Hormônios das ilhotas pancreáticas

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Hormônios das ilhotas pancreáticas
Anatomia:
Os hormônios da ilhota são secretados na veia pancreática e então na veia portal, onde eles se juntam ao fluxo de nutrientes após as refeições. Este arranjo expõe o fígado a concentrações hormonais maiores que os tecidos periféricos recebem. A proximidade das ilhotas com os ácinos pancreáticos pode permitir que elas tenham efeitos locais sobre a função pancreática exócrina. Cada ilhota contém células compostas de quatro tipos:
1. Células  – a fonte única de insulina, que correspondem de 60 a 70%;
2. Células  – a fonte de glucagon, que correspondem de 20 a 25%;
3. Células  – a fonte de somatostatina, , que correspondem a 10%;
4. Células PP – a fonte de polipeptídio pancreático. 
Cada ilhota consiste de um núcleo de células  com uma capa de células  e/ ou células  ou ainda uma capa de células  e células PP. Existem entre as células vizinhas, junções comunicantes (gap) que permitem o fluxo de correntes elétricas entre elas e de moléculas que exercem os possíveis efeitos parácrinos.
As ilhotas são excessivamente bem vascularizadas por um sistema porta. A distribuição desse sistema permite que altas concentrações de insulina vindas do núcleo de células  para banhar as células  e PP das respectivas porções periféricas. Isso possibilita os possíveis efeitos parácrinos da insulina nos tipos celulares externos da ilhota. 
Os hormônios são armazenados em grânulos secretórios, com membranas lisas, que estão mais densamente distribuídos no lado venosos apical da célula. 
Os nervos simpáticos e a adrenalina estimulam a secreção de insulina através de receptores -adrenérgicos, mas inibem a secreção de insulina através de receptores -adrenérgicos. A atividade parassimpática através do nervo vago aumenta a liberação de insulina. 
INSULINA
Estrutura da Insulina 
A insulina é um hormônio glicorregulatório, antilipolítico, anticetogênico e anabólico. Ela consiste de dois peptídeos de cadeia reta (cadeia A e cadeia B) unidos por ligações dissulfídicas e é sintetizada por um precursor de cadeia única (pró-insulina). Os monômeros da insulina formam uma unidade hexamérica cristalina com dois átomos de zinco, que formam o núcleo central denso do grânulo. O gene da insulina é um membro de uma superfamília de genes que codificam uma variedade de moléculas de fator de crescimento semelhantes à insulina.
Síntese da Insulina 
O gene da insulina codifica a pré-pró-insulina. O RNAm maduro inicia a síntese do peptídeo-sinal nos ribossomos, seguidos da cadeia B, C e A. O sinal é degradado durante o curso da construção da molécula de pró-insulina. Esta última é dobrada em uma configuração que permite as ligações dissulfídicas entre as cadeias A e B. Dentro do complexo de Golgi e do grânulo secretório, enzimas cortam a cadeia C, completando a síntese a insulina. 
Secreção da Insulina 
1. Transporte da glicose e a fosforilação catalisada por glicocinase elevam os níveis de glicose-6-fosfato
2. O metabolismo aumentado leva a níveis aumentados de ATP e níveis de NADPH que inibem ou fecham um canal de potássio e abrem um canal de cálcio. 
3. Níveis aumentados de cálcio então desencadeiam exocitose de grânulos de insulina.
4. Outros moduladores de secreção agem por meio da via da adenilil ciclase - AMPc - proteína cinase e através da via fosfolipase-fosfoinositídeos.
Regulação da secreção da Insulina 
Quando o suprimento de substrato (nutrientes exógenos) é abundante, a insulina é secretada em resposta. A insulina então estimula o uso destes nutrientes e simultaneamente inibe a mobilização de substratos análogos endógenos. Quando o suprimento de nutrientes diminui, a secreção de insulina é diminuída e a mobilização de combustíveis endógenos é aumentada.
