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I) Transmissão colinérgica 1. Captação de colina Inibição pelo hemicolínio. 2. Síntese de Ach 3. Transporte vesicular Inibição pelo vesamicol. 4. Liberação Inibida por bloqueadores de canais de Ca2+ e pela toxina botulínica. 5. Degradação Inibida por agentes anticolinesterásicos (neostigmina, organofosforados). 6. Receptores Receptores nicotínicos (Principais de mamíferos) Todos ionotrópicos. Muscular * Ganglionar* SNC * Localização JNM Gânglios autonômicos Cérebro Resposta Aumenta Na + Excitação Aumenta Na+ Excitação Aumenta Na+, Ca2+ (Excitação) Agonistas Ach, succinilcolina Ach, epibatina Ach, epibatina Antagonistas Tubocurarina Trimetafan -bungarotoxina Receptores muscarínicos Todos metabotrópicos. M1 (Neural) M2 * (Cardíaco) M3 (Glandular, muscular liso) M4 M5 Localização SNC Gl. gástricas, salivares Coração átrio ML: TGI SNC Gl. exócrinas ML: TGI, olho Endotélio Pulmão? SNC SNC Olho Resposta celular Aumento Ca2+ Redução AMPc, Ca2+ Aumento de K+ Aumento Ca2+ Redução AMPc, Ca2+ Aumento de K+ Aumento Ca2+ Resposta funcional Excitação Secreção Depressão Secreção Contração Vasodilatação Aumento locomoção Desconhecida Agonistas Ach, carbacol Ach, carbacol Ach, carbacol Ach, carbacol Ach, carbacol Antagonistas Atropina Pirenzepina Atropina Tripitamina Atropina Darifenacina Atropina Atropina *Pré / pós sinápticos. II) EVENTOS ELÉTRICOS DA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA Potencial de placa terminal (ppt) – A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa para os receptores nicotínicos na membrana da célula muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da placa motora terminal (geração do potencial de placa terminal – PPT), com consequente aumento da condutância dos canais de Ca2+ nas células musculares, que promoverão a ligação actina/miosina – contração muscular. Potencial excitatório pós-sináptico (peps) – ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos ganglionares pela acetilcolina, com consequente abertura dos canais de Na+. A abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do neurônio ganglionar pós-sináptico, dando origem ao potencial excitatório pós-sináptico (PEPS). Quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico. O potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua terminação (sinapse) simpática ou parassimpática. A ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos. A ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os receptores adrenérgicos (alfa e beta). Bloqueio despolarizante - A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular). Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio despolarizante”, que é refratário à reversão por outros agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos podem sofrer rápida dessensibilização. III) FÁRMACOS QUE AFETAM A TRANSMISSÃO COLINÉRGICA Afetam receptores muscarínico Agonista muscarínico Antagonista muscarínico Afetam os gânglios Estimulantes ganglionares Bloqueadores ganglionares Bloqueio da transmissão neuromuscular Não-despolarizante Despolarizante Inibidores da síntese ou liberação de acetilcolina Aumento da transmissão colinérgica Inibidores da colinesterase Estimulantes da liberação de acetilcolina AGONISTAS MUSCARÍNICOS PARASSIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO DIRETA – Agonistas muscarínicos ou nicotínicos Atuação direta no receptor colinérgico muscarínico ou nicotínico DE AÇÃO INDIRETA – Agentes anticolinesterásicos Atuação indireta nos receptores colinérgicos por aumento da Ach São agonistas muscarínicos: Grupo 1 - Ach e ésteres da colina Grupo 2 - Alcalóides colinomiméticos naturais e congêneres sintéticos ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Efeito direto sobre os receptores muscarínicos 1. Alcalóides de ocorrência natural Atropina = Hioscinamida (Atropa belladonna; Datura stramonium) Escopolamina = Hioscina (Hyoscyamus niger) 2. Derivados semisintéticos dos alcalóides naturais Homatropina 3. Congêneres sintéticos Metilatropina, Ipratrópio, Tiotrópio PARASSIMPATOMIMÉTICOS DE AÇÃO DIRETA – Agonistas muscarínicos (afinidade e eficácia) X PARASSIMPATOLÍTICOS