Sistema Nervoso Autônomo e Receptores Adrenérgicos

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Adrenérgicos e aminas 
simpaticomiméticas
Sistema Nervoso
Sistema Nervoso 
Central
Cérebro
Medula 
Espinhal
Divisão 
Eferente
Divisão 
Aferente
Sistema SomSistema Somááticotico
ParassimpParassimpááticoticoSimpSimpááticotico
Sistema Nervoso
Periférico
Sistema AutônomoSistema Autônomo
Sistema Nervoso Autônomo: Langley
John Newport Langley
1898
Histórico: Transmissão Humoral
Experiência de Otto Loewi (1921) sobre a estimulação vagal
Sir Henry Dale: isolou e identificou a acetilcolina
Van Euler: demonstrou que o transmissor simpático era a noradrenalina
Estimulação
elétrica
Coração 1
Coração 2
Coração 1
Coração 2
Nervo Vago Estimulação
Sistema Simpático: Luta ou Fuga
Via eferente de um arco reflexo 
Célula pós 
sináptica
Transmissão adrenérgica
Feniletanolamina
N-metil transferase
metabólitos
DA
Reentrada
(Captação 1)
MAO
Tirosina Tirosina
L-DOPA
Tirosina hidroxilase
Dopa descarboxilase
DA
NA
Dopamina β-hidroxilase
COMT
α2
Tirosina
Dopa
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina
Tirosina 
hidroxilase
Dopaminaβ-hidroxilase
Dopa
descarboxilase
Captação 2
Receptores Adrenérgicos: Ahlquist
NA
NA
NA
α
NA
β
Ahlquist
1948
ADRENOCEPTORES
β1 β2 β3α1
α1Dα1Bα1A α2cα2Bα2A
α2
Receptores Adrenérgicos: Evolução
Receptores Adrenérgicos: Mecanismos Moleculares
(+) Adenililciclase→ ↑ AMPc
↑ canais Ca++ tipo L / ↓ canais K+
Gsβ1 ; β2 ; β3
(-) Adenililciclase→ ↓ AMPc
↑ canais K+
↓ canais Ca++
Gi 1, 2 ou 3
Gi (sub. βγ)
Go
α2 subtipos
(+) Fosfolipase C → IP3 e DAG
(+) Fosfolipase D
(+) Fosfolipase A2
? ↑ canais Ca++
Gq
Gq
Gq
Gq
α1 subtipos
Efetores bioquímicosProteína GReceptores
Receptores Adrenérgicos: Localização e Efeitos
LipóliseTecido Adiposoβ3
Relaxamento
Relaxamento
Glicogenólise e Gliconeogênese
Glicogenólise
Musculatura lisa vascular
Musculatura lisa brônquica
Fígado 
Músculo esquelético
β2
↑ Contratilidade, ↑ FC
↑ Vc NAV
Liberação de renina
Coração
Aparelho justaglomerular
β1
↓ Secreção de Insulina
↓ Liberação de Noradrenalina
Contração
Células β
Terminais neurais
Musculatura lisa vascular
α2
Contração
Contração
Glicogenólise
Musculatura lisa vascular
Musculatura lisa genitourinária
Fígado 
α1
RespostasTecidosTipos
Simpaticomiméticos: Características químicas
αβ
Feniletilamina
CH – CH - NH1
23
4
5 6
HCH3HAnfetamina
C(CH3)3HOHTerbutalina 3- OH, 5-OH 
CH3CH3OHEfedrina
CH2CH3HOHIsoproterenol 3- OH, 4-OH 
HHHDopamina 3- OH, 4-OH 
CH3HOHEpinefrina 3- OH, 4-OH 
HHOHNorepinefrina 3- OH, 4-OH
HHHFeniletilamina
OH
Classificação dos Simpaticomiméticos
Tiramina2. Ação Indireta
Efedrina e Anfetamina3. Ação Mista
Dopamina
Epinefrina
Norepinefrina
Isoproterenol
Dobutamina
Fenilefrina (α1)
Terbutalina e Salbutamol (β2)
Catecolaminas:
↑↑ Potência
Curta Duração 
(MAO/COMT)
↓↓BHE (SNC)
Não-Catecolaminas:
↓Potência
Longa Duração 
↑↑BHE (SNC)
Exemplos1. Ação Direta
Catecolaminas
Catecolaminas*:
Noradrenalina
Adrenalina
Dopamina
Estímulos: atividade física, estresse, 
hemorragias, dor, frio ..
Regulação das diversas funções 
integrativas do SNC e do SNP.
