Hormônios hipofisarios anteriores

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Hormônios hipofisários anteriores (Guilherme Ferreira Morgado)
	Cada hormônio tem diferentes células-alvo primárias e funções primárias, mas se ligam a receptores de membrana classe 1 específicos, os quais são ligados a vida da proteína G e geram AMPc como segundo mensageiro. A variação do grau de glicosilação determina o processo de eliminação hormonal, modula os perfis de concentração plasmática e ajuda a regular a ação hormonal nas células-alvo. 
						TSH
	É um hormônio glicoprotéico com a função de regular o crescimento e o metabolismo da tireóide e a secreção de seus hormônios (T3 e T4). As células produtoras de TSH encontram-se na área ântero-medial da glândula. A subunidade ( desse hormônio é a que confere a sua atividade biológica especifica e junto com a ( é importante para a ligação com o receptor. Outro componente importante da molécula é o ácido siálico, que torna a molécula mais acida e com isso aumenta a sua meia-vida. A transcrição dos respectivos genes de TSH é estimulada pelo TRH hipotalâmico e a transcrição é suprida pelo hormônio tireoidiano. Além disso, o TRH modula a glicosilação para aumentar a atividade biológica, já o hormônio tireoidiano modula esse processo para diminuir essa atividade. O TRH e o hormônio tireoidiano também regulam a secreção, o primeiro promove enquanto que o segundo diminui a taxa de secreção por feedback negativo. No final, o TSH é secretado de forma relativamente estável, porém algo pulsátil, o que segue o padrão da tireóide.
	O TRH é armazenado na eminência mediana e atinge as células alvo através da veia porta hipofisária, chegando aos tireotrofos ele provoca uma fluxo de cálcio e um aumento dos produtos de fosfatidilinositol, que atuam como segundo mensageiro, então, o TSH é liberado por exocitose. Depois de certo tempo, o TRH regula para baixo seus próprios receptores e o hormônio liberador perde a eficácia. Injeções repetidas de TRH diminuem com o tempo a resposta do TSH, porque a tireóide aumenta seu debito de T3 e T4, o que suprime a secreção de TSH. Essa resposta do tireotrofo ao estímulo de TRH também é controlada pela regulação para baixo do receptor de TRH. O T3 que é o maior responsável sobre o efeito na secreção de TSH, ele também diminui os receptores de TRH e possui um feedback negativo no hipotálamo que reduz a síntese e a liberação de TRH. Em indivíduos com hipotireoidismo as ações do TRH não são contrapostas, o que provoca níveis elevados de TSH e hiperplasia dos tireotrofos. 		
	A modulação fisiológica a secreção de TSH ocorre pelo menos no jejum e na exposição ao frio. A resposta do TSH ao TRH fica diminuída no jejum, o que coincide com uma diminuição da taxa metabólica que ajuda o individuo em jejum a se adaptar a ausência de ingestão energética. Propõe-se que a secreção de TSH é aumentada na exposição ao frio, já que como esse hormônio aumenta a termogênese essa resposta seria lógica. Existe uma leve variação diurna, tanto que maiores níveis de TSH ocorrem durante a noite. Um inibidor do TSH é a somatostatina e a dopamina ambos hipotalâmicos. Outros hormônios também influenciam como o cortisol que reduz a secreção de TRH quando a de TSH, já o GH só reduz a de TSH. O TSH flutua de acordo com o nível plasmático de leptina e a leptina estimula a liberação de TRH. 
	O TSH através do seu segundo mensageiro, AMPc, atua na tireóide promovendo o crescimento e a diferenciação da glândula além de estimular todos os passos na secreção de hormônio s tireoidianos, como a captação de iodo, sua organificação, a síntese e a liberação dos produtos da tireóide. 
					ACTH
	É um hormônio polipeptídeo hipofisário anterior cuja função é regular o crescimento do córtex adrenal e a secreção de seus hormônio esteróides, sendo que o mais importante é o cortisol. Os corticotrofos são encontrados principalmente na porção distal do lobo anterior. Na sua estrutura a porção C terminal prolonga a ação hormonal protegendo-a da degradação enzimática. A síntese de ACTH parte de uma molécula conhecida como pré- pró- opiomelanocortina, que é um produto de transcrição gênica, mas devido a um processamento seqüencial deste produto forma-se além do ACTH outras substâncias. 