DE AÇÃO DIRETA – Antagonistas muscarínicos (afinidade) I) Propriedades farmacológicas Não há agonistas nem antagonistas seletivos para os subtipos de receptores! AGONISTAS Susceptibilidade AchE Atividade muscarínica Atividade nicotínica CV TGI TU Olho Antagonismo atropina Ach +++ ++ ++ ++ + +++ ++ Metacolina + +++ ++ ++ + +++ + Carbacol - + +++ +++ ++ + +++ Betanecol - +++ +++ ++ +++ - Muscarina - ++ +++ +++ ++ +++ - Pilocarpina - + +++ +++ ++ +++ - ANTAGONISTAS - Protótipo do grupo: Atropina As ações dos outros antagonistas diferem apenas quantitativamente. Dose (mg) Hierarquia da sensibilidade relativa a atropina 0,5 Pouca lentificação cardíaca (bradicardia paradoxal – efeito vagal) Redução das secreções: suor, saliva, secreção brônquica 1,0 Taquicardia Midríase leve 2,0 Taquicardia +++, boca seca +++, visão borrada (cicloplegia) 5,0 Agitação, fadiga, dificuldade de urinar e redução do peristaltismo 10,0 Ataxia, alucinação ou delírio, coma Pode dever-se ao grau o qual a função dos diversos órgãos é regulada pelo tônus parassimpático. 1.Trato Gastrointestinal Agonista Antagonista Efeitos Diarréia Aumento do tônus e motilidade (espasmos com altas doses) Constipação Redução do tônus e motilidade Observações Carbacol, betanecol e pilocarpina estimulam TGI sem efeito cardiovascular significativo 2. Trato Urinário Agonista Antagonista Efeitos Aumento da micção Contração do músculo detrusor Aumento da pressão de esvaziamento Diminuição da capacidade da bexiga Aumento do peristaltismo uretral Relaxamento do esfíncter Retenção urinária Relaxamento Redução da pressão Aumento da capacidade Eliminação do peristaltismo uretral induzido por fármacos Contração do esfíncter Observações Betanecol estimula TU sem efeito cardiovascular significativo Músculo detrusor Esfíncter Bexiga Ach Urina 3. Glândulas exócrinas Agonista Antagonista Efeitos Aumento da secreção de glândulas Aumento de: lágrimas, saliva, suco gástrico, suor, secreção brônquica Redução da secreção de glândulas Redução de: lágrimas, suco gástrico, suor, secreção brônquica, saliva Observações Pilocarpina aumenta principalmente o suor Ipratrópio e tiotrópio não diminuem depuração mucociliar 4. Sistema respiratório Agonista Antagonista Efeitos Broncoconstrição Diminuição da capacidade vital de asmáticos Impedea broncoconstrição Aumento da capacidade vital de asmáticos Observações Ipratrópio e tiotrópio não diminuem depuração mucociliar 5. Sistema cardiovascular Agonista Antagonista Efeitos Hipotensão e bradicardia Redução fc e Dc (não altera contração do ventrículo!) Redução RVP Taquicardia após bradicardia com baixas doses Impede a vasodilatação e hipotensão causada por agonistas muscarínicos Observações A intensidade do efeito depende do grau de atividade do composto no sistema cardiovascular: Metacolina > Ach = muscarina > Carbacol = Pilocarpina > Betanecol Rubor por dilatação dos vasos sanguíneos cutâneos em resposta ao aumento da temperatura decorrente da menor secreção de suor (pele quente e seca) Mastócito Ac-Ag Histamina e outros mediadores químicos Estímulo vagal Liberação de Ach Broncoconstrição 6. Olho Agonista Antagonista Efeitos Miose, perda da acomodação da visão de perto, redução da pressão intraocular Contrição da pupila e do músculo ciliar Midríase, paralisia da acomodação (cicloplegia), aumento da pressão intraocular Dilatação da pupila e do músculo ciliar 7. SNC Agonista Antagonista Efeitos Estímulo cortical: Melhora da cognição, aumento da atividade motora, hipotermia e tremor Redução da atividade motora e tremor Observações Pilocarpina e areocolina Fármacos mais lipossolúveis (aminas 3as) Benztropina, escopolamina, atropina 8. Trato biliar Antagonistas Efeito antiespasmódico brando na vesícula biliar e no ducto biliar II) Usos terapêuticos Maior limitação: Efeitos adversos desagradáveis concomitantes ao terapêutico Fármacos seletivos aos subtipos de receptores ainda em estudos clínicos Seletividade: Obtida pela via de administração Modificação química que limita absorção (efeitos locais) Antagonistas: Uso predominantemente para inibir os efeitos do sistema parassimpático. 