Fármacos Simpaticomiméticos ⇒ Análogos estruturais das catecolaminas
9Exógenas:
9Dobutamina
9 Isoproterenol
9Endógenas:
9Norepinefrina
9Epinefrina 
9Dopamina
Catecolaminas
Farmacocinética das catecolaminas
Predominantemente renalEliminação
MAO e COMT - fígadoMetabolização
Hidrossolúveis – Não atravessam 
BHE
Distribuição
2-5 minutosMeia-vida
IV, IM e SCAdministração
Efeitos cardiovasculares das catecolaminas
TEMPO (min)
0 15 0 15 0 15
FC
bpm
PA
mmHg
RVP
NE (α; β1>>β2) EPI (α; β1; β2) ISO (β1; β2)
10 µg/Kg
Epinefrina: efeitos vasculares
Doses Baixas
0,1 µg/kg ª Pressão arterial - β2
Doses Moderadas
10 µg/kg © Pressão arterial - α
Ação inotrópica (+) → ↑ contratilidade
Ação cronotrópica (+) → ↑ FC
Vasoconstrição venosa → ↑ RV
Vasoconstrição arteriolar
Mecanismos do Efeito © PA
Epinefrina: outros efeitos farmacológicos
Glicogenólise e gliconeogêneseα1 ;β2Fígado
Glicogenólise, ↑captação K+ e Tremorβ2Músculo Esquelético
(-) Insulina / (+) Insulinaα2; β2Pâncreas
Broncodilatação
↓ secreção
β2
α
Pulmão
Relaxamento Músculo detrusor
Contração do esfíncter
β
α
Bexiga
Relaxamento, ↓Tônusα; βMúsculo Liso GI
↓ F.S. Cutâneo
↑ F.S. Músculos Esqueléticos
↓ F.S. Renal
α1
β2
α1
Vascular
EfeitosReceptorTecidos
Epinefrina: indicações clínicas
9 Parada cardíaca;
9 Reações alérgicas graves:
9choque anafilático;
9situações com liberação 
maciça de histamina;
9 Broncoespasmo grave;
9 Associação com os anestésicos locais.
Norepinefrina
α + β1 (fraca atuação β2)
9Efeitos Cardiovasculares:
9Vascular 
9direto: α1 [vasoconstrição, aumento da resistência vascular 
periférica e da pressão arterial sistólica e diastólica]
9Cardíaco
9direto: β1 [aumento da força de contração] 
9 indireto: aumento da atividade vagal (ativação de 
barorreceptores) - bradicardia reflexa
9Outros efeitos: discretos
Norepinefrina
9 Indicações clínicas
9Choque:
9Séptico;
9Cardiogênico.
Isoproterenol (β1 + β2)
9 Efeitos Cardiovasculares
9 Vascular: direto β2 [vasodilatação];
9 Cardíaco: direto β1 [força de contração e FC].
9 Outros Efeitos
9 Músculo liso:
9Brônquico - direto β2 [broncodilatação];
9Gastrointestinal – [relaxamento];
9Uterino - direto β2 [relaxamento].
Indicações Clínicas:
Situações de depressão miocárdica e bradicardia;
Estudo eletrofisiológico;
Intoxicação por β bloqueadores.
Dopamina (D1 > β > α)
Dopamina
0.5-2.5µg/kg/min
↑ Fluxo 
sang. renal
>10µg/kg/min
Vasoconstrição
Inotrópico
5-10µg/kg/min
Efeitos da Dopamina
Dopamina
9 Indicações clínicas
9Insuficiência cardíaca grave;
9Choque Cardiogênico;
9Choque Séptico.
Dobutamina - β1 > β2 >α
Dobutamina
β 1
β2
Efeitos 
Farmacológicos
Dobutamina
9 Indicações clínicas
9Insuficiência cardíaca grave;
9Choque cardiogênico;
9Intoxicação por β bloqueadores;
9Falência miocárdica aguda:
9IAM;
9Pós-operatório de cirurgia cardíaca.
Efeitos Colaterais das Catecolaminas
9 Tremores; 
9 Necrose local;
9 Hemorragia cerebral;
9 Edema agudo de pulmão;
9 Hipertensão;
9 Arritmias;
9 Tolerância.
Agonistas α1 Seletivos
Vasoconstrição→ ↑ RVP → ↑ PA
Descongestionante nasal 
Midriático
Hipotensão – após anestesia
Indicações
Hipertensão, Arritmias
Hipertensão, Arritmias
Fenilefrina
Metoxamina
Efeitos ColateraisExemplos
Agonistas α2: Simpaticolíticos de ação central
Metabó-
litos
DAMAO
Tirosina Tirosina
L-DOPA
DA
NA
Célula pós
sináptica
Receptores
α e β
α2
Mecanismo de ação
Clonidina
Metildopa
Estrutura Química
Clonidina
9 Farmacocinética
9É bem absorvida após administração oral;
9Biodisponibilidade de 100%;
9Meia-vida: 12 horas; 
950 % é eliminada na forma inalterada na urina.
