Interação Fármaco-Receptor e Farmacologia

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FARMACODINÂMICA 
Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos de fármacos e seus 
mecanismos de ação. 
 
 Objetivos 
Delinear as interações químicas ou físicas entre um fármaco e a célula 
alvo. 
Caracterizar toda a sequência e extensão da ação de cada fármaco. 
 
 Relevância 
Uso terapêutico racional de fármacos. 
Desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e superiores. 
 
 Ligação com a pesquisa básica 
Obtenção de informações fundamentais na regulação bioquímica e 
fisiológica. 
 
 
 
 
 
 
 
AÇÃO DE FÁRMACOS 
 
1. Mediada por receptores farmacológicos ou alvos moleculares 
 
 Definição 
Componente macromolecular funcional do organismo com o qual o 
agente químico presumivelmente interage. 
 
 
 
 
 
Alvos Proteicos 
 
Receptores acoplados a proteínas G: Adrenérgicos 
Canal iônico: GABA (benzodiazepínico) 
Enzimas: diidrofolato redutase (metotrexato) / acetilcolinesterase 
(inseticidas carbamatos e organofosforados) 
Transportadores de membrana: Na+/K+ ATPase (digoxina) 
Proteínas estruturais: tubulina (colchicina) 
 
 
 Seletividade 
Receptores são especializados em reconhecer e responder a 
moléculas sinalizadoras individuais 
 
 Tipos de ligação de fármacos a receptores 
 
1- Atrações eletrostáticas 
 
Interações iônicas 
 
 
Interações íon-dipolo 
 
 
Interações dipolo-dipolo 
(ponte de hidrogênio) 
 
 
2- Forças de van der 
Waals 
 
 
 
 
 
3- Ligações covalentes 
 
 
 
 
 
4- Interações hidrofóbicas 
Domínio do ligante
Domínio efetor
N
C
 
 
 
 Função 
Interação com os ligantes 
Propagação da mensagem 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Sistema receptor-efetor ou via de transdução do sinal 
 
2. Não mediada por receptores farmacológicos 
 Característica 
Alvos farmacológicos não constituem macromoléculas 
Exemplos: 
Íons – neutralização terapêutica de ácido gástrico com antiácidos 
Radicais livres – ligação de metabólitos reativos com a mesna 
Água – aumento da osmolaridade de fluidos e consequente mudança na 
distribuição de água com o manitol 
 Quantificação da interação fármaco receptor e efeitos provocados 
 
FARMACOLOGIA DO RECEPTOR 
 
 Objetivo 
Entender e quantificar os efeitos de substâncias nos diferentes sistemas 
biológicos 
 
1. Teoria Clássica do receptor 
 
a) Propriedades dos fármacos 
 
Afinidade 
 Capacidade de associação a um receptor. Envolve forças químicas e 
a estrutura do fármaco. 
 Propriedade presente em agonistas (totais e parciais), antagonistas e 
agonistas inversos. 
 
Eficácia 
 Medida da habilidade de um fármaco em estimular uma resposta 
uma vez ligado ao receptor. É determinada pela estrutura química do 
fármaco. Depende da estabilidade do complexo fármaco receptor (DR) e 
do número de sítios ocupado pelo fármaco. Agonistas totais eficácia=1 
Agonistas parciais < 1 
 Propriedade ausente em antagonistas. 
 
 Relação estrutura - atividade 
Concepção de fármacos com propriedades determinadas. 
 
b) Classificação dos fármacos quanto ao seu efeito 
 
 
 
 
 
 
Classificação Afinidade relativa aos estados conformacionais 
Agonista total R ativo >>>>> R inativo 
Agonista parcial R ativo > R inativo 
Antagonista R ativo = R inativo 
Agonista inverso R ativo < R inativo 
 
R inativo R ativo
F - R ativoF - R inativo
F
F
Agonista – Liga no receptor e produz resposta biológica semelhante ao 
agonista natural. 
Antagonista – Liga no receptor, porém não resulta em resposta biológica. 
Agonista Inverso – Liga no receptor e produz resposta biológica oposta à 
do agonista natural. 
Agonista Parcial – age como agonista e antagonista, pois impedem 
ligação do agonista natural, porém gerando ativação fraca do receptor. 
 
 
2. Quantificando o agonismo e o antagonismo 
 
Curva dose-resposta de fármacos 
 
Propriedades da atividade farmacológica em um sistema biológico: 
 
 
 
 Potência 
 Magnitude de efeito 
 
a) Agonistas 
 
 
 
 
A 
B 
Eficácia : A > B > C 
Potência: A > B 
 
 
 
 
 
 Potência 
Sistema biológico – densidade do receptor 
 capacidade estímulo-resposta 
Interação fármaco-receptor – afinidade 
 eficácia 
No mesmo sistema biológico, a potência relativa de 2 fármacos 
depende apenas da afinidade e da eficácia de cada um. 
EC50: Concentração eficaz média – concentração do fármaco que promove 
50% do efeito. 
 
 
 
 Magnitude de efeito 
Dependente da dose 
No mesmo sistema biológico, a resposta máxima de 2 fármacos 
depende apenas da eficácia relativa de cada um. 
 