	O CRH hipotalâmico é um importante mediador final das informações regulatórias, ele se origina no núcleo paraventricular. O CRH estimula a síntese e a liberação por exocitose do ACTH e dos seus co-produtos, sendo que uma falta de ACTH prejudica o ritmo diário do ACTH e sua resposta ao estresse. Além disso, o ADH, em condições de estresse, aumenta significativamente o efeito do CRH. O CRH também possui receptores no encéfalo e medula espinhal e é produzido por células do sistema imunológico e da pele também, essa distribuição dos receptores indica diferentes ações como excitação central, aumenta a atividade do simpático e eleva a pressão arterial. Entretanto, ele reduz a síntese de hormônio liberador de gonadotropinas e inibe o comportamento sexual, além de diminuir a atividade de alimentação e o crescimento. Nas células imunológicas, o CRH estimula a liberação de citocinas e também aumenta a atividade nas células-alvo. Sendo que, o CRH circula em níveis plasmáticos muito baixos e ligado a uma proteína especifica. A urocortina, um peptídeo semelhante ao CRH, é um estimulante muito poderoso da secreção de ACTH, sendo que está presente nos núcleos supra-ópticos e paraventriculares e na eminência mediana. 
	A secreção de ACTH tem um ritmo diário marcante, com um grande pico de 2 a 4 horas antes do despertar e depois pouco antes do paciente dormir o nível chega a praticamente zero. A fase do ritmo diário do ACTH pode ser deslocada alterando-se o ciclo sono-vigília por alguns dias, mas o pico de secreção de ACTH não se relaciona com qualquer estagio especifico de sono. Já o sono de ondas lentas diminui a resposta do ACTH e do cortisol ao CRH, sendo que depois da meia-idade esse sono declina. O ritmo circadiano do ACTH é diminuído ou abolido a uma exposição permanente a luz ou escuridão. O padrão de secreção noturna do ACTH deve-se ao CRH, sendo que esse pico é aumentado por uma deficiência previa de cortisol. A curva diária é formada por picos, sendo que até três pulsos ocorrem por hora e com duração de 20 minutos, sendo que grandes picos são causados por uma amplitude maior e não por uma freqüência. Os homens tem uma amplitude e a freqüência maior do que as mulheres. 
	O feedback negativo é feito pelo cortisol ou um análogo, por isso a secreção em cada surto e a regularidade da secreção são reduzidas pelo cortisol. Então, quando esse hormônio não está presente a secreção de ACTH é estimulada. O cortisol atua na hipófise bloqueando a ação estimulante do CRH, além disso induz a formação de lipocortina-1, que também provoca uma inibição no eixo CRH-ACTH. Esse feedback também é regulado por neurônios do hipocampo, que atuam sobre os neurônios do CRH do hipotálamo, isso ocorre principalmente de noite, já que os níveis de cortisol são baixos. O ACTH pode inibir sua própria secreção diminuindo a liberação de CRH, ou seja, por uma alça curta. Uma deficiência crônica de cortisol eleva a concentração plasmática de ACTH, mas não altera os pulsos. 
	O hormônio natriurético atrial (ANH) inibe a liberação basal de CRH e ACTH, assim como a resposta do ACTH ao CRH.Além disso, o cortisol aumenta a expressão do gene pró-ANH. Eles são sintetizados no hipotálamo e encontrados na eminência medial. 
	A secreção de ACTH responde drasticamente ao estresse, o que é fundamental na sobrevivência, sendo que esse efeito é tão forte que a hipersecreção pode se sobrepor ao feedback negativo. O estresse é uma situação ameaçadora a vida que desencadeia a secreção de CRH e a ativação do simpático. O ACTH circula não ligado no plasma e sua meia-vida é de 15 minutos. 
	O ACTH aumenta o tamanho em vez do numero das células adrenais, além disso estimula a síntese dos esteróides adrenais. A responsavidade adrenal ao ACTH é acentuada por superexposição crônica. Umarelação importante é do ACTH com o sistema imune, sendo que as citocinas estimulam a liberação de ACTH através da expressão do gene POMC. Além disso, as próprias citocinas estimulam proteínas supressoras do processo que estimulador citado acima, logo, esse arranjo ajusta a secreção de ACTH e cortisol ao grau e a duração do estresse. O ACTH também age na pele, devido suas seqüência de MSH, que nos melanócitos causam uma dispersão dos grânulos pigmentares, estimulam a síntese de melanina e sua transferência para as células epidérmicas. 
				Hormônios Gonadotrópicos 
	O LH e FSH são glicoproteínas que regulam o desenvolvimento, crescimento, amadurecimento puberal, processos reprodutivos e a secreção dos hormônios esteróides sexuais das gônadas. Ambos são secretados pelos gonadotrofos, que estão espalhados ao longo da hipófise anterior. O LH e o FSH possuem estruturas similares, sendo que a subunidade ( diferencia esses dois hormônios. Os grupamentos carboidratos são importantes na ligação ao receptor e aumentam a taxa de degradação de LH, enquanto os resíduos de ácido siálico diminuem a degradação de FSH. Em mulheres, os estoques hipofisários de LH e FSH flutuam e são maiores antes da ovulação. 
	As secreções de LH e FSH são estimuladas pelo hormônio liberador das gonadotropinas (GnRH) quanto por hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), sendo que esse último provoca um aumento muito maior na secreção de LH do que na de FSH. As células de origem do GnRH são no núcleo arqueado e na área pré-óptica do hipotálamo, sendo que esses neurônios estão associados intimamente aos neurônios de dopamina, sendo que ela inibe a liberação de GnRH e agindo nos gonadotrofos, assim como endorfinas. O estresse também influencia nas funções reprodutoras, já que a função menstrual nas mulheres e a produção de esperma em homens são perdidas durante o estresse, devido ao CRH que inibe o GnRH. O GnRH é o peptídeo regulador dominante dos gonadotrofos, mas existem muitos outros como galanina, PACAP e NPY. Os feromônios, que são agentes químicos estimulatórios aéreos ou aquáticos, são percebidos pelo órgão vômeronasal e depois o estímulo vai chegar ao hipotálamo regulando a secreção de GnRH. 
	Os segundos mensageiros relacionados com o GnRH são os produtos cálcio-calmodulina e fosfatidilinositol, que vão provocar a exocitose dos grânulos, além disso, o GnRH estimula a transcrição da subunidade ( do LH e FSH. O GnRH estimula tanto para baixo quanto para cima o seu receptor. Uma infusão intravenosa de GnRH causa uma resposta bifásica de LH, com um pico inicial de 30 minutos e depois seguido de um aumento secundário, já em relação ao FSH causa um progressivo aumento unifásico. Em mulheres, O LH é secretado em pulsos com um pico de 15 minutos e uma queda com meia-vida de 60 minutos, sendo que os picos possuem uma periodicidade de 1 a 7 horas dependendo da fase do ciclo menstrual. Já os homens exibem de 8 a 10 surtos de LH por dia. Essa secreção pulsátil de LH ocorre devido a secreção pulsátil de GnRH e não dependem da presença de hormônios esteroidais sexuais das glândulas alvo. A secreção pulsátil de LH está amortecida em crianças jovens, mas a amplitude aumenta a medida que se aproxima da puberdade, sendo que esse aumento ocorre primeiro a noite. A característica mais marcante da secreção de LH em mulheres, contraria a secreção em homens, é sua ciclicidade mensal. 
	A secreção de FSH também exibe um padrão pulsátil e é sincronizado com o padrão de LH, mas a razão entre os níveis de FSH e LH no plasma podem variar bastante, sendo que para explicar isso propõe que também haja um hormônio hipotalâmico anterior especifico para o FSH e também diferenças temporais no meio hormonal pode causar essa diferença entre FSH e LH. Além disso, uma maior pulsatilidade do GnRH favorece o LH, enquanto que maiores intervalos interpulsos favorecem o FSH, outra constatação importante é que a secreção de LH desaparece rapidamente na ausência de GnRH, enquanto que o nível basal de FSH persiste. Por último, a variabilidade nas taxas de eliminação do FSH e LH podem resultar nas diferentes concentrações plasmáticas. O GnRH é expresso em células imunes podendo modular a função dos linfócitos e também está presente no ovário, testículo e próstata. 
	O mecanismo regulador básico da secreção de LH e FSH é o feedback negativo, logo, na ausência das gônadas os níveis desses hormônio se elevam, sendo que o de FSH eleva-se mais do que o de LH. Em mulheres, isso ocorre um pouco na menopausa. A testosterona, no homem, e o estradiol, nas mulheres, são os mais importantes no feedback negativo e ambos são produzidos nas células de Leydig e nas células intersticiais do ovário. Sendo que ambos inibem o LH afetando a amplitude e a freqüência dos pulsos. Além disso, o estradiol também reprime a transcrição das subunidades ( comuns e ( especificas do LH e FSH e juntamente com a testosterona diminuem a secreção de GnRH no hipotálamo. O estradiol pode provocar alguns desses efeitos pela diminuição do numero de receptores de GnRH nos gonadotrofos. Em homens, a testosterona tem que ser convertida em um produto estrogênico no hipotálamo, que vai diminuir a pulsatilidade de GnRH e também reduzir a amplitude dos pulsos de LH em resposta ao GnRH. A secreção de FSH também é inibida pelo estradiol e testosterona pelo bloqueio a resposta hipofisário ao GnRH, mas a inibição por feedback é feita pela inibina. A inibina é secretada pelas células granulosas ovarianas e pelas células de Sertoli testiculares e inibe a síntese da subunidade ( do FSH, a liberação de FSH estimulada por GnRH e possivelmente a secreção de GnRH, mas a inibina não exerce grandes efeitos sobre o LH. O estradiol também exerce um feedback positivo em mulheres, uma vez que quando o mesmo é administrado por um numero determinado de dias a resposta do LH ao GnRH é aumentada. Essa resposta indica que a sensibilidade do gonadotrofo quanto os estoques de LH foram melhorados com o estradiol. A ação do feedback positivo e negativo pode ser observado quando é administrado estradiol em mulheres agonádicas os níveis de FSH e LH diminuem, mas a capacidade de responder a doses repetitivas GnRH aumenta. A progesterona também atua na liberação de LH, uma vez que sua administração aguda aumenta os níveis de LH, já uma administração continua inibe a secreção de gonadotropina. Além disso, a progesterona pode aumentar ou diminuir os efeitos do feedback positivo do estradiol. Outros produtos das gônadas também influenciam no FSH como a ativina, que estimula a liberação de FSH, a folistatina, que inibe passivamente a secreção de FSH por se ligar a ativina, e a prolactina, que inibe a liberação de GnRH e diminui a secreção basal de LH e FSH. O LH também pode inibir a secreção de seu hormônio liberador através de um feedback negativo de alça curta. 
	Tanto o FSH quanto o LH não circulam ligado a proteínas, sendo que ambos possuem picos agudos e únicos durante o dia na época da ovulação e os níveis na primeira metade do ciclo menstrual é maior. O FSH tem uma taxa de degradação mais lenta que o LH, devido ao seu alto teor de ácido siálico. O LH e FSH atingem suas células alvo por transcitose através das células endoteliais, sendo que o AMPc é o segundo mensageiro primário. O FSH estimula as células de Sertoli e as granulosas ovarianas a secretar estradiol, inibina e produtos essenciais a gametogênese, já o LH estimulas as células de Leydig e as intersticiais ovarianas a secretam testosterona e produtos com papel na reprodução. A ação ótima de LH requer curtos pulsos de disponibilidade e rápido desligamento de sua ação. 
	
					Prolactina
A prolactina é um hormônio protéico que está principalmente relacionado ao estímulo do desenvolvimento da mama e a produção de leite. Além disso, influencia a função reprodutora e a resposta imune. Ela é secretada nas células hipofisárias anteriores chamadas de lactotrofos, sendo que elas tem o seu numero aumentado na gravidez, lactação e tratamento com estrógenos.Algumas células, os somatolactotrofos, têm capacidade de secretar GH e prolactina, sendo que essas podem se diferenciar em unifuncionais na gravidez, por exemplo. O gene e a estrutura é homologa a do GH, sendo que sua síntese procede de um pré-hormônio. Durante o processo de síntese da prolactina algumas moléculas não são completamente transformadas, logo, possuem baixa atividade, mas mesmo assim secretadas e sendo essas moléculas que formam uma grande parte da prolactina circulante em mulheres não grávidas. O TRH aumenta o RNA mensageiro enquanto a dopamina diminui. A prolactina também é secretada no encéfalo, placenta, mama e linfócitos. 
	Com o seu papel fundamental na lactação, a secreção de prolactina aumenta muito na gravidez, o que é mediado pelo aumento de estrógenos através da hiperplasia das células produtoras, indução da transcrição do gene e aumento da síntese. Mas os estrógenos não estimulam por si só, tanto que se uma mãe não amamentar o nível de prolactina cai ao normal, logo, a sucção mantém os níveis de prolactina.