9 Indicações 
9HAS;
9Diagnóstico de feocromocitoma;
9Abstinência à opióides e álcool;
9Potencializa ação analgésica.
Metildopa
9 Farmacocinética
9É absorvida através de um transportador 
após administração oral;
9Meia-vida: 2-3 horas;
9Atravessa BHE;
9Eliminação renal (25% na forma inalterada).
9 Indicações
9Hipertensão gestacional.
Sistema L
Efeitos colaterais dos agonistas α2
9 Sedação;
9 Depressão;
9 Xerostomia;
9 Disfunção sexual;
9 Efeito rebote;
9Hipotensão ortostática;
9 Retenção de volume;
9 Anemia hemolítica;
9 Síndrome lúpus-símile.
Simpaticomiméticos de ação
indireta e mista9Indireta
9Tiramina;
9Mista
9Efedrina;
9Anfetaminas.
Anfetamina e seus derivados
9 Durante a Segunda Guerra 
Mundial foi empregada para
reforçar a resistência e 
eliminar a fadiga;
9 Inicialmente foi prescrita 
para o tratamento da 
narcolepsia;
9 Nas décadas de 50 e 60 
iniciou-se o uso para a 
supressão do apetite.
Anfetamina
Estrutura química
Fenproporex
Anfetamina
(Edelano, 1887)
Anfepramona
Célula pós 
sináptica
Transmissão adrenérgica
ANFETAMINA
E SEUS DERIVADOS
metabólitos
DAMAO
Tirosina Tirosina
L-DOPA
Tirosina hidroxilase
Dopa descarboxilase
DA
NA
Dopamina β-hidroxilase
COMT
α2
β α
+
+
Anfetamina e Intensidade do 
Comportamento
Controle 1 mg/Kg 5 mg/Kg 10 mg/Kg
Metabólicos: ↑glicogenólise e lipólise
SNC: ↓ apetite; ↓ fadiga; ↑ alerta insônia
↑ humor, ↑ auto-confiança e concentração
Insônia
Efeitos da anfetamina e seus derivados
M A
O
M A
O
EFEITOS BIOLEFEITOS BIOLÓÓGICOSGICOS
β α
Cocaína
ADTs
Sibutramina
DA
Tirosina
L-DOPA
DA
NA
α2
Inibidores da 
MAO
Outros fármacos e drogas de abuso 
Bloqueadores adrenérgicos
Bloqueadores Alfa
Bloqueadores Beta
Bloqueadores Adrenérgicos
Fenoxibenzamina
“IRREVERSÍVEL”
α1 α2
↓ RVP
↓ RV
ª PA
 ↑ Liberação NE
↑FC
↑DC
Arritmias
Bloqueador α não seletivo
Fentolamina
5-HTLiberação
de Histamina
Agonista
muscarínico↓ RVP
↓ RV
↓PA
α1 α2
(+) Músculo liso TGI
Bloqueador α não seletivo
Competitivo
 ↑ Liberação NE
PRAZOSIN
α1 α2
Vasodilatação: ↓PA
Biodisponibilidade T1/2 (h)
PRAZOSIN 50-70% 2-3
TERAZOSIN >90% 12
DOXAZOSIN >90% 20
TAMSULOZIN >60% 5-10
Bloqueadores α seletivos
Usos terapêuticos dos antagonistas α
9 Hipertensão arterial sistêmica; 
9Hipertensão secundária – Feocromocitoma;
9Disfunção sexual;
9Hiperplasia benigna prostática.