1) Desordens gastrointestinais Agonista Antagonista Fármacos Betanecol (menor sudorese) Pilocarpina Cevemilina Diciclomina, Propantelina Pirenzepina (não é fármaco de 1a escolha) Maior seletividade para M1 (e M4) em relação a M2 e M3 Indicações Distensão abdominal pós- operatória Atonia gástrica Gastroparesis (substituição por pró-cinéticos ou antagonistas 5HT) Xerostomia (Associada a Síndrome de SjÖgren (doença autoimune) Cólon irritável Espasmos Diarréia ou desinteria branda ou diverticulite Salivação excessiva por envenenamento com metais pesados, fármacos e parkinsonismo Úlcera péptica Profilaxia da recorrência da úlcera Úlcera gástrica 2) Desordens do trato urinário Agonista Antagonista Fármacos Betanecol Tolterodina (tropismo pela bexiga) Oxibutinina Atropina Indicações Retenção urinária Bexiga hipotônica neurogênica ou miogênica Enurese infantil/incontinência Paraplegia espástica Associado a fármacos analgésicos na cólica renal (pouca contribuição) 3) SNC Agonista Antagonista Fármacos Agonistas M1 Escopolamina Benztropina Indicações Promessa para Mal de Alzheimer Profilaxia da cinetose Parkinsonismo 4) Oftalmológico Agonista Antagonista Fármacos Pilocarpina (melhor que agentes indiretos) Tropicamida, ciclopentolato (fármacos com efeito menos duradouro), Atropina, escopolamina Indicações Tratamento do glaucoma de ângulo aberto Crise do glaucoma de ângulo fechado Reversão da adesão da íris com a lente quando associado a midriáticos Para produzir midríase Prevenção da adesão da lente com a íris quando associado a mióticos Terapia da iridociclite e queralite, exame da retina e disco óptico Para produzir cicloplegia Tratamento da iridociclite e coroiditis Medida acurada do erro refrativo USOS TERAPÊUTICOS APENAS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 5) Trato respiratório Ipratrópio e Tiotrópio inalatórios Rinite aguda com coriza Doença pulmonar obstrutiva crônica e asma brônquica 6) Sistema cardiovascular Aplicação limitada: Atropina Cuidados para evitar bradicardia paradoxal ou taquicardia excessiva Assístole Bradicardia sinusal ou nodal, p. ex. IAM (tônus vagal excessivo) Bloqueio AV, p. ex. uso digitálico 7) Envenenamento Com anticolinesterásicos – acidental com inseticidas organofosforados, para descurarização e no tratamento da miastenia grave Com cogumelos Inocybe ou Clytocybe que possuem alcalóides parassimpatomiméticos como muscarina, pilocarpina e areocolina 8) Anestesia Prevenção da resposta vagal na manipulação cirúrgica de vísceras Reversão do efeito de BNM junto com anticolinesterásicos – Atropina, Glicopirrolato III) Efeitos adversos Depende dos objetivos do uso Agonista Antagonista Broncoespasmo Hipotensão Ativação da úlcera péptica Cólica abdominal Rubor Sudorese / salivação Dificuldade de acomodação visual Aperto na bexiga Dor de cabeça Vômitos / arrotos Boca, pele e olhos secos Taquicardia Constipação Retenção urinária Diminuição da acuidade visual IV) Contra-indicações Agonista Antagonista Asma Bradicardia Úlcera péptica Arritmia Taquicardia Hiperplasia prostática Constipação Glaucoma Fibrilação atrial V) Farmacocinética Agonista Absorção Excreção Aminas 4as Ésteres da colina Metacolina, Carbacol, Betanecol Pouca VO e SC Renal Aminas 3as Pilocarpina Boa por via tópica Renal Antagonista Absorção Excreção Aminas 4as Ipratrópio, Tiotrópio Pouca VO, SC e inalatória Lenta pela conjuntiva Fezes Aminas 3as Atropina, Escopolamina Rápida TGI Boa pela região pós- auricular Renal ANTICOLINESTRERÁSICOS Colinomiméticos de ação indireta I) Função da colinesterase Ach + chE colina + chE-Ac Acetato + colina + chE Enzima eficiente Ação extremamente rápida (“turn over “150 microseg) II) Fármacos anticolinesterásicos III) Ações dos anticolinesterásicos Efeito farmacológico característico: Prevenção da hidrólise de Ach Acúmulo de Ach Aumento da resposta a Ach liberada Alguns (principalmente quaternários de amônio) têm efeito estimulador colinérgico direto adicional IV) Propriedades farmacológicas Depende de: Local onde Ach é liberada Grau de atividade do impulso nervoso Resposta dos órgãos efetores a Ach Os agentes antichE podem produzir potencialmente: 1) Ações muscarínicas Estimulação dos receptores muscarínicos nos órgãos efetores autonômicos