OBS1: Quando a glicose é administrada via oral, uma maior resposta de insulina é atingida do que quando a glicose plasmática é elevada comparativamente por administração intravenosa. Esta resposta aumentada da insulina à glicose oral é causada por um ou mais hormônios gastrintestinais que são liberados em resposta às refeições (sendo os mais importantes o GLP-1 e o GIP), e que são capazes de potencializar a secreção de insulina estimulada pela glicose. Em contraste, a somatostatina liberada dentro das ilhotas pancreáticas (parácrinas ou neurócrinas) e das células intestinais (endócrinas) pode diminuir a resposta da insulina às refeições. A secreção de insulina pode também ser estimulada por aminoácidos básicos. Já os triglicerídios exercem apenas um pequeno efeito estimulante de liberação da insulina. 
Uma variedade de outros hormônios causa hiperplasia das células b e um aumento na secreção de insulina, principalmente por antagonizar a ação da insulina e por aumentar a necessidade de insulina por tecidos periféricos. Estes incluem cortisol, hormônio do crescimento, lactogênio placentário humano e hormônios tireoidianos.
A insulina apresenta efeito de retroalimentação negativa em sua própria secreção. A leptina também inibe a síntese e a liberação de insulina ao se abrir o canal de potássio dependente de ATP. Esta ação fecha uma alça de retroalimentação negativa entre os dois hormônios, porque a insulina estimula a secreção de leptina. O resultado total dessas influencias na secreção é manter um nível basal médio de insulina plasmática. 
A insulina é liberada em ciclos intrínsecos de baixa amplitude e em surtos de secreção estimulados pelas refeições, existindo ainda um ciclo de maior amplitude sincronizado pela glicose, que é resultado de uma regulação por retroalimentação.
OBS2: A obesidade aumenta a secreção da insulina, enquanto um condicionamento físico sustentado diminui. A hiperinsulinemia que acompanha o aumento de peso em excesso, e um estilo de vida sedentário são fatores de risco para o desenvolvimento tardio do diabetes mellitus tipo 2 não dependente de insulina, assim como de doenças cardiovasculares e mortalidade. Durante o exercício, os níveis de insulina diminuem, uma resposta que facilita a mobilização de combustíveis.
	A resistência à ação da insulina, a hiperinsulinemia compensatória e uma resposta retardada a níveis crescentes de glicose, evoluem para uma perda completa de reconhecimento da glicose como um estímulo para a secreção de insulina.
Metabolismo da Insulina 
A insulina circula não ligada a qualquer proteína transportadora. Este hormônio é metabolizado nos rins e no fígado por enzimas que dividem as ligações dissulfídicas e separam as cadeias A e B. Pouca insulina é excretada não modificada na urina. A degradação também ocorre em associação a seu receptor de membrana plasmática após ser internalizado pelas células-alvo.
Ações da Insulina 
1. AÇÃO NAS CELULAS:
	A ligação da insulina à subunidade  de seu receptor provoca autofosforilação por ATP dos locais intracelulares do receptor de subunidade  de tirosina. Isto gera uma atividade de tirosina cinase. A tirosina cinase do receptor então fosforila os substratos do receptor da insulina (IRS). Estes começam uma cascata de eventos que nos final das contas translocam as proteínas transportadoras de glicose para a membrana plasmática; ativam ou desativam enzimas no metabolismo da glicose e dos ácidos graxos; e reprimem ou transcrevem genes no núcleo da célula-alvo. Um outro passo iniciado pelo IRS-1 envolve a proteína ligadora-2 do receptor de crescimento, relacionando-se com o estimulo do crescimento celular e a diferenciação via proteína cinase ativada por mitogênios (MAP cinase).
	Após a glicose e os aminoácidos serem transportados para o citoplasma, à insulina também direciona a utilização destas substâncias, convertendo a glicose em glicogênio, piruvato, lactato e ácidos graxos. A síntese de proteínas como albumina, caseína e várias enzimas é aumentada. Nota-se a inibição das enzimas proteolíticas e lipolíticas, ação que protege os estoques de proteínas e triglicerídios. 
2. AÇÃO SOBRE O METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:a insulina estimula a oxidação de glicose e o seu armazenamento, inibe a sua produção, diminui a concentração basal circulante limitando a elevação da glicose plasmática.
NOS MÚSCULOS: estimula o transporte de glicose para dentro das células musculares, podendo cerca de 20 a 50% sofrer oxidação e o restante ser armazenado sob a forma de glicogênio.