 
 
 
b) Antagonistas 
 Afinidade comparável às formas ativa e inativa do receptor 
Ausência de eficácia 
 
ANTAGONISMO COMPETITIVO SIMPLES 
 
 Antagonista ocupa o lugar do agonista no receptor na conformação 
ativa 
 É superável baseado na reversibilidade da ligação 
“Lei de Ação das massas” 
 
 
 
ANTAGONISMO NÃO – COMPETITIVO 
 
 Não superável ou pseudo-irreversível 
 Antagonista ocupa o lugar do agonista no receptor na conformação 
ativa 
 Antagonista se dissocia lentamente do receptor de modo a ser 
essencialmente irreversível na sua ação. 
 
 
 
 
 
 Alostérico 
 Antagonista ocupa sítio distinto do agonista no receptor (sítio alostérico) 
 Modulador alostérico negativo - Redução da afinidade do agonista 
 Modulador alostérico positivo – aumento da afinidade do agonista 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Outros Tipos de Antagonismo 
 
Farmacocinético: Aumentando o metabolismo do fármaco 
Fisiológico: Histamina X Omeprazol 
Químico: Protamina X Heparina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acoplamento receptor-efetor e receptores de reserva 
 
Muitos agonistas totais tem a capacidade de induzir respostas máximas 
com ocupação muito baixa dos receptores (menos de 1%). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Regulação de receptores 
 
A dessensibilização e a taquifilaxia são termos sinônimos 
empregados para descrever o fenômeno em que o efeito de uma droga 
diminui gradualmente quando administrada de modo contínuo ou 
repetidamente, que surge frequentemente em poucos minutos. 
 
1. Dessensibilização por ação de agonistas 
 
Refratariedade ou regulação descendente (“down regulation”). 
 
a) Homóloga 
Atenuação da resposta direta do receptor estimulado ao agonista 
original. 
b) Heteróloga 
Atenuação da resposta do receptor estimulado e de outros receptores 
que compartilham a mesma via de transdução de sinal. 
Envolve a inibição ou perda de uma ou mais proteínas da cascata de 
sinalização comum. 
 
2. Supersensibilidade por ação de antagonistas 
 
Regulação ascendente (“up regulation”). 
 
 Resultantes da redução crônica da estimulação do receptor. 
 
O termo tolerância é usado de modo convencional para descrever 
uma redução mais gradual na resposta a uma droga, cujo desenvolvimento 
leva vários dias ou semanas. 
 
Mecanismos: 
 Alteração nos receptores 
 Perda de receptores 
 Exaustão de mediadores 
 Aumento da degradação metabólica 
 Adaptação fisiológica 
 Extrusão ativa da droga das células (importante em quimioterapia) 
Curvas de distribuição das frequências e curvas quânticas de 
concentração-efeito e dose-efeito 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AAALLLVVVOOOSSS FFFAAARRRMMMAAACCCOOOLLLÓÓÓGGGIIICCCOOOSSS 
Aspectosmoleculares: Mecanismos de transdução de sinal 
 
 
Classificação de receptores 
Utilidade: desenvolvimento e uso de fármacos receptor-seletivos. 
Relevância: efeitos farmacológicos mais direcionados 
 
1. Tipos 
Método de classificação: 
 Efeito de agonistas 
 Potência relativa de agonistas e antagonistas 
Exemplo: Receptores muscarínicos e nicotínicos da acetilcolina 
Efeito muscarínico – agonista muscarina / antagonista atropina 
Efeito nicotínico – agonista nicotina / antagonista tubocurarina 
 
2. Subtipos 
Método de classificação: 
 Clonagem molecular 
 Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou não 
 Mecanismos de transdução do sinal podem ser distintos 
Exemplo: Receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4, M5 
 M1, M3, M5 – ativação de proteína Gq 
 M2, M4 – ativação de proteína Gi 
 
3. Isoformas 
Exemplo: Receptores 1A, 1B, 1C adrenérgicos 
 Pouca diferença quanto às propriedades bioquímicas 
 Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou não 
Necessidade da descoberta de ligantes isoforma seletivos 
 Expressão independente, célula-específica, temporalmente controlada 
 
 
FAMÍLIAS DE RECEPTORES 
 
acoplado a canal iônico – receptores ionotrópicos 
acoplado a proteína G – receptores metabotrópicos 
acoplado a enzima 
intracelulares (nucleares) 
 
 
 
 
 
 
 
Receptores acoplados a proteína G 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sítio de 
reconhecimento 
do ligante
N
C
Domínio
catalítico
Receptores como enzimas 
a) Receptores proteína cinases 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Maior grupo de receptores com atividade enzimática intrínseca 
Receptores associados a proteínas cinases 
 
Sem domínio enzimático intracelular; liga-se a proteínas cinases 
citossólicas, ativando-as (ou outras proteínas efetoras) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
b) Receptores proteína tirosina fosfatases 
 Ligantes extracelulares desconhecidos 
 Importância determinada experimentalmente 
 
c) Receptores com atividade guanilil ciclase 
 Para peptídeo natriurético atrial e guanilina, feromônios em 
invertebrados 
 Síntese de GMPc 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fatores de transcrição 
 
 
Outros exemplos: 
 Hormônios tireoideanos 
 Vitamina D 
 Retinóides