a) Olho Miose Contração do músculo ciliar b) TGI Aumenta: contração gástrica secreção atividade motora do intestino delgado e grosso c) Músculo liso Contração do útero Broncoconstrição (com aumento das secreções) d) Sistema cardiovascular Bradicardia (com aumento de fc e Dc com hipoxemia) Vasodilatação (centro vasomotor medular no SNC) e) Glândulas Aumento das secreções: Lágrimas, suor, saliva 2) Ações nicotínicas Estimulação, seguida de depressão ou paralisia, dos gânglios autonômicose da junção neuromuscular a) JNM Excitação dessincronizada e fibrilação muscular seguida de bloqueio de despolarização Reversão do antagonismo causado por bloqueadores neuromusculares (BNM) competitivos (não despolarizante). V) Usos terapêuticos 1) Íleo paralítico e atonia da bexiga Neostigmina 2) Glaucoma de ângulo aberto e outras indicações oftalmológicas Ecotiopato 3) Miastenia grave Diagnóstico – Edrofônio Detecção de anticorpos Tratamento – Piridostigmina, Neostigmina, Ambemonium Imunossupressores Tireoctomia Plasmaferesis Terapia imune 3) Miastenia grave 4) Intoxicação com antagonistas muscarínicos Fisostigmina (atravessa BHE) 5) Reversão do efeito de BNM competitivos Neostigmina 6) Doença de Alzheimer Deficiência em neurônios colinérgicos intactos, principalmente originários em áreas corticais Tacrina, Donepezil, Rivastigmina, Galantamina VI) Efeitos adversos Ativação da úlcera péptica Cólica abdominal Hipotensão Broncoespasmo VII) Contra-indicações Obstrução do trato intestinal ou urinário Bradicardia Asma Úlcera péptica Arritmia VIII) Toxicologia Exposição ocupacional (dérmica, pulmonar) X Não-ocupacional (ingestão) Intoxicação acidental com inseticidas organofosforados Suicídios e homicídios TRATAMENTO: Específico e efetivo Antagonista muscarínico: Atropina, Escopolamina, Benztropina Até desaparecer sintomas muscarínicos ou intoxicação atropínica Reativador da chE: Pralidoxima (apenas no caso de organofosforados) Administração precoce, antes do “envelhecimento da enzima” Outras medidas IX) Farmacocinética Fármacos Absorção Distribuição SNC Metabolismo Eliminação Fisostigmina Boa VO, SC e mucosas Sim Esterases plasmáticas Renal (minoritário) Piridostigmina Pouca VO Não Esterases plasmáticas Renal Neostigmina Pouca VO Não Esterases plasmáticas Renal Organofosforados Rápida por todas as vias (pele, TGI, pulmão) Sim Esterases plasmáticas, hepáticas e teciduais Renal Agonistas nicotínicos: - succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante. Antagonistas nicotínicos: São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não despolarizante (antagonistas competitivos nos receptores de ACh da placa terminal) durante procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase. - D-tubocurarina - pancurônio - vecurônio - mivacúrio - trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação da aorta, pois atenua os reflexos simpáticos. O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural, que são encontrados em diversas plantas da América do Sul, são utilizados como veneno para flechas pelos índios desta região (mais importante é a tubocurarina). Ele compete com a acetilcolina pelos receptores da placa motora, em doses máximas produz paralisia dos músculos respiratórios e morte. A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberação de acetilcolina dos terminais pré- sinápticos, ao interferir na ação fisiológica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA, que são as proteínas de membranas envolvidas no mecanismo de mobilização e migração das vesículas. A intoxicação botulínica provoca paralisia motora e parassimpática progressiva, com ressecamento da boca, turvação da visão e dificuldade na deglutição, juntamente com paralisia respiratória progressiva. O tratamento com antitoxina só é eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas, visto que, quando a toxina está ligada, sua ação não pode ser revertida. A taxa de mortalidade é elevada, e a recuperação leva várias semanas. Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a liberação de transmissores (tetrametilamônio) são ineficazes na restauração da transmissão.
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