NO FÍGADO: promove o armazenamento da glicose como glicogênio; estimula a glicólise, que converte glicose em lactato e piruvato, podendo este último ser direcionado para a síntese de ácidos graxos; inibe a glicogenólise hepática; e inibe a gliconeogênese, diminuído a captação de aminoácidos; 
NO TECIDO ADIPOSO: estimula o transporte de glicose para o interior das células, sendo a maior parte convertida em -glicofosfato usado na esterificação de ácidos graxos e permitindo seu armazenamento como triglicerídios. Em menor grau a glicose pode ser convertida a ácidos graxos.
3. AÇÃO SOBRE O METABOLISMO DE GORDURAS: a insulina melhora o armazenamento, bloqueia a mobilização e a oxidação dos ácidos graxos; diminui os níveis circulantes de AGL e cetoácidos.
NOS MÚSCULOS: inibe a lipólise dos depósitos de triglicérides dentro dos músculos; a captação de AGL, a liberação de triglicerídeos e a oxidação.
NO FÍGADO: apresenta ação anticetogênica e lipogênica; aumenta a atividade do shunt das hexoses, que gera suprimento de NADP reduzido, necessário para a síntese de ácidos graxos; e favorece a síntese hepática de colesterol a partir de Acetil-CoA.
NO TECIDO ADIPOSO: estimula o armazenamento de gordura de várias maneiras; e inibe a atividade de lípases, suprimindo lipólise e a liberação de ácidos graxos e glicerol; e estimula o uso de cetoácidos pelos tecidos periféricos.
4. AÇÃO SOBRE O METABOLISMO DE PROTEINAS: aumenta o seqüestro de proteínas e aminoácidos em todos os tecidos-alvo, portanto é um hormônio anabólico. No músculo, a insulina estimula o transporte sódio-dependente de aminoácidos neutros através da membrana. Há uma inibição à proteólise, além de estimulo a síntese de macromoléculas em tecidos, como cartilagem e osso, portanto contribuindo para o crescimento corporal.
5. OUTRAS AÇÕES: a insulina estimula a translocação de potássio, fosfato e magnésio para dentro das células musculares e de potássio e fosfato para o fígado, além de aumentar a reabsorção de potássio, fosfato e sódio pelos túbulos renais. 
GLUCAGON
Estrutura e síntese do glucagon
O glucagon é um hormônio de peptídeo único de cadeia reta, sintetizado partir de um precursor pré-pró-glucagon pelas células  das ilhotas. Tanto a glicose como a insulina diminuem a síntese deste hormônio, reprimindo a transcrição do gene do glucagon. 
Secreção do glucagon
O glucagon é secretado em resposta à deficiência de glicose e age para aumentar os níveis de glicose circulante. Embora a glicose regule a secreção de glucagon, seu efeito é fortemente modulado pela insulina.
Regulação da secreção do glucagon
O glucagon estimula a produção e a liberação de glicose, ácidos graxos livres (AGL) e cetoácidos, que por sua vez suprimem a secreção de glucagon. Aminoácidos estimulam a secreção de glucagon e este por sua vez estimula a conversão de aminoácidos em glicose.
Ações do glucagon
O glucagon é um antagonista da insulina que promove mobilização de glicose. Ele age primariamente no fígado, estimulando a glicogenólise e a gliconeogênese, assim como a oxidação de ácidos graxos e a cetogênese. O AMPc é seu segundo mensageiro, e a modificação covalente das atividades enzimáticas por fosforilação é o principal mecanismo de ação. O glucagon aumenta os níveis plasmáticos de glicose, AGL e cetoácidos, porém diminui os níveis de aminoácidos.
SOMATOSTATINA
	É um neuropeptídeo de origem tanto de células das ilhotas quanto intestinal. Ela diminui a motilidade e as secreções do trato grastrintestinal, a digestão e a absorção de nutrientes, e a secreção tanto de insulina como de glucagon. A somatostatina é secretada em resposta às refeições e suas ações somadas àquelas da insulina e glucagon coordenam a ingesta de nutrientes.
POLIPEPTIDEO PANCREATICO
	Ele é secretado em resposta à ingestão de alimentos por estímulo colinérgico. O PP também é estimulado por hipoglicemia e inibido por administração de glicose. Sua ação é inibir a secreção exócrina do pâncreas, inibindo parcialmente a captação de aminoácidos precursores pelas células acinares.