Efeitos adversos dos bloqueadores α
Tontura – Hipotensão ortostática .................. 4 – 12%
Fraqueza, sonolência e cefaléia .................... 6% 
Palpitação ................................................... 3 – 10%
Congestão nasal........................................... 5%
Ejaculação retrógrada ................................. 5%
Síncope ...................................................... <0,5%
Sir James Black
1963 - Descoberta do propranolol
1988 – Prêmio Nobel da Fisiologia
Bloqueadores β-adrenérgicos: Histórico
“As características clínicas, terapêuticas e fisiológicas dos
corações com doença arterial coronariana apontam para
a potencial vantagem de anular as ações dos hormônios
simpáticos, adrenalina e noradrenalina, no coração”
Propranolol
Histórico
Isoprenalina
Dicloroisoprenalina
Powell e Staller, 1958
Pronetalol
Black e cols, 1961
Propranolol
Black e cols, 1963
Bloqueadores β-adrenérgicos
9 Cardioseletividade
9 Atividade simpaticomimética intrínseca
9 Lipossolubilidade
9 Farmacocinética
Diferenças que afetam seu uso clínico
Antagonista Receptor
Complexo Antagonista-
Receptor
Mecanismo de Ação
Mecanismo de Ação
Log dose Agonista
%
 
R
e
s
p
o
s
t
a
Agonista
Total
(+) Antagonista Competitivo
Classificação: seletividade
β-Bloqueadores
Antagonistas
β1
Antagonistas 
β1 e β2
Antag. β1 e β2
+ Antag. α1
Antag. β1 +
Agonista β2
Metoprolol
Atenolol
Acebutolol*
Esmolol
Bisoprolol
Nebivolol (+NO)
Celiprolol
Dilevalol
Propranolol
Nadolol
Timolol
Pindolol*
Labetalol
Carvedilol
Medroxalol
Bucindolol
* ASI = agonista parcial
Antag. β1
+ Antag. α1
Bevantolol
Classificação: Lipossolubilidade
ª Lipossolubilidade
©Lipossolubilidade
Propranolol
Metoprolol
Acebutolol
Atenolol
Nadolol
Carvedilol
SNC
SNC
Efeitos farmacológicos
β1
Efeito Cronotrópico (-)
Efeito Inotrópico (-) 
↓ Condução NAV 
Vasoconstrição periférica - ↑RVP
Uso crônico – RVP volta ao normal
β2
α1 ↓ RVP
ANTAGONISMO
Efeitos anti-hipertensivos
Bloqueio
dos
receptores β1
↓ Contratilidade
↓ FC e ↓ DC
↓ Renina ↓ Ang II
↓ Aldosterona
↓Retenção
água e sódio
↓ Volume
Sanguíneo
ª PA↓ RVP
Labetalol e Carvedilol (bloqueio α1) ⇒ Vasodilatação
FrequênciaFrequência
CardCardííacaaca
Pós-carga
Contratilidade
Arritmias
Tensão
Parietal
Demanda 
de O2
Oferta
de O2
vs
Demanda Oferta
Isquemia
Subendocárdica
Perfusão
Diastólica
Mais Espasmo
Colaterais
Menos Exercício
Efeitos anti-isquêmicos
Tamanho
Cardíaco
Efeitos metabólicos
ªGlicogenólise
ª Secreção de 
glucagon
↓ Mobilização glicose 
em resposta à
hipoglicemia
ªHDL
LDL não se modifica
©Triglicerídeos
Propriedades Farmacocinéticas
10 min+-Esmolol
6 h++~ 25 %
Não seletivos + 
bloqueio α1:
Carvedilol
2 – 4h++~ 40 %Acebutolol
5 – 8h+~ 50%Atenolol
3 – 4h++~ 40 %Metoprolol
β1-seletivos:
10 – 20h+~ 35%Nadolol
3 – 4h++~ 75 %Pindolol
3 – 5h+++~ 25 %Propranolol
Não seletivos:
T1/2Solubilidade 
lipídica
Biodisp.oralFármaco
Vias de eliminação
100 % 80 60 40 20 0
0 % 20 40 60 80 100
Propranolol
Metoprolol
Labetalol
Bevantolol
Timolol Pindolol Atenolol
Nadolol
Sotalol
Bisoprolol
Celiprolol
Diacetolol
Pelo rim
Pelo fígado
Vantagens da seletividade β1
Bradicardia
Inotropismo 
Pressão arterial
Menos 
Efeitos 
Periféricos
Seletivo β1
Efeitos Metabólicos
Efeitos Circulatórios
Não Seletivo
Efeitos Cardíacos Similares
Mais Efeitos Periféricos e Pulmonares
Broncoespasmo
Indicações Terapêuticas
9 Angina estável;
9 Angina instável;
9 Infarto agudo do miocárdio;
9 Hipertensão arterial sistêmica;
9 Arritmias cardíacas;
9 Insuficiência cardíaca;
9 Prolapso de valva mitral;
9 Aneurisma de aorta.
Indicações Terapêuticas
9 Glaucoma;
9 Hipertireoidismo;
9 Ansiedade;
9 Tremor essencial;
9 Profilaxia da enxaqueca.
Efeitos Adversos
9 Broncoespasmo; 
9 Bradicardia;
9 Hipotensão;
9 Fadiga;
9 Vasoconstrição periférica;
9 Retarda a recuperação da hipoglicemia;
9 SNC: distúrbios do sono e depressão;
9 Disfunção erétil.
Contra-indicações 
9Bradicardia grave;
9Bloqueio atrioventricular; 
9Asma grave;
9DPOC grave;
9Depressão;
9Vasculopatias periféricas;
9Fenômeno de Raynaud.