9 Sensibilidade de um órgão ou tecido ao fármaco ou a habilidade de 
determinada dose provocar uma resposta biológica;
9 Expressa como a quantidade de fármaco que dencadeia 50% da 
resposta máxima (CE50);
9 Afinidade
9 Mede a força da ligação e é determinada pelos tipos e número de 
ligações. Inversamente proporcional ao Kd
MonitorizaMonitorizaççãoão DoseDose--EfeitoEfeito
•• NNíívelvel
–– MolecularMolecular (ex. (ex. inibiinibiççãoão enzimenzimááticatica););
–– CelularCelular ((in vitroin vitro culturacultura de de tecidostecidos, , ccéélulaslulas sangusanguííneasneas););
–– TecidoTecido ouou orgãoorgão ((in vitroin vitro ouou in vivoin vivo););
–– OrganismoOrganismo;;
•• Os Os resultadosresultados usadosusados parapara medirmedir o o efeitoefeito podempodem ser ser diferentesdiferentes emem
cadacada nníívelvel;;
•• EfeitoEfeito total = soma dos total = soma dos mmúúltiplosltiplos efeitosefeitos do do ffáármacormaco e a e a respostaresposta
fisiologicafisiologica aosaos efeitosefeitos do do ffáármacormaco..
Forças de ligação entre fármaco e 
receptores
Ligações covalentesLigações covalentes
Pontes de hidrogênioPontes de hidrogênio
Forças de Van der WaalsForças de Van der Waals
Ligações iônicas
Agonismos total e parcial
100
50
Log [agonista]
A
B
CE50
A
CE50
B
POTÊNCIA
EFICÁCIA
Agonista total
Agonista parcial
Ex. adrenalina (total) e pindolol (parcial)
Antagonista Receptor
Complexo Antagonista-
Receptor
Interação fármaco-receptor: antagonismo competi
Agonismo inverso
Agonista
Agonista
inverso
Concentração do agonista (M)
M
u
d
a
n
ç
a
 
n
o
 
n
í
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e
l
 
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d
o
 
r
e
c
e
p
t
o
r
 
(
%
)
Nível constitutivo de ativação
dos receptores
Agonista inverso 
é uma droga com 
alta afinidade 
para com o 
receptor
inativado
Tipos de antagonismo
9Químico:
9Quelantes;
9Funcional:
9Fisiologicamente antagônicos;
9Competitivo:
9Antagonista e agonista ligam-se no mesmo sítio;
9Não-competitivo:
9Antagonista e agonista ligam-se em locais diferentes.
Curvas dose-resposta do agonista na presença
do antagonista competitivo reversível
Log [AGONISTA]
% Resposta
100
50
Agonista
Agonista + doses crescentes do
Antag. Competitivo REVERSÍVEL
CE50 CE50 CE50 CE50
Exs.: propranolol e prazosin
Log [AGONISTA]
100
50
Agonista
X mg
3x mg
100x mg
+ Antag. Competitivo IRREVERSÍVEL
Exs.: fenoxibenzamina, clopidogrel e hirudina
Curvas dose-resposta do agonista na presença
do antagonista competitivo irreversível
Agonista Receptor
Antagonista não competitivo
Interação fármaco-receptor: antagonismo não 
competitivo
Curvas dose-resposta do agonista na 
presença do antagonista não competitivo
Log [AGONISTA]
100
50
Agonista
+ Antagonista
não-competitivo
CE50
agonista
Ex.: Abciximab
Diferenças entre os antagonistas
Características:
A. Não há competição pelo 
mesmo sítio de ligação –
afinidade do agonista não se 
altera.
B. Redução da resposta 
máxima, mesmo na presença 
de ↑ [agonista]
Características:
A. Competição pelo mesmo sítio 
de ligação - deslocamento da 
curva para a direita de forma 
B. Reversível – reversão do 
bloqueio pelo ↑ [agonista]
C. Irreversível – Não há reversão 
pelo ↑ [agonista]
Antagonista não-competitivoAntagonista competitivo
Antagonista
CompetitivoAgonista
Antagonista
Não-competitivo
Antagonismo funcional
9Fisiologicamente antagônicos
9Exs.: acetilcolina x adrenalina
Efeito, agonismo e antagonismo 
Interações farmacológicas
Mecanismos de ação não
relacionados a receptores
9Antiácidos
9Antissépticos: álcool
9Quelação de metais pesados
Classificação dos Receptores
Receptores
intracelulares
Receptores
acoplados
a proteína G
Canais
iônicos
dependentes
de ligantes
Enzimas
reguladas
por ligantes
α
β
γ
Exemplo: Receptores ligados a canais
Exemplo: Enzimas reguladas por ligantes
EXTRACELULAR
INTRACELULAR
Exemplo: Receptores acoplados a proteína G
Agonistas β
adrenérgicos
Bloqueio β1
Efetores ou alvos da proteina G incluem
:
9Enzima adenilil-ciclase: 
9responsável pela formação do AMPc;
9Fosfolipase C: 
9responsável pela formação de trifosfato inositol (IP3) 
e diacilglicerol (DAG);
9Canais iônicos: 
9particularmente canais de Ca++ e K+.
ATP
2K+
3 Na+Na
+
Interstício
K+K+
Aldosterona
Túbulo distal e ducto coletor
Célula epitelial
Exemplo de Receptores intracelulares
Receptor de 
mineralcorticóide
Espironolactona
Eplerenona
Luz Tubular
Dose-PK-PD Link
EFFECT
„ Efficacy 
parameter
„ Safety parameter
DOSE
„ IV, IM, SC
„ Oral
„ Inhalation
„ Rectal
„ Nasal spray
DRUG
CONCENTRATION
„ Plasma / blood
„ Urine
„ Other biological 
samples
VARIABILITY
Effect
Drug 
Concentration
Time
Drug 
Concentration
Regulação dos receptores
9Os receptores estão sujeitos a várias regulações e 
aos controles homeostáticos; 
9Eles podem ser submetidos a alterações dinâmicas 
na sua densidade (número por célula) ou na sua 
afinidade;
9 As variações na sensibilidade do receptor a 
agonistas pode ocorrer tanto no sentido de 
diminuição (dessensibilização) comode aumento 
(hipersensibilização).
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Plasma
Intestino
Pele
Músculo
Oral
Intramuscular
Intravenosa
Transdérmica
Fígado
RinsMetabólitos
Urina
Sistema
porta
ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO – DISTRIBUIÇÃO – BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃOADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO – DISTRIBUIÇÃO – BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
TECIDOS
Fármaco+ Receptor ↔ F-R
Sublingual Mucosa oral
Fármaco 
Livre
A terapêutica é ciência e
arte. Para bem aplicá-la é
necessário aliar conhecimentos de 
farmacocinética e 
farmacodinâmica, evidências 
científicas e experiência clínica 
com sabedoria e bom senso.
José Ramires