Cap 74 Conceitos gerais de endocrinologia

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Cap. 74 – Introdução à Endocrinologia
Mensageiros químicos: 
Autócrinos – secretados por células, no líquido extracelular. Agem nas mesmas que os produziram.
Parácrinos – secretados por células, no liq. extracelular. Atuam em células vizinhas diferentes.
H. Endócrinos – glândulas ou cél. especializadas, no sangue. Atuam em células “distantes”
H. Neuroendócrinos – neurônios, no sangue. Atuam em células em outra localização. 
Neurotransmissores – liberados por terminais axonais nas junções sinápticas. Atuam localmente (controlar funções das células nervosas)
Citocinas – peptídeos liberados por células no liq. extracelular, funcionando como autócrinos, parácrinos ou endócrinos. 
Principais glândulas e tecidos endócrinos ( hipotálamo, hipófise, pineal, tireóide, paratireóides, timo, estômago, adrenais, pâncreas, tecido adiposo, rim, intestino delgado, ovários e testículos. 
Estrutura Química e Síntese dos hormônios
Proteínas e Polipeptídeos (hipófise anterior e posterior/pâncreas/paratireóide, etc)
Polipeptídeos com mais de 100 aa são proteínas e os com menos, peptídeos. São sintetizados na extremidade rugosa do R.E. Primeiro são proteínas maiores (pré-pró-hormônios) que são clivadas formando pró-hormônios. Eles são transferidos para o aparelho de golgi e enquanto são acondicionados em vesículas são clivados, em hormônios ativos e fragmentos invativo, por enzimas presentes nestas. Vesículas são armazenadas no citoplasma ou ligadas à membrana e a secreção ocorre quando elas se fundem à membrana (exocitose). O estímulo pode ser ↑cálcio (despolarização da membrana) ou a estimulação de um receptor que↑AMPc, ativando proteínas quinases que iniciam a secreção. 
Esteróides (córtex adrenal, ovários, testículos e placenta)
Na maioria dos casos é sintetizado a partir do coleterol. Lipossolúveis, com 3 anéis ciclo-hexila e um anel ciclopentila. Há pouco armazenamento, mas os depósitos de ésteres de colesterol em vacúolos podem ser mobilizados rapiamente se necessário. O colesterol vem do plasma ou é sintetizado. 
Derivados do aminoácido tirosina (tireóide e medula adrenal)
Formados por enzimas no citoplasma. 
Na tireóide: incorporados a macromoléculas da ptn tireoglobulina (em folículos na tireóide). Quando as aminas são separadas, a secreção ocorre. No sangue, se combinam com ptns plasmáticas (globulina de ligação à tiroxina), que lentamente libera-os para tecidos-alo. 
Na medula adrenal: 4x mais epinefrina. Ocupam vesículas pré-formadas e são liberadas por exocitose. No plasma estão livres ou conjugadas. 
Secreção Hormonal
Controle por feedback
negativo – condições ou produtos decorrentes da ação de um hormônio tendem a suprimir uma liberação adicional, impedindo a hipersecreção deste ou hiperatividade do tecido-alvo. A variável é o grau de atividade no tecido-alvo e só quando alcança um certo nível emite sinais suficientes para reprimir a secreção (transcrição, tradução, processamento e liberação)
positivo – a ação biológica do hormônio causa secreção adicional deste. (LH)
variações – se sobrepõem sobre feedback – alterações sazonais, etapas do desenvolvimento, circo circadiano (diário) e sono. 
Transporte
Hidrossolúveis (peptídeos e catecolaminas) – dissolvidos no plasma, difundem nos capilares ( liq. intersticial ( célula (permanecem pouco tempo no sangue – degradados por enzimas)
Lipossolúveis (esteróides e da tireóide) – ligados a ptns plasmáticas. Não se difundem facilmente pelos capilares e nas células-alvo são inativos, até se dissociarem. Servem como reservatórios, reabastecendo a [horm.livres] conforme são ligados a receptores ou eliminados. Ficam horas ou dias no sangue. 
Depuração (taxa de remoção) 
A [hormonal] é influenciada por: taxa de secreção e taxa de remoção do sangue. 
Taxa de depuração metabólica = taxa de desaparecimento do sangue/[hormônio] em cada ml de sangue. 
Os hormônios são depurados por destruição metabólica nos tecidos, ligação com os tecidos, excreção na bile pelo fígado, excreção na urina pelos rins. Algumas vezes são degradados nas células-alvo, com a endocitose do complexo hormônio-receptor, metabolização na célula e reciclagem do receptor, que volta para a membrana.
Mecanismos de Ação
Receptores hormonais (ptns grandes)
Só as células que possuem receptores respondem aos hormônios. A ligação desencadeia uma cascata de reações na célula. Ela tem milhares de receptores e cada um é altamente específico para um tipo de hormônio. Localização:
dentro da membrana celular ou na superfície – hormônios protéicos, peptídicos e catecolamínicos
citoplasma celular – esteróides
núcleo da célula – hormônios da tireóide (em associação direta com um ou mais cromossomos)
O número de receptores não permanece constante:
Regulação para baixo (down-regulation) – diminui a responsividade do tecido-alvo, em decorrência de:
Inativação de algumas moléculas dos receptores
Inativação de uma parte das moléculas de sinalização de proteínas intracelulares
Sequestro temporário do receptor para o interior (longe do hormônio)
Destruição dos receptores por lisossomos, depois da interiorização
Diminuição da produção de receptores
Regulação para cima (up-regulation) – maior sensibilidade ao hormônio, jé que a estimulação deste induz:
Formação de receptores ou moléculas de sinalização intracelular maior que o normal
Maior disponibilidade do receptor para interação com o hormônio
Sinalização Intracelular após ativação do receptor hormonal
Receptores ligados a canais iônicos
	Todas as subtâncias neurotransmissoras combinam-se com receptores na membrana pós-sináptica, causando mudança na estrutura do receptor, o que fecha ou abre canais para íons. Receptores nos canais, mas a maioria o faz indiretamente por acoplamento com receptores ligados à proteína G ou ligados às enzimas. 
Receptores ligados à proteína G (ptns heterotrimétricas de ligação a GTP)
Os milhares de receptores que se acoplam a ptn G possuem 7 segmentos transmembrana, que fazem alça para dentro e para fora da membrana celular. Algumas partes que fazem protusão para o citoplasma, principalmente a alça citoplasmática, se ligam à ptn G (3 partes – α, β e γ – triméricas).
As ptns G se ligam a nucleotídeos guanosina, ou seja, no estado inativo a subunidade α se liga ao GDP. Quando o hormônio (ligante) se liga ao receptor, ocorrem alterações conformacionais que fazem com que a ptn G se associe a parte citoplasmática do receptor e com que o GDP seja substituido pelo GTP. Isso faz com que a subunidade alfa se dissocie do complexo e se associe a ptns sinalizadoras intracelulares, que alteram a atividade de canais ou enzimas. Esse evento é encerrado com a remoção do hormônio e o GTP é convertido em GDP. 
Existem ptns G inibitórias (Gi) e estimuladoras (Gs). 
Receptores ligados a enzimas
Alguns, quando ativados, funcionam como enzimas ou se associam estreitamente às enzimas que eles ativam. Esses últimos atravessam a membrana apenas uma vez e tem 2 locais: um de ligação ao hormônio, no exterior, outro catalítico ou de ligação a enzima no interior. Um exemplo é o receptor da leptina (regulação do apetite e balanço energético). Outro exemplo é do hormônio que se liga a um receptor transmembrana especial, ativando a adenilil ciclase. Ela catalisa a formação de AMPc (segundo mensageiro – causa os efeitos dentro da célula). 
Receptores intracelulares e ativação de genes
Hormônios lipossolúveis e vitamina D atravessam a membrana para se ligar aos receptores. O complexo hormonio-receptor ativado se liga a uma sequência de DNA reguladora (promotora) chamada elemento de resposta hormonal. Ela ativa ou reprime a transcrição de genes e a formação do RNAm. Logo aparecem proteínas controladoras das funções celulares alteradas. Tecidos diferentes podem ter receptores iguais, mas os genes regulados são diferentes. 
Mecanismos de Segundo Mensageiro
O único efeito que o hormônio tem sobre a célula é ativar o receptor de membrana.Sistema Adenilil Ciclase-AMPc
Se for uma ptn Gs, a adenilil ciclase (ligada à membrana) catalisa a conversão de ATP em AMPc, ativando a proteína quinase dependente de AMPc, que fosforila proteínas específicas na célula, o que desencadeia a cascata de enzimas e suas reações bioquímicas. A importância é que pouca quantidade de hormônio e algumas moléculas ativadas permitem iniciar uma cascata poderosa. Já se for uma ptn Gi, a adenilil ciclase será reduzida, inibindo a atividade da célula. 
A ação específica depende da natureza da maquinaria intracelular (conjunto de enzimas). 
Sistema dos Fosfolipídios da membrana celular
Hormônios ativam receptores transmembrana que ativam a fosfolipase C (fixada as projeções internas dos receptores) ( catalisa a degradação de alguns fosfolipídeos (PIP2 ( IP3 e DAG). 
O IP3 mobiliza o cálcio (mitocôndrias e retículos) que terão efeitos de segundo mensageiro (contração...)
O DAG ativa a proteína quinase C (PKC), que fosforila proteínas levando à resposta. Além disso, sua parte lipídica é o ácido araquidônico, precursor das prostaglandinas e outros hormônios locais. 
Sistema Cálcio-Calmodulina
Opera em resposta à entrada de Ca (alteração no P.M ou por hormônio interagindo com receptores que abrem canais), que se liga à calmodulina (4 locais para ca). Quando 3 já estão ligados, a calmodulina muda a forma e inicia efeitos de ativação ou inativação das proteínas quinases. Ex. miosina quinase (contração do m. liso)
Hormônios que atuam principalmente na maquinaria genética da célula
Esteróides aumentam a síntese protéica
Causam síntese de ptnque funcionam como enzimas, transporte ou estrutura, proporcionando outras funções:
	- hormônio difunde-se e se liga à proteína de receptor específica, no citoplasma
	- complexo se difunde para o núcleo ou é transportado para ele
	- se liga em pontos específicos no DNA dos cromossomos, ativando a transcrição de RNAm
	- RNAm difunde-se para o citoplasma onde ocorre a tradução nos ribossomos
Ex. aldosterona – promove reabsorção de sódio nos túbulos renais e a secreção de potássio nestes. 
H. da Tireóide aumentam transcrição genética no núcleo
Causam aumento da transcrição por genes específicos no núcleo. Se ligam às proteínas do receptor no próprio núcleo, e controlam a função dos promotores ou operadores genéticos. As características da função são:
	- ativam mecanismos genéticos para a formação de ptns intracelulares (muitas aumentam a ativ. metabólica)
	- uma vez ligados nos receptores, pordem expressar sua funções de controle por dias